类风湿关节炎基本诊疗路径 课件.ppt

类风湿关节炎基本诊疗路径,江西省人民医院 风湿免疫科 王友莲,内 容,风湿病的概论类风湿关节炎的诊治,风湿病的概念,风湿免疫病,自身免疫病,风湿病,风湿病的概念,风湿性疾病是指影响骨、关节及周围组织如肌肉、滑膜、肌健、筋膜、神经等的一组疾病。,风湿性疾病包括,弥漫性结缔组织病(CTD)：如RA、SLE、PM/DM脊柱关节病：如AS、PsA退行性病变：如OA与代谢有关的：痛风等等,结缔组织病（connective tissue disease CTD）,目前CTD主要包括：红斑狼疮（LE）皮肌炎/多肌炎（DM/PM）类风湿关节炎（RA）干燥综合征（SS）白塞病（Behcets disease)硬皮病(scleroderma)混合性结缔组织病（MCTD）等二十余种疾病,风湿免疫病的常见临床表现,、发热：较为常见，不规则的发热，一般无寒颤，也可出现高热。2、疼痛：常见关节痛、颈肩痛、腰背痛、足跟痛等。有时还伴有关节的肿胀。3、皮肤症状：皮疹、光过敏、口腔溃疡、外阴溃疡、网状青紫、皮肤溃疡等。4、晨僵：晨起时或休息后关节出现僵硬，活动受限。5、雷诺氏现征：手指端、脚趾端遇冷或情绪激动时出现发白，然后发紫、发红或伴有麻木、疼痛，严重的可有皮肤溃破。6、肌肉疼痛、肌无力。,风湿免疫病的诊断 要重视,1、临床经验积累和实验诊断技术进步,发病率2、疑难病？3、累及各系统、组织和器官4、临床渉及多专业学科5、临床表现复杂6、诊断水平的局限7、误诊误治发生率高,风湿免疫病的诊断方法,1、病史、体征。2、实验室检查特别是自身抗体。3、影像学检查。4、病理,1、疾病标记（志）性自身抗体：非常少见 SLE:anti-Sm、anti-rRNP、anti-PCNA2、疾病特异性自身抗体 SLE：anti-dsDNA 3、疾病相关性自身抗体 pSS：anti-SSA、anti-SSB4、疾病非特异性自身抗体5、生理性自身抗体：低滴度、非特异性,根据自身抗体临床意义分类,抗核抗体谱（ANAs）分类根据细胞内靶抗原分子理化特性和分布部位将ANAs分类：抗DNA抗体（anti-dsDNA，anti-ssDNA）抗组蛋白抗体（histons:H1,H2A,H2B,H3,H4,H2A-H2B复合物）抗ENA抗体（抗体:Sm,nRNP,SSA/Ro,SSB/La,rRNP,Scl-70,Jo-1,PCNA,RA33,ANAs 抗非组蛋白抗体 Ku,RANA,Mi-1,Mi-2,PL-7,PL-12.）抗着丝点抗体（anti-CENP-A,B,C，D，F，G）抗核仁抗体（抗体:RNA-polymerase-1,PM-Scl/PM-1，Th/To,U3nRNP/Fibrillaria，4-6-S-RNA）抗其他细胞成分抗体（高尔基体，中心体，纺锤体，线粒体，溶酶体，肌动蛋白，Vimentin，细胞角蛋白，Lamin),ANA筛选试验抗dsDNA抗体抗ENA抗体 抗Sm抗体：SLE标记性抗体（20%-30%）抗nRNP抗体：MCTD 95-100%（高滴度）抗SSA抗体：PSS 60-75%，其它CTD 抗SSB抗体：PSS 10-40%，其它CTD 抗Scl-70抗体：SSc 25-75%,标记性抗体 抗Jo-1抗体：PM/DM 25%，标记性抗体 抗rRNP抗体：SLE特异性抗体（10%-30%）抗DNP 抗核小体 抗组蛋白抗体,抗核抗体谱,内 容,风湿病的概论类风湿关节炎的诊治,RA的概念,1、类风湿关节炎(RA)是一种致残性很高的疾病，是以对称性、进行性及侵蚀性的关节炎为主的系 统性自身免疫性疾病2、病理：滑膜慢性炎症增生，关节软骨和骨质破坏,RA 流行病学,世界上发病率0.51中国发病率0.20.4高峰年龄30岁50岁，女性占70左右发病10年后，50的患者致残RA 寿命缩短（10年15年）与疾病活动负相关,类风湿手 类风湿足 如果早期积极合理的治疗，可以显著减少严重畸形的发生。