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麻醉药品培训,2,目录,疼痛的定义、分类以及癌痛治疗现状癌痛的治疗、以及辅助药物的应用癌痛治疗常见误区,3,国际疼痛学会对疼痛的定义,疼痛是与实际的或潜在的组织损伤相关联，或是用这种损伤来描述的一种不愉快的感觉和情绪体验疼痛是一种主观感觉，并非简单的生理应答,摘自：International Association for the study of pain,4,疼痛的分类-1,依疼痛持续时间分类急性疼痛短期存在，少于2个月多起源于新近的躯体损伤，是损伤的直接作用，如手术、创伤后疼痛等是疾病的一个症状，对患者有保护作用，提醒患者寻求医疗帮助慢性疼痛持续3个月或以上多数与以往的损伤有关，但不仅是损伤本身的影响，还受许多其它的因素影响（心理、社会、经济等）目前被认为是一种疾病,Date on file,药物是否接触直肠壁，肠道内是否有粪便等。对长期服用非甾体抗炎药的病人，随用药时间延长，出现胃肠、肝、肾、血小板毒性反应的危险性也随之增加NMDA受体拮抗剂，提高吗啡疗效1，少，且随时间延长逐渐减少（便秘除外）；更易于调整剂量、更有自主性NSAIDs的胃肠道安全性问题疼痛的定义、分类以及癌痛治疗现状2001年2月第二届亚太地区疼痛控制会议上学者提出一个急迫的目标24小时疼痛危象次数3Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841)6%，高于总体人群的有效率（90.剂量个体化-成功控制癌痛的关键老年人体内代谢能力下降，而致血药浓度上升,5,疼痛的分类-2,依疼痛发生部位分类内脏性疼痛钝性、绞榨样疼痛，定位不准确躯体性疼痛定位明确，刀割样、针刺样疼痛常见骨痛和软组织疼痛神经病理性疼痛自发的、烧灼样、触电样疼痛,6,癌痛对癌症患者的影响,癌痛对癌症患者及其家属是一种折磨癌痛得不到有效控制：加速肿瘤的发展影响睡眠食欲下降免疫力下降慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛，成为一种疾病导致患者自杀的重要原因之一,7,癌痛的现状,全世界每年新发癌症患者1000余万，死亡600万以上据WHO统计，全球每年至少有500万癌症患者在遭受疼痛的折磨新诊断的癌症患者约25%出现疼痛接受治疗的50%癌症患者有不同程度的疼痛70%的晚期癌症患者认为癌痛是主要症状，30%具有难以忍受的剧烈疼痛,Date on file,8,癌痛控制目标,癌症三阶梯止痛指导原则,WHO在肿瘤工作的综合规划中确定了预防、早期诊断、根治治疗和姑息治疗四项重点工作在姑息治疗中，WHO首先把癌痛提到重要和优先解决的地位,9,“消除疼痛是患者的基本人权”,2001年2月第二届亚太地区疼痛控制会议上学者提出,10,创建无痛病房,11,年2月22日在卫生部签约室正式签约,萌蒂（中国）总经理 希思科临床肿瘤学 会法人,12,签约仪式照片,年2月22日在卫生部签约室正式签约,13,14,山东省卫生厅文件,鲁卫医字 93号文件题名：“关于开展“癌痛规范治疗示范病房”创建活动的通知”内容：我厅确定于-年在全省范围内开展“癌痛规范化治疗示范病房”创建活动,15,专家组,组 长：于金明 山东省肿瘤医院 研究员副组长:李宝生 山东省肿瘤医院 研究员王哲海 山东省肿瘤医院 研究员傅志俭 山东省立医院 主任医师周 文 山东大学齐鲁医院 主任药师梁 军 青岛大学医学院附属医院 