(循证医学ppt课件）第6章2医学文献的系统评价与meta分析之meta分析.ppt
医学文献的系统评价与meta分析之meta分析,主讲老师：陈青山 医学院 流行病学教研室,Meta分析,一、概述meta分析是将两个或多个相似研究结果进行定量综合分析的方法。广义上包括提出问题、检索相关研究文献、制定文献纳入和排除标准、描述基本信息、定量综合分析等系列过程。狭义上，meta分析则专指系统评价的定量分析。,一个系统评价可以选用单个结局指标进行一个meta分析，也可选用多个结局指标实施多个meta分析。由于纳入研究的质量、设计类型、资料类型以及方法学等限制，只有部分系统评价可以进行定量分析。,有关系统评价及meta分析已经广泛应用于效应量较小或存在争议的治疗性研究（主要为RCT）、预后研究、病因学研究等，逐步推广到剂量反应关系研究以及诊断试验的综合分析。,二、基本过程meta分析过程涉及数据提取及汇总、合并效应量估计、假设检验、异质性检验等。,（一）数据提取在收集与提取数据时，应广开渠道，通过多途径收集，确保数据全面完整；同时，采取有效的质控措施，如多人同步提取数据，防止选择性偏倚；最后对数据资料的真实性要进行严格评价，在此基础上，满足上述要求后方可进行meta分析。,（二）数据类型及效应量的表达meta分析的数据类型：二分类变量资料，按照某种属性分为互不相容的两类，如描述临床结局时，选用存活、死亡，复发或不复发等；,数值变量连续性变量资料，如血压值、尿糖、CD4/CD8数等，往往有度量衡单位，且能够精确测量；等级资料有序多分类变量资料，按照某种属性分为多类，类与类间有程度或等级上差异。如疗效判定用痊愈、显效、有效、无效等表示。以上三类数据类型比较常见；,计数数据，即同一个体在一定观察时间内可发生多次不良事件，如心肌梗死、骨折、多次入院等；生存资料，同时观察两类数据，即是否发生不良事件以及发生不良事件的时间。,效应量即为临床上有意义的值或改变量。当结局观察指标为二分类变量资料时，常用的效应量表达有相对危险度(relative risk，RR)、比值比(odds ratio，OR)、绝对危险度(absolute risk.AR)NNT等；,当结局观察指标为定量变量或连续性变量资料时，效应量采用均数差值(mean difference，MD)标准化均数差值（standardized mean difference，SMD）等。,对于等级资料或计数数据，可根据实际情况转化为二分类变量资料或当作连续性变量资料进行处理，选用相应的效应量。对于生存资料，效应量表达可用风险比(hazard ratio，HR)。,（三）异质性检验（heterogeneity test）meta分析前制定了严格的文献纳入及排除标准，最大限度地控制异质性来源。由于一些潜在混杂因素依然存在，如研究对象、设计方案以及统计分析模型上的差异等，还可导致异质性。,meta分析之前，应进行异质性检验，根据异质性检验结果，来决定是否估计合并效应量；若异质性过于明显，则应探讨异质性的来源并进行相应处理。异质性检验方法主要有Q检验法与目测图形法等。,Q检验法,无效假设：所有纳入研究的效应量均相同（即）则Q定义为：进一步转化为：,其中wi为第i个研究的权重值 为第i个研究的效应量，为合并效应量，k为纳入的研究个数。Q服从于自由度为k-1的 分布。若，则P，表明存在异质性，可进一步计算异质指数，定量描述异质程度。,例，收集了有关含氟牙膏预防龋齿的7个临床随机对照试验，试评价其异质性。表 含氟牙膏预防龋齿的疗效观察,统计量计算过程（以OR为例）,Q=34.76-(-36.61)2/117.71=23.37=7-1=6，P0.01，异质性检验差异有统计学意义，说明研究间效应量是不同质的，I2=74.3%。,需要注意：Q检验法的检验效能较低如纳入研究数目较少，有时不能检测出异质性的假阴性结果，可考虑提高检验水准，如=0.10，以增大检验效能；如纳入研究过多，即使研究间结果是同质的，也可能出现P 情况，即异质性检验有统计学意义。因此，对Q检验结果的解释要慎重。,其它一些图表法，如标准化Z分值图、Radial图、Forest图（森林图）、LAbbe图等。其中目测森林图中的可信区间重叠程度，借以判断异质性最为常用。若可信区间大部分重叠，无明显异常值，一般可认定同质性较高。,（四）合并效应量估计及其假设检验若异质性不明显，理论效应量为固定值，效应量间的差异由机遇造成，采用固定效应模型；若存在异质性，理论效应量不固定、服从正态分布，可用随机效应模型；若异质性过于明显，可考虑亚组分析、meta同归分析，直至放弃汇总分析，只对结果进行简单描述。