,只有早期诊断，才能早期治疗只有早期治疗，才能减少致残,病 因,RA,细菌,神经精神,遗传,内分泌,病毒,环境,一种抗原介导,多因素参与 的自身免疫病,发病机制,免疫紊乱被认为是RA主要发病机制,关节滑膜特殊成份体内内源性物质,抗原递呈细胞递呈,T 细胞活化,细胞因子如 TNF、I L1IL6，趋化因子粘附因子,分 泌,关节炎症血管炎,自身抗原,RA的细胞因子失调,IL-1 TNF-IFN-GM-CSF IL-6IL-15 IL-16 IL-17 IL-18 IL-8 等 其 他,IL-1Ra sIL-1R sTNF-R IL-4 IL-10 IL-11 IL-13 mAb to IL-6R mAb to TNFIL-18BP,前炎症因子,MMPs,TGF-,TIMPs,抗炎因子,TNF-致病机制,TNF-,内皮细胞,巨噬细胞,滑膜细胞/软骨细胞,软骨降解,促进血管形成,促进细胞浸润,促炎,增加CRP,急性时相反应产物,MMP,粘附因子,VEGF,前炎症因子.趋化因子,IL-1：前炎症细胞因子,活化单核/巨噬细胞,炎症,滑膜血管翳形成,软骨降解,骨重构,激活破骨细胞,诱导纤维母细胞增生,活化软骨细胞,IL-6与类风关的骨关节破坏密切相关,Dayer J-M and Choy E.Rheumatology 2010;49:15;Smolen J,et al.Nat Rev Drug Disc 2003;2:473.,滑膜细胞,破骨细胞活化骨再吸收,内皮细胞,VEGF,血管翳形成,关节破坏,IL-6,MMPs,RANKL,VEGF=血管内皮生长因子;MMPs=基质金属蛋白酶.,IL-6：多种细胞产生并且发挥多种生物学活性,Choy E.Rheum Dis Clin N Am 2004;30:405415.,单核/巨噬细胞,T-cell 活化,内皮细胞,间质细胞，纤维原细胞/滑膜细胞,肝细胞,急性期蛋白,hepcidin,CRP,巨核细胞成熟,血小板增多,破骨细胞活化,骨吸收,B cells,高球蛋白血症,自身抗体(RF),IL-6,CRP=C反应蛋白;RF=类风湿因子,Dayer J-M and Choy E.Rheumatology 2010;49:1524.,IL-6与类风关的全身系统症状密切相关,RA 的病理改变,基本病理改变是滑膜炎急性期滑膜表现为渗出、细胞浸润、滑膜下层小血管扩张慢性期滑膜变得肥厚、增生，血管翳 形成，侵犯关节软骨及软骨下 骨，韧带、肌腱损伤，最终关 节畸形和功能丧失,RA 的临床表现,1关节表现：受累关节：掌指关节、近端指间关节、腕、肘、肩、膝关节多见关 节 炎：对称性，持续性肿胀和压痛，晨僵时间1小时，95患者出 现晨僵关节畸形：晚期关节畸形、强直、半脱位、“天鹅颈”样改变、关节失去功能,骶髂关节,髋关节,颞下颌关节,颈关节,胸锁关节,肩关节,肘关节,腕关节,掌指关节,近端指间关节,膝关节,跖趾关节,踝关节,跟距关节,掌趾关节,早期常累及的关节晚期受影响的关节,通常侵犯的关节,RA 的临床表现,2关节外表现：类风湿结节心血管：血管炎、心包炎肺脏：肺内结节、肺间质纤维化、胸膜炎、肺A高压眼睛：巩膜炎神经病变：外周神经病变皮肤：溃疡血液系统：粒细胞缺乏（Feltys 综合征）肝肾：淀粉样改变，肝酶升高,RA,RA的几种发展期形式,RA病情进展的一般规律,炎症影像学致残,疾病病程(年),早期,0,5,10,15,20,25,30,ACR,中期,晚期,Kirwan JR.J Rheumatol.2001;28:881-886.,严重程度(任意单位),60%-90%患者病程呈进展性,对于每个关节来讲，有早、中、晚期。注意每个关节的治疗窗口,RA的实验室检查,必检项目,（1）血常规、尿常规、大便常规；（2）肝肾功能、血脂、电解质；（3）RF（类风湿因子）、抗CCP、ANA（抗核抗体）、CRP、ESR（注：基层医疗机构暂不能检查的可转上级医院完成有关检查）；（4）X线双手正位片、胸片；（5）心电图、腹部B超。,类风湿关节炎的化验检查RA的实验室检查（1）,1、自身抗体 类风湿因子、CCP抗体、RA33抗体2、免疫球蛋白相关化验 血沉、IgG、IgA、IgM，CIC，蛋白电泳3、常规检查 血常规、尿常规、肝/肾功能4、遗传标记 HLA-DR4/DR1,RA的“传统”化验 RA的实验室检查（2）,项目 阳性率RF 50-70%血沉 92%抗“O”75%CRP增高 78%CRP、ESR升高，与疾病活动相关,RA的特异性抗体 RA的实验室检查（2）,名 称,敏感性(%),特异性(%),类风湿因子RA33/36抗体SA抗体角蛋白抗体抗核周因子抗CCP抗体隐性类风湿因子抗P68抗体,50-70 25-45373348-9260-705070,89 