主任医师,16,影响癌痛控制的主要障碍,医务工作者观念不正确，疼痛重视不够不能及时疼痛评估，剂量增加保守医药管理部门 落实不到位，管理不合理,17,18,目录,疼痛的定义、分类以及癌痛治疗现状癌痛的治疗、以及辅助药物的应用癌痛治疗常见误区,19,规范化癌痛治疗的基本原则 WHO癌症三阶梯止痛原则,NCCN成人癌痛治疗指南,20,WHO三阶梯 VS.NCCN 指南,WHO基本原则 按阶梯给药 口服给药 按时给药 个体化 注意具体细节,NCCN指南 按阶梯给药 二阶梯弱化 口服给药 按时给药 短效阿片滴定灵活 个体化 注意具体细节,是一般与特殊，整体与个体，简单与复杂的关系 2007年NCCN成人癌痛指南,21,口服给药,是主要的、首选给药途径简单、经济、易于接受稳定的血药浓度与静脉注射同样有效更易于调整剂量、更有自主性不易成瘾、不易耐药,Portenoy RK:Compr Ther 1990;16:60;Principles of Analgesic Use,ed 3.Skokie.III,APS,1992,p 10:Rane A et al:Acta Anesthesiol Scand 1982:74(suppl):102.,22,WHO推荐：口服给药是癌痛治疗的首选给药方式,专家建议：能口服的患者尽量选择口服给药,23,镇痛药物给药途径的选择,口服是癌痛治疗的最佳选择能口服的患者尽量选择口服,24,按阶梯给药,选择镇痛药应从低级向高级顺序提高 第一阶梯 第二阶梯 第三阶梯不同程度的疼痛选择相对应阶梯的药物第一阶梯代表药为阿斯匹林、扑热息痛 第二阶梯代表药为可待因 第一、二阶梯用药有天花板效应 以吗啡为代表的第三阶梯药物，“无天花板效应”,25,按时给药,即按照规定的时间间隔给药，如每隔12小时一次，无论给药当时病人是否发作疼痛不是按需给药保证疼痛连续缓解,26,镇痛药的给药原则,过量镇痛疼痛,持续预防疼痛疗法,疼痛病人需要新的药量,Tonessen TI:Control of Pain and Other Symptoms in Cancer Patients.New York,Hemisphere Publishing,1990,p 51,adapted from Twycross,1982.,时间,时间,疼痛发作，需要服止痛药,PRN给药方案,27,三阶梯止痛方案的疗效,80%以上的癌症患者的疼痛得到有效的 缓解75%以上的晚期癌症患者疼痛得以解除,28,科学评估疼痛是规范化治疗的关键,29,癌痛评估内容,疼痛部位及范围疼痛性质疼痛程度疼痛发作的相关因素疼痛对生活质量的影响疼痛治疗史,癌症三阶梯止痛指导原则2002,30,评估疼痛程度的分级法(1),简易疼痛强度分级法(VRS),0级：无痛1级(轻度)：虽有疼痛但可忍受，能正常生活，睡眠不 受干扰2级(中度)：疼痛明显，不能忍受，要求服用止痛剂，睡眠受到干扰3级(重度)：持续的剧烈难以忍受的疼痛，必须用止痛剂，睡眠受到严重干扰，可伴有植物神经紊乱或被动体位,癌症三阶梯止痛指导原则2002,31,评估疼痛程度的分级法(3),数字分级法(NRS)用0-10的数字代表不同程度的疼痛，0为无痛，10为最剧烈疼痛，让患者自己圈出一个最能代表其疼痛程度的数字,0为无痛，1-3为轻度痛，4-6为中度痛，7-10为重度痛,无痛,最痛,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,癌症三阶梯止痛指导原则2002,32,疼痛的动态评估是剂量调整的根本,33,未控疼痛的治疗,未使用阿片类药物的患者,疼痛评分710(疼痛急症),疼痛评分13,疼痛评分46,快速进行短效阿片类药物剂量滴定b 