,计量资料合并效应量的方法较多Mantel-Haenszel法Peto法方差倒置法等,以上述四格表资料为例，应用Mantel-Haenszel法计算1估计合并效应量及95%可信区间表 M-H法计算过程,表 Mantel-Haenszel法合并效应量的具体计算,2合并效应量的假设检验：Z检验统计量Z服从于u分布(外文文献常表示为或Z分布)，检验合并效应量的统计学意义。本例Z=-0.3147/0.0906=-3.48，查Z值表，P0.001，合并效应量有统计学意义。,RevMan软件的分析结果,图中“”为合并效应量图示，“0.730.61，0.87”表示合并效应量及95%可信区间；“Z=3.48，(P=0.0005)”表示假设检验中的统计量及其p值。“Chi2=23.37，df=6(P=0.0007)”，表示异质性检验的Q值及P值，异质指数I2=74%。,三、固定效应模型与随机效应模型的选择模型选择取决异质性检验结果以及对理论效应量的假设。如果异质性检验无统计学意义（或异质性小到可以忽略），可认为理论效应量是固定的，原始研究间的效应量差异是抽样误差造成的，直接选用固定效应模型，估计合并效应量；,如果异质性较大，且理论效应量变化呈正态分布，则应选用随机效应模型(random effect model)。随机效应模型因将研究间的变异因子2作为校正权重，其结果比固定效应模型结果更稳健。,（一）固定效应模型二分类变量资料，选用MH法固定效应模型估计得到了合并效应量。数值变量资料（连续性变量资料），且异质性检验无统计学意义时，同样可选用固定效应模型进行meta分析，具体过程与二分类变量资料大同小异，只不过改用方差倒置法进行合并效应量估计。,数值变量资料的效应量有均数差值（MD）和标准化均数差值(SMD)。纳入研究的结果变量均采用相同方式测量与表达时，效应量可使用均数差值(MD)，最大的好处就是合并结果有自然单位，易于理解。那些定义相同但测量尺度不同的结果变量，或者研究间结果变量高度不一致时，其效应量宜采用标准化均数差值(SMD)，解释这类结果应慎重。,SMD为效应量，固定效应模型的计算,例 Marinho收集了13个有关含氟漱口剂预防青少年龋齿发生的RCT研究，分别测试干预组与对照组龋失补指数增加值。含氟漱口剂的防龋效果的分析结果如表。,表 龋失补指数增加值的SMD合并计算过程,本例合并SMD(标准化均数差值)为-0.28其95%可信区间为-0.34-0.23合并SMD假设检验Z=9.86，P0.01异质性检验Q=26.24,P0.01异质指数 I 2=54.3%本例的异质性检验结果仍有统计学意义，考虑选用随机效应模型。,使用RevMan软件的Meta分析结果,图中“”为合并效应量的图示，“-0.28-0.34，-0.23”表示合并标准化均数差SMD合并及其95%可信区间；“Z=9.84（P0.00001）”表示合并效应量的假设检验结果及P值。“Chi2=26.13，df=12(p=0.01)”，表示异质性检验结果Q值及P值。异质指数I2=54%。,（二）随机效应模型当异质性检验有统计学意义且假定真实效应量不固定但服从正态分布时，考虑选用随机效应模型（random effect model）估计合并效应量。随机效应模型是在固定效应模型的方差倒置法或MH法上进行了DerSimonian-Laird校正。,两类模型区别在于加权方式不同固定效应模型以每个研究内方差的倒数作为权重，随机效应模型是以研究内方差与研究间方差之和的倒数作为权重，调整结果就是样本量较大的研究给予较小的权重，而样本量较小的研究则给予较大的权重。,1二分类变量资料的随机效应模型（random effect model）由DerSimonian和Laird于1986年提出假设各原始研究的效应量不尽相同，以研究内方差及研究间方差之和的倒数为权重，并以此估计合并效应量。与固定效应模型相比，主要步骤相同依次估计单个研究效应量、合并效应量及95%可信区间，最后进行假设检验。,其中OR合并为exp(-7.67/24.43)=0.73，其95%可信区间为0.491.09。,固定效应模型以各研究内方差的倒数为权重，D-L校正法则以研究内和研究间方差之和的倒数为权重，当异质性不明显时，两种模型估计相同；若存在较明显的异质性时，结果有差异：随机效应模型的可信区间为(0.49 1.09)明显宽于固定效应模型的估计结果(0.61 0.87)，且OR合并假设检验无统计学意义。,2数值变量（连续性变量）资料的随机效应模型数值变量（连续性变量）资料，固定效应模型采用方差倒置法进行估计，随机效应模型则是在此基础上进行DerSimonian-Laird校正。,同样可以利用RevMan完成上述分析。本例的异质性检验同样有统计学意义，相对于固定效应模型的结果（-0.34-0.23），随机效应模型结果的区间范围更宽。,四、发表性偏倚的识别与分析发表性偏倚是meta分析中影响程度较大且较难控制的偏倚。发表性偏倚可过分夸大meta分析中治疗效应量或危险因素的关联强度。