99.678-9787-9570-909870-9092,类风湿因子（RF）RA的实验室检查（3）,RF可分为IgM、IgG、IgA三个亚型，临床检测 的为IgM型；见于70的RA患者，特异性89；滴度可作为疾病活动性指标之一；5的正常人有低滴度阳性；可见于病毒感染（如肝炎）、单核细胞增多症；,抗CCP（环瓜氨酸肽）抗体 RA的实验室检查（4）,RA敏感性 7080RA特异性 98早期RA阳性（1年）4070血清阴性RA阳性率 40预测RA骨侵蚀 是其他风湿病阳性率：SLE 510 PSS 6 PSA 4,葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)RA的实验室检查（5）,GPI由T细胞分泌广存于细胞浆和细胞外液，尤关节腔内糖酵解和糖异生过程中的重要酶类,葡萄糖-6-磷酸异构酶(GPI)RA的实验室检查（6）,GPI 是一种自身抗原，与自身免疫性疾病尤其是RA 关系密切，GPI抗原对RA 的诊断及活动性的判断有很大的临床应用价值，成为抗CCP 抗体以外的一种标志物。,影像学检查1,X线平片：对RA诊断、分期、病变监测很重要期关节周围软组织肿胀，关节端骨质疏松期关节间隙变窄期关节面出现虫蚀样改变期关节脱位，骨性强直,影像学检查2,超声：明确关节积液及滑膜炎症C T：对关节间隙的分辨率高MRI：对早期病变有帮助，发病23 个月内可发现关节破坏迹象,选检项目,（1）心脏超声、血管超声；（2）ENA（抗可溶性抗原）多肽谱；（3）双手增强MR、肺部HRCT；（4）肿瘤指标筛查、感染性疾病筛查。,87年ACR-RA的分类诊断标准,美国风湿病学会（ACR）RA分类诊断标准(1987)以下标准中至少有4项：关节晨僵1小时3个或3个以上关节区关节炎对称性关节炎手关节炎类风湿结节 RF阳性影像学改变,6周,ACR-87年标准的制定，不利于RA早期诊断的因素：,此标准的制定建立在病例对照研究上，262例RA，262其他风湿病(OA、纤维肌痛症等）。RA的病程很长，平均7.7年。因病程长，症状已很典型或中晚期,87年ACR对RA分类标准的不足,1、过多依赖于骨侵蚀和皮下结节等反应疾病活动和严重程度的指标，同时约有30%的RA为RF阴性，因此87年标准不能满足早期诊断需求。2、对RA的诊断有重要价值的抗CCP抗体在1987年标准出台后才被发现，故未列入其中。,87年ACR对RA分类标准的不足,3、缺乏足够的特异性：对早期、不典型、非活动性RA易漏诊，所以不能达到早期治疗的目的。ACR和EULAR历经了3年多努力于2009年联合推出了一个有助于RA早期诊断的分类标准，并于2010年8月同时类风关杂志上刊出，这是20多年来RA分类标准的更新。,2010年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,建立新分类标准的目的,识别具有持缓性（慢性）或具有侵蚀性的未分化关节炎。早期开始DMARDs治疗，阻断其演变为典型的“RA”。,2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,受累关节数（05分）得分 1 中大关节 0 2-10 中大关节 1 1-3 小关节 2 4-10 小关节 3 10 至少一个为小关节 5,2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,血清学抗体检测（0-3分至少一项检测结果）得分 RF或抗CCP均阴性 0 RF或抗CCP至少一项低滴度阳性 2 RF或抗CCP至少一项高滴度阳性 3滑膜炎持续时间（0-1分）6周 0 6周 1,2009年ACR与EULAR联合提出的RA诊断标准,急性反应物（0-1）得分 CRP或ESR均正常 0 CRP或ESR增高 1以上各项累计最高评分6分可以诊断RA,新标准诊断RA必备的条件 未分化关节炎（UA）,关节炎或滑膜炎是必备条件：UA-临床至少有一个关节肿胀和 压痛（即至少有一个关节明显的滑膜炎）；排除其他疾病所致的UA。,2010年RA分类标准同ACR-87年标准的区别：,排除其他疾病为前提；强调抗CCP抗体和RF；增加了CRP和ESR；废除了晨僵、皮下结节和对称性关节炎；不再把“持续6周”作为必要条件,早期RA的概念,1、EULAR会议提出了非常早期RA和早期RA的定义：病程小于12周的RA定义为非常早期RA，病程在12周和2年之间的RA定义为早期RA。