药物制剂的稳定性课件.ppt
药剂学-第十二章,1,第十二章药物制剂的稳定性,刘 利 萍绍兴文理学院药学系,药剂学-第十二章,2,本 章 要 求,熟悉制剂中药物水解与氧化反应与药物结构的关系。,掌握 影响制剂稳定性的因素及稳定化方法；经典恒温法的实验方法和数据处理方法；药物稳定性的试验方法。,药剂学-第十二章,3,一.概述二.化学动力学原理三.药物稳定性的预测经典恒温法四.药物化学降解的主要途径,第一节 概述,药剂学-第十二章,4,第一节 概述,任务：制备和贮存期间的质量变化和影响因素；增加药物制剂稳定性的各种措施；剂型设计，预测制剂有效期的方法等。,一.意义安全、有效、稳定,药物制剂稳定性是指药物在体外的稳定性。,化学稳定性：水解、氧化 物理稳定性：混悬剂结块，乳剂分层 生物学稳定性：微生物的污染,药剂学-第十二章,5,二.化学动力学原理(复习),研究药物化学稳定性中：降解机理；降解速度的影响因素；防止/延缓药物降解的措施与方法；药物制剂有效期的预测及稳定性评价。,药物降解公式：,注：伪一级反应？,药剂学-第十二章,7,药剂学-第十二章,8,温度对药物降解的影响,药剂学-第十二章,9,三.经典恒温法及实验设计,以一级反应为例原理：,（25）,药剂学-第十二章,10,1 确定实验条件（以VC为例）,样品加热温度和取样时间,2 测定实验数据t-C,药物在不同温度和时间的浓度,药剂学-第十二章,12,3 确定反应级数并求k,lgC=-0.0003t+2.0002 k65=6.9110-4,lgC=-0.0008t+1.9981 k75=1.9410-3,lgC=-0.0022t+1.9985 k85=5.0710-3,lgC=-0.0042t+1.9968 k95=9.6710-3,药剂学-第十二章,14,4 根据不同温度的k求Ea,lgk=-4860/T+11.212Ea=93.06KJ/mol,药剂学-第十二章,16,求25时的k和有效期（年）,5 根据k25预测有效期,举例：含有800单位/ml的某抗生素溶液，在25下放置一个月其含量变为含600单位/ml。若此抗生素的降解服从一级反应，问：第40天时的含量为多少？半衰期为多少？有效期为多少？,C=545单位/ml72.7天，11天,药剂学-第十二章,18,四.药物化学降解的主要途径,1.水解反应：酯类、酰胺类（内酯、内酰胺）2.氧化反应：酚类，烯醇类3.其它：异构化，聚合，脱羧等,药剂学-第十二章,19,1.水解反应酯类、酰胺类、苷类,盐酸普鲁卡因、乙酰水杨酸 酯类水解产生酸性物质，灭菌后pH下降可用一级或伪一级反应处理。,酯类（包括内酯）,酰胺类（包括内酰胺）氯霉素青霉素类巴比妥类,硼酸盐缓冲液，Ph7,0.5%氯霉素滴眼液，10030min，t0.9=4个月/25；31个月/4。,药剂学-第十二章,21,氨苄青霉素水溶液最稳定的pH为5.8。pH 6.6时，t1/2为39d。,其他药物苷类、维生素B、安定,在碱性溶液中嘧啶环破裂，水解加快。在pH 6.9时最稳定，水溶液经稳定性预测t0.9约为11个月，常制成注射粉针剂使用。,药剂学-第十二章,23,2.氧化反应光、氧、金属离子的影响,酚类：肾上腺素、左旋多巴、吗啡、水杨酸钠烯醇类：维生素C芳胺类：磺胺嘧啶钠吡唑酮类：氨基比林、安乃近噻嗪类：盐酸氯丙嗪、盐酸异丙嗪含不饱和碳链的药物：油脂、VA、VB、挥发油,药剂学-第十二章,24,红棕色,药剂学-第十二章,30,3.其它异构化、聚合、脱羧,药剂学-第十二章,31,第二节 影响药物制剂稳定性的 因素和稳定化方法,一.处方因素：pH与广义的酸碱、溶剂、离子强度、辅料等。