,发表性偏倚是指有统计学意义的研究结果比无统计学意义的研究更容易投稿和被发表而产生的偏倚。对于无统计学意义的研究，研究者可能认为意义不大，不发表或推迟发表；杂志编辑则更有可能对这类论文退稿。,因为存在发表性偏倚，即使具备周密的检索策略和手段（如与研究者个人联系），也不可能完全纳入所有相关研究。,常见的发表性偏倚：当完成的临床试验得到阴性结果时，因研究者缺乏信心向国际知名的医学杂志投稿，而转投地方性杂志；,如语言性偏倚，非英语国家研究者，可能发表于本国的地方性杂志；但当得到阳性结果时，作者更愿意在国际性杂志上用英文发表而引起的偏倚。博士、硕士读完学位离开原来研究单位而未能发表；,或者一些研究结果可能违背了经费提供方（如制药商）的利益，被迫搁浅不能发表；出现发表性偏倚的另一种情况是一些作者为提高知名度而一稿多投，或者作为多中心研究的参研单位，同时报告各自部分结果，造成多重发表性偏倚。,识别与处理发表性偏倚的方法：漏斗图法剪补法公式法最常用的方法是漏斗图,漏斗图是基于样本含量（或效应量标准误的倒数）与效应量RR、OR、RD和死亡比（或效应量对数）所绘制的散点图。漏斗图的前提假设是效应量估计值的精度随着样本量增加而增加，其范围也随精度增加而逐渐变窄，最后趋近于点状，其形状类似一个对称倒置的漏斗。,漏斗图原理：样本量小的研究，数量多、精度低，分布在漏斗图的底部呈左右对称排列；样本量大的研究，精度高，分布在漏斗图的顶部，且向中间集中。利用漏斗图可以直接观察原始研究的效应量估计值是否与其样本含量有关。,存在发表性偏倚时，表现为漏斗图出现不对称，则呈偏态分布。绘制漏斗图，需要纳入较多的研究个数，原则上要求5个点以上才能进行。,左图中所有研究围绕中心线对称排列，表明没有发表性偏倚，图中空心散点代表结果无效的小样本研究，小样本研究估计的效应量变异较大，出现效应量极端值机会要多于大样本研究；右图，呈不对称分布，表示存在发表性偏倚，所缺失部分恰恰为结果无统计学意义的小样本研究。,RevMan5绘制上例资料的漏斗图。所有研究围绕中心线对称排列，表明发表性偏倚不明显，对合并效应量的影响可忽略。,五、meta回归及其他方法学进展若异质性的潜在来源因素（如药物生产厂家、剂量、研究对象年龄、病情轻重、测量时间、随访时间等）能够被准确测量，可选用meta回归模型，估计合并效应量。,meta回归模型可适用于RCT及病例，对照研究等，也可用于敏感性分析。但meta回归容易产生聚集性偏倚，特别是当资料不齐或纳入分析的研究数目较少时，不宜进行meta回归分析。,回归模型中考虑了一些混杂因素，仍不能完全解释研究间的变异，在模型中加入随机效应项的模型就成为混合效应模型。,混合效应模型参数估计：加权最小二乘法极大似然估计法能够最大限度解释异质性来源。存在两大缺点：一研究数目较少，不能建立混合效应模型，二不能进行剂量反应回归分析。,除meta回归模型与混合效应模型外，其他相关方法有累积meta分析、迭代随机效应模型、多水平meta模型、贝叶斯meta分析等。,六、慎重应用与评价meta分析的结果（一）异质性检验与处理若研究间有足够的同质性，选用合适的模型（如固定效应模型或随机效应模型，两者均可）估计合并效应量；若存在异质性且来源已知，采用meta回归模型或亚组分析，估计合并效应量。,若异质性检验有统计学意义但异质性来源未知，可同时采用两类模型分别计算结果，其中随机效应模型的估计结果保守一些（即可信区间较宽）。假设研究间效应量虽不固定、但服从正态分布时，应选择随机效应模型；若异质性过大，放弃meta分析，只对结果进行一般统计描述。,（二）考察meta分析结果的稳健性敏感性分析（sensitivity analysis）即通过改变纳入标准（特别是那些尚有争议的研究）、排除低质量的研究或采用不同统计方法模型分析同一组资料，观察meta分析结果的变化情况，借以考察其稳定性如何。,例如排除某一低质量研究，重新估计合并效应量，与未排除前的meta分析结果进行比较，探讨该研究对合并效应量影响程度及结果稳定性。若排除后的结果未发生大的变化，说明敏感性低，结果较为稳健可信；相反，若排除后得到差别较大甚至截然相反结论，说明敏感性高，结果的稳健性差，在解释结果和下结论时应非常慎重，提示存在与干预措施效果相关的、重要的、潜在的偏倚因素，需进一步明确争议的来源。,（三）meta分析结果的适用性合并效应量是多个原始研究效应量的加权平均值meta分析的结果在推广应用时，应注意个体对象的特征及生物学或文化变异、干预场所、干预措施及依从性、有无辅助治疗等。不推荐没有meta分析证据支持的建议。无肯定性结论时，应注意区别两种情况证据不充分而不能定论，有证据表明确实无效。,（四）meta分析结果的时效性meta分析的结论同样不是一成不变的，只是对现有资料综合分析的结果，随着新的研究资料的不断纳入充实，其结论应加以更新。,The end,