2、我国风湿病专家共识（2010年）将RA病程小于一年的定为早期RA。3、下列情况抗环瓜氨酸肽（CCP）抗体阳性的关节炎应视为eRA,持续3个月以上的关节炎应高度疑诊eRA。,临床上如何早期诊断RA,可以通过以下方法帮助早期诊断1、正确运用早期分类标准，特别是MCP/MIP（掌指、近端指关节）受累者；2、晨僵30分钟3、积极开展抗CCP抗体、RF测定，联合检测6-磷酸葡萄糖异构酶（GPI）,临床上如何早期诊断RA,4、影像学关节骨质破坏的早期识别普通X线首次就诊时80%完全正常MRI首次就诊时80%发现异常 可预测早期RA关节破坏，尤其是骨髓水肿、滑 膜增厚高分辨超声对滑膜炎和骨质破坏的检出率是普通X线的7倍 能检测滑膜炎和骨侵蚀 能鉴别滑膜增厚与积液 鉴别活动性与纤维性的滑膜增厚,使用新标准的流程,1个以上的关节炎 否 是 非RA 能否用其他疾病解释？否 是 有无典型的影象学改变 诊断为非RA 否 是 应用分类标准 诊断为RA,使用新标准的流程,10个以上的关节炎（有小关节）否 是 4-10个小关节 血清阳性+/+否 是 1-3个小关节 血清阳性+/+肯定RA 否 是 2-10个大关节 血清阳性+/+根据急性期炎 否 是 症反应物和病程 非RA 血清阳性+/+,RA的治疗,治疗原则1.健康教育、物理治疗。2.药物治疗（1）非甾体抗炎药；（2）改善病情的抗风湿药物；（3）肾上腺糖皮质激素；（4）植物药制剂；（5）生物制剂。3免疫净化。,非甾体抗炎药物,非甾体抗炎药具有抗炎、止痛作用。使用该类药物时应注意单品种、短疗程。如：布洛芬，0.3-0.6g口服，3-4次/日；双氯芬酸，25mg口服，一日3-4次；吲哚美辛栓，50-100mg，塞肛，每晚一次或早晚一次。症状缓解可逐渐停药。该类药物常见副作用为胃肠道损伤，可酌情加用抗酸剂和（或）黏膜保护剂。如：雷尼替丁150mg 口服，一日1-2次，或奥美拉唑20mg 口服，一日1-2次，和（或）枸橼酸铋钾0.3g 口服，2-3次/日。,慢作用抗风湿药物,.（1）甲氨蝶呤（MTX）如果没有合并肺间质病变，为首选药。常用剂量7.5mg20mg口服、静注均有效，每周一次，用药期间适当补充叶酸，定期查血常规和肝功能；（2）硫唑嘌呤50150mg 口服，一日1次。用药期间注意检查血常规；（3）氯喹0.25g 口服，每日1次，服用氯喹应注意眼部损害，有心脏病史者慎用或禁用；（4）环孢素A（CysA）每天13mg/kg 口服，主要用于病情较重或病程长及有预后不良因素的RA患者。用药期间注意检查血常规、肝功能、肾功能（5）环磷酰胺（CYC）对重症患者多种药物治疗难以缓解的可试用,20001990s1980s1970s 和以前,达标控制 控制病情药？MTX生物制剂MTX生物制剂 改善病情药早期联合DMARDsDMARDs单药或联合 慢作用药单药DMARDs 二线药对症,治疗RA策略的转变,目标治疗（Treat-to-Target）以降低RA疾病活动度达到临床缓解为目标，更加个体化的治疗策略。来自于治疗糖尿病和高血压的成功经验。,M F Bakker.Ann Rheum Dis.2007,66:56-60,RA的治疗,目标治疗的目标,临床缓解或低度活动（目前主要指DAS28 2.6-3.2）,疾病活动水平:DAS44和DAS28的比较,DAS44,Aetala D,et al,Clin Exp Rheumetol.2005,23(suppl 39)S100-108.Van Gestel AM.et al.Arthritis Rheum.1993,41:1845-1850.,DAS28,DAS441.6 或 DAS282.6并不意味没有疾病活动(VLDA),早期DMARDs治疗和RA预后的关系,骨破坏和关节畸形,发病,自然病程,延迟治疗,早期治疗,理想病程,3m滑膜破坏,目标治疗(Treat-to-Target),早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX 7.5 25 mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ),继续，维持缓解6个月以上，可逐渐减药,判断是否达标：1：每次随访改善在20%以上，2：6-12个月内达到目标，DAS441.6，DAS282.4,CDAI2.8,ACR70等,是,目标治疗(Treat-to-Target),早期DMARDs治疗，每1-3月随访一次MTX 7.5 25 mg/w+(皮质激素或联合HCQ/SSZ),DMARDsTNFa或IL-6拮抗剂另一DMARDs（CyA，LEF，T2？）