开始针对肠道症状进行处理c 识别和治疗副作用c 如有指征，使用非阿片类镇痛药d 提供社会心理支持e 对患者与家属进行宣教f,进行短效阿片类药物剂量滴定b 开始针对肠道症状进行处理c 识别和治疗副作用c 如有指征，使用非阿片类镇痛药d 提供社会心理支持e 对患者与家属进行宣教f,如果患者未使用镇痛药，可考虑使用非阿片类的NSAID或对乙酰氨基酚g 或 考虑进行短效阿片类药物剂量滴定b开始针对肠道症状进行处理c 识别和治疗副作用c 如有指征，使用非阿片类镇痛药d 提供社会心理支持e 对患者与家属进行宣教f,见短效阿片类药物对中-重度疼痛的疗效,在24小时内全面再评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,在2448小时内全面再评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,在2472小时内全面再评估以满足患者对舒适度和功能需求的期望目标,见未控疼痛的后续治疗,见短效阿片类药物对中-重度疼痛的疗效,34,控制疼痛的标准-3-3标准,数字评估法的疼痛强度3或达到024小时疼痛危象次数324小时内需要解救药物次数3阿片类剂量滴定时间最好在2-3天完成,35,药物治疗是癌痛治疗的主要方法,36,止痛药物的选择与用药步骤,第一步：止痛药物（非阿片类、阿片类）第二步：加用辅助药物,麻醉药品临床使用和规范化管理培训,37,止痛药物分类,非阿片类即非甾体抗炎药（NSAIDs）作用机制：减少感觉伤害性刺激，达到止痛效果 花生四烯酸 前列腺素+白三烯 疼痛刺激向神经传递阿片类药物作用机制：与感觉神经元上的阿片受体结合，抑制P物质释放，阻断疼痛感觉传入大脑，达到止痛效果,环氧化酶（）,癌症三阶梯止痛指导原则2002,NSAIDs,（）,38,非阿片类药物,非阿片类药物：NSAIDs癌痛治疗基础用药解热、止痛及抗炎作用无耐药性和依赖性有剂量极限性（天花板效应）如到限制量疗效不佳，改用或合用阿片类药物,癌症三阶梯止痛指导原则2002,39,非甾体抗炎药不良反应,血液系统COX-1抑制了血栓素A2的生成，引起血小板聚集及使凝集的血小板解聚的作用，临床上可致出血胃肠道反应前列腺素受抑制后，胃酸增高可致溃疡，胃出血对肾脏的影响前列腺素可调节肾血流、水、钠平衡等作用，前列腺素合成抑制可导致肾血管收缩，肾血流下降，肾滤过下降。个别敏感个体可致急性肾衰肝功能的影响长期使用水杨酸类药可使血药浓度增加，超过其代谢能力可致肝脏中毒性改变老年人体内代谢能力下降，而致血药浓度上升COX-2抑制剂可致肾功能损害及心肌缺血,癌症三阶梯止痛指导原则2002,40,阿片药物的止痛原理,外周神经有阿片受体，阿片药物可与位于脊髓背角感觉神经原上的阿片受体结合，抑制p物质的释放，从而阻止疼痛传入脑内,41,阿 片,42,阿片类药物分类,临床分类：强阿片药物，弱阿片药物按对受体的作用分类：激动剂：吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因部分激动剂：丁丙诺菲拮抗剂：纳络酮,43,Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841),吗啡首次从罂粟中提纯,1805年，德国药剂师Sertrner提纯了吗啡；以希腊睡梦之神Morpheus命名距今已有200年,44,吗啡研究简史,第一代1805年 吗啡单体 