二.外界因素：温度、光线、空气、湿度、金属离子、包装材料等。三.药物制剂稳定化的其他方法四.固体药物制剂稳定性的特点,药剂学-第十二章,32,一.处方因素,专属酸碱催化水解：药物受H+或OH-催化水解。pH低时:pH高时：,1.pH值的影响,测定方法：T=60，求各种pH溶液的k，以lgk对pH作图，得pHm,在筛选液体制剂的处方时，常需要测定。,pH对药物氧化的影响：吗啡在pH4时稳定，在5.5-7.0范围内氧化加速；肾上腺素的氧化变色速度随pH值的增大而显著增加。,pH值的调节尽量不加入其它离子，用与药物同离子的酸、碱；滴眼剂用缓冲液调整。兼顾稳定性、溶解度、疗效。Tab.12-1,药剂学-第十二章,35,2.广义酸碱催化的影响,Bronsted-Lowry酸碱理论药物可被广义的酸碱催化水解考察方法：pH相同、不同浓度的缓冲液。解决方法：用尽量低浓度的缓冲液。,药剂学-第十二章,36,3.溶剂的影响,溶剂的介电常数（）不同，k不同 k:水解速度常数:介电常数 k：溶剂的为时的水解速度常数 ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）,溶剂的对反应速率的影响,如：OH-可催化苯巴比妥阴离子解决方法：选择极性适当的溶剂,药剂学-第十二章,38,4.离子强度(),k:药物降解速度常数 k0:=0时的k ZA、ZB：药物或催化离子所带电荷（+、-）：离子强度,对k的影响,A、B荷电相同：上升，k上升A、B荷电相反：上升，k下降A、B之一不带电荷：与k无关。解决方法：控制离子强度。,药剂学-第十二章,40,5.表面活性剂的影响,苯佐卡因易受碱催化水解 在5%SDS溶液中，t1/2（30C）=1150min 无SDS时，64min.表面活性剂也可使某些药物分解速度加快 如Tween80使VD稳定性下降。,药剂学-第十二章,41,6.辅料,钙盐、镁盐对乙酰水杨酸的影响 硬脂酸钙（镁）+乙酰水杨酸 乙酰水杨酸钙（镁）pH乙酰水杨酸分解,药剂学-第十二章,42,温度、光线、氧、金属离子、湿度、水分、包装材料；温度对水解、氧化均有影响；光线、氧、金属离子主要影响氧化；湿度、水分主要影响固体药物；包装材料对各种产品都可能有影响。,二.外界因素,药剂学-第十二章,43,温度，反应速度T=10，反应速度加快2-4倍 Arrhenius 公式：,1.温度,解决方法：低温操作和保存药品。,药剂学-第十二章,44,2.光线,波长越短，能量越大，紫外线。药物分子中有酚类和双键 如硝普钠、氯丙嗪、异丙嗪、核黄素等解决方法:操作避光、特殊包装等。,药剂学-第十二章,45,3.空气,解决方法：1）排除氧气 溶液中：煮沸（100水中不含氧气），惰性气体CO2、N2饱和溶液。容器中：充惰性气体；抽真空。2）加入抗氧剂,药剂学-第十二章,46,4.金属离子,作用：微量金属离子对氧化、水解有明显催化作用来源：溶剂、原辅料、容器、用具 解决方法：控制溶剂、原辅料质量，不用金属容器、用具；加EDTA等,药剂学-第十二章,47,5.湿度与水分,作用：微量水可加速药物的水解、氧化 来源：原辅料、空气、容器、用具 临界相对湿度（CRH）解决方法：控制生产环境的湿度、控制制剂的含水量、采用防潮包装、加入吸湿剂等,药剂学-第十二章,48,6.包装材料,意义:长期接触，影响大种类：玻璃、塑料(透湿、透气、吸附性)、橡胶、金属要求：水气透过性、透光性、化学惰性、毒性解决方法：选择适当的包材、装样试验,药剂学-第十二章,49,三.药物制剂稳定性的其它方法,改进剂型及生产工艺制成固体制剂制成微