（皮质激素）,判断是否达标：每次随访改善在20%以上 调整治疗方案,否,药物选择：MTX首选,MTX：核心药物（Anchor Drug）小剂量（7.5-20mg/w）每周使用是长期最有效和安全的药物大剂量（2030mg/w）时有细胞毒和其它副作用，根据个体差异决定是否使用大剂量初始治疗可单用MTX快加：5mg/w；慢减：2.5mg/w合并使用叶酸明显减少胃肠副作用,Chan ESL,Cronstein BN.Molecular action of methotrexate in inflammatory diseases.Arthritis Res 2002;4:26673.Donahue KE,et al.Systematic review:comparative effectiveness and harms of disease-modifying medications for rheumatoid arthritis.Ann Intern Med 2008;148(2):12434.Pincus T,Yazici Y,Sokka T.Are excellent systematic reviews of clinical trials useful for patient care?Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4(6):2945.,药物选择：传统DMARDs,难治性RA并对生物制剂有禁忌者可选择上述DMARDs联合或单用下述药药治疗：依木兰、环孢素A、CTX等,药物选择：皮质激素,大剂量（4060mg/d）可作为诱导缓解激素10mg/d长期使用应避免小剂量（5mg/d）长期维持有争议：预防骨质疏松、无高血压、糖尿病等,Pincus T,Sokka T,Stein CM.Are long-term very low doses of prednisone for patients with rheumatoid arthritis as helpful as high doses are harmful?Ann Intern Med 2002;136(1):768.Boers M,et al.Randomised comparison of combined step-down prednisolone,methotrexate and sulphasalazine with sulphasalazine alone in early rheumatoid arthritis.Lancet 1997;350:30918.,药物选择：传统DMARDs,MTX有禁忌或不能耐受者可选择 SSZ、LEF、注射金等雷公藤多甙？,药物选择：生物制剂,TNFa抑制剂首选，联合MTX使用MTX和其它传统DMARDs治疗不理想者应加用TNFa抑制剂有预后不好因素者可初始使用MTX+TNFa抑制剂,目前可用于治疗RA的生物制剂主要包括1、肿瘤坏死因子（TNF）-拮抗剂（依那西普如益赛普）2、白介素1（IL-1）拮抗剂3、白介素-6（IL-6）拮抗剂4、抗CD20单抗5、T细胞共刺激信号抑制剂,生物制剂,.依那西普，成人推荐剂量为每次25mg，皮下注射，每周二次。注射前用1毫升注射用水溶解，溶解后可冷藏72小时。英夫利西单抗，对于类风湿关节炎的推荐使用方法是在0、2、6周各使用3mg/kg，以后每8周使用1次相同剂量。生物制剂适用于中度至重度活动性类风湿关节炎的成年患者，对包括甲氨蝶呤（如果无禁忌症）在内的DMARD（改善病情的抗风湿药）无效时，可与甲氨蝶呤联用治疗。,出院标准,1.患者关节疼痛缓解。2.关节外表现得到控制。3.没有需要住院处理的并发症和/或合并症,向上级医院转诊指征,类风湿关节炎出现严重系统损伤，如心脏炎、肺间质病变、严重的血液系统损害、关节严重破坏及畸形需手术治疗者。,Thank you for your attention,