极不稳定第二代1874年 醋酸吗啡 不稳定第三代1914年 酒石酸吗啡 稳定性差第四代1934年 盐酸吗啡 稳定性不理想第五代1941年 硫酸吗啡 稳定性最高1980年 硫酸吗啡控释片(美施康定)使三阶梯止痛成为可能,45,美施康定独特的CONTIN缓释技术，溶解更充分，血药浓度更平稳,美施康定与美菲康(盐酸吗啡缓释片),46,疼痛缓解率(%),中、晚期癌痛(李志彪,等.2002),92%,72%,中、重度癌痛(王霞,等.),92%,67%,美施康定,盐酸吗啡缓释片,研究显示，美施康定镇痛疗效显著优于盐酸吗啡缓释片；盐酸吗啡缓释片消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定,盐酸吗啡缓释片组的消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定组(P0.05),(刘春梅,等.),盐酸吗啡缓释片组的消化道反应(恶心、呕吐、便秘)的发生率显著高于美施康定组(66.66%vs.34.43%)(P0.05),(姚文秀,等.2007),47,药品质量事件,美施康定：无质量事件，国际高标准生产。美菲康：抽查检验不合格 鄂食药监文 11号湖北省食品药品监督管理局关于发布 年第四季度湖北省药品质量公告的通知宜昌药检所（宜昌第二人民医院）-批号66080601检验依据：中国药典2005年版二部不合格项目：检查（其他）,48,49,羟考酮,纯阿片受体激动剂，与阿片受体的受体和受体结合。来源于蒂巴因，蒂巴因是在罂粟中发现的一种天然物质。临床应用已有90多年的,50,羟考酮的药理学特性小结：,口服生物利用度为60-87%阿片受体纯激动剂，无剂量封顶消除半衰期短，4.5小时，长期应用无药物蓄积达稳态时间24-36小时，剂量滴定方便没有临床活性的代谢产物可预测的药代动力学,羟考酮的化学结构,4，5环氧基-14-羟基-3-甲氧基-17-甲基吗啡烷-6-酮盐酸盐,来源：内部资料；产品说明书,51,奥施康定片独特ACROCONTI控释技术：双相释放模拟图,52,奥施康定 即释与控释的双重优势,小时,53,ACROCONTI控释技术-血药浓度特点及优势,ACROCONTIN技术使血药浓度独具优势：达峰迅速、药效持久,即释部分：使血药浓度迅速提高；控释部分：使血药浓度持续平稳,Ref:Mandema Jw et al.Br J Pharmacol 1996;42:747-56,54,1.Sunshine A,et al.J Clin Pharmacol 1996;36:595-6032.Curtis GB,et al.Euro J Clin Pharmacol 1999;55:425-429,奥施康定1小时内起效快速镇痛,常见阿片类药物起效时间比较,55,快速缓解疼痛 病人最急切的需求,56,与芬太尼贴剂相比,抗抑郁药，灼痛、麻木痛、神经病理性疼痛有效，改善睡眠慢性剧烈疼痛得不到缓解，会发展成为顽固性癌痛，成为一种疾病Friedrich Wilhelm Sertrner(1783-1841)阿片类止痛药的用药剂量个体差异较大第四代1934年 盐酸吗啡 稳定性不理想是疾病的一个症状，对患者有保护作用，提醒患者寻求医疗帮助浙江省肿瘤医院540mg/天*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛李宝生 山东省肿瘤医院 研究员阿片类剂量滴定时间最好在2-3天完成规范化癌痛治疗的基本原则 WHO癌症三阶梯止痛原则是主要的、首选给药途径激动剂：吗啡、羟考酮、芬太尼、哌替啶、可待因0级：无痛对患者与家属进行宣教fWHO在肿瘤工作的综合规划中确定了预防、早期诊断、根治治疗和姑息治疗四项重点工作43%)(P0.,57,与芬太尼贴剂相比,58,羟考酮与阿片受体作用特点,Ref:Antagonists(e.g.Naloxone,Naltrexone)act at all receptors,与吗啡相比，对受体作用更强,59,结果显示：奥施康定有效缓解各种性质癌痛，尤其对于神经病理性疼痛患者的疼痛缓解率较高，末次疗效有效率高达93.6%，高于总体人群的有效率（90.2%）,*混合痛为疼痛性质包括内脏痛、骨转移痛、神经痛和粘膜痛中的两种或两种以上性质的疼痛,奥施康定片有效缓解各种性质癌痛,2006年中国1824例奥施康定治疗中至重度癌痛大型临床研究,Ref：2006年中国奥施康定上市后临床研究,60,推荐奥施康定从中度开始使用,61,宜尽早使用奥施康定,对服用NSAID类药物高危人群的轻度癌痛患者，可直接选择奥施康定 应用NSAID类药物高危因素包括：老年患者，既往有消化性溃疡病史或胃肠道出血病史，同时服用抗凝剂或糖皮质激素等。此外，吸烟和饮酒也可能属于危险因素。疼痛影响睡眠的病人即可选用奥施康定奥施康定说明书的适应症：用于缓解持续的中度至重度疼痛,62,什么是中度首选？,63,阿片类药物使用的注意事项,按时给药的基础用药与处理爆发痛用药结合使用剂量滴定要注意个体化，包括初始剂量的确定和滴定过程剂量滴定应尽可能在短时间内完成，最好3天内完成,64,剂量个体化-成功控制癌痛的关键,65,Reference:saitama癌症中心1999-2000年中重度癌痛病人（N=108）口服美施康定治疗癌痛的分析,阿片类药物理想控制癌痛 剂量存在个体差异,美施康定理想控制癌痛剂量分布情况,66,国外报道：3600mg/天国内报道：上海1140mg/天浙江省肿瘤医院540mg/天宁波二院720mg/天温附一院720mg/天国家的药典和有关文件都已放开了对吗啡的极量限制,吗啡最大剂量的探讨,67,初始剂量的确定：,应根据患者疼痛严重程度、既往服用镇痛药病史，个体化地确定,68,从小剂量开始，24-36小时剂量滴定一次,如有必要，每次剂量增加25-50%；不需增加给药次数,突发性疼痛发作时，如果使用即释吗啡，则剂量为美施康定12小时 剂量的1/4-1/3,每日使用即释药物控制突破性疼痛超过2次时,需要增加美施康定的每次剂量,Titrate,Increase,Manage,Elevate,美施康定剂量滴定遵循的TIME原则：,剂量调整原则,*若经放化疗治疗，疼痛减轻，需要停用美施康定，要按照：25-50%幅度逐渐减量到停用。,69,阿片类药物的剂量滴定和维持,一般原则使用恰当的止痛剂量根据前24小时内使用阿片类药物的总剂量计算增量增加按时以及按需给药的剂量。剂量增加的速度应参照症状的严重程度。疼痛评分710，考虑增量50%100%疼痛评分46，考虑增量25%50%疼痛评分13，考虑增量25%在5个半衰期达到稳态 2007年NCCN成人癌痛指南,70,辅助药物的使用,辅助用药：辅助镇痛作用，适于三阶梯治疗任一阶梯减少阿片类镇痛药用药量及不良反应改善终末期癌症患者其他症状显效多缓慢（除皮质醇类外）缺乏统一用药标准,71,辅助药物类型,皮质类固醇，抗炎镇痛、增加食欲、减轻脑水肿抗惊厥药，神经病理性疼痛有效抗抑郁药，灼痛、麻木痛、神经病理性疼痛有效，改善睡眠NMDA受体拮抗剂，提高吗啡疗效抗心律失常药，神经病理性疼痛有效,72,抗抑郁药物使用范例,镇痛剂量常低于抗抑郁剂量，镇痛作用通常更早出现，联合应用于神经病理性疼痛。三环类抗抑郁药（如叔胺类阿米替林、丙咪嗪、仲胺类去甲替林、地昔帕明），小剂量开始，必要时35天增加一次剂量，叔胺类效果好，但仲胺类耐受性好。其他 初始剂量 最大量 度洛西汀 3060mg/天 60120mg/天 文拉法辛 5075mg/天 75225mg/天 安非他酮 100150mg/天 150450mg/天,73,特殊类型癌痛的治疗,骨转移疼痛：综合治疗包括：放射治疗、阿片类止痛药、非甾体类抗炎药、双膦酸盐类、辅助性药、放射核素、固定术、化疗等神经病理性疼痛：属于难治性疼痛临床表现特点：痛觉过敏及异常。可为灼痛、电击样痛、轻轻触摸痛、麻木样痛、刀割样痛、坠胀感等除用阿片药外，合理使用辅助用药，如抗抑郁药、抗惊厥药、局部麻醉剂、糖皮质激素等突发性疼痛按时用药的同时，备用速效或短效止痛药,癌症三阶梯止痛指导原则2002,74,目录,疼痛的定义、分类以及癌痛治疗现状癌痛的治疗、以及辅助药物的应用癌痛治疗常见误区,75,误区一：使用非阿片类药更安全,对于慢性癌痛需要长期用止痛药的病人，使用阿片药更安全长期用药无肝、肾等器官毒性作用对长期服用非甾体抗炎药的病人，随用药时间延长，出现胃肠、肝、肾、血小板毒性反应的危险性也随之增加对于非甾体抗炎药剂量达到限量时，如果疼痛仍不能满意控制，应当选用阿片类药物镇痛,76,NSAIDs的胃肠道安全性问题,77,误区二：疼痛剧烈时才用止痛药,及时、按时用止痛药更安全有效，而且需要的止痛药强度和剂量也最低长期得不到有效止痛治疗的癌痛病人，容易出现因疼痛导致的与神经病理性疼痛相关的交感神经功能紊乱，发展为难治性疼痛,78,这是不规范用药：没有任何一个权威指南这样推荐，也没有循证支持，一旦出现问题，易引起医疗纠纷这样做没有必要：可以通过增加单一阿片药物的剂量来实现疼痛的想控制合用长效阿片类药物是有害的 作用机制相似，药理作用叠加，不良反应发生的种类有可能会增加，机率会增大，容易过量，剂量不容易掌控 一旦过量，出现不良反应，医生难以处理,误区三：两个长效阿片类药物能够联合使用效果好,79,误区四：用阿片药出现呕吐、镇静等不良反应，应立即停用阿片药,除便秘副作用外，阿片类药物的不良反应大多是暂时性或可耐受的阿片药的呕吐、镇静不良反应，一般出现在用药最初几天，数日后症状多自行消失对阿片药不良反应，进行积极预防性治疗，多可减轻或避免发生,80,误区五：终末期癌症病人才能用最大耐受剂量阿片类止痛药,阿片类止痛药的用药剂量个体差异较大阿片类药无封顶效应，如果病情恶化及疼痛加剧，可通过增加剂量提高止痛效果对任何重度疼痛病人，无论肿瘤临床分期及预计生存时间长短，只要止痛治疗需要，都可以使用最大耐受量阿片药，以达理想疼痛缓解,81,误区六：肺癌病人不能用阿片类药物,肺癌疼痛病人可以安全有效地使用阿片类止痛药阿片镇痛药对呼吸中枢抑制的副作用，一般仅发生在过量用药，尤其是血药峰值浓度快速上升情况下（静脉大剂量给药），或药物蓄积中毒（如肾功不全）癌痛病人合理用阿片药很少出现呼吸抑制的原因是：疼痛是呼吸抑制不良反应的天然拮抗剂癌痛病人长期用阿片药，很快会对药物的呼吸抑制副反应产生耐受,82,癌痛：一个沉重的话题让癌症患者无疼痛：一个急迫的目标三阶梯止痛：一个行之有效的止痛措施阿片类控缓释制剂：一个可靠止痛的有力武器,83,晚期癌症治疗的主要目的不再是延长生命,而是尽可能维持舒适而有意义的生命!WHO癌症姑息治疗中心主任Robet Twycross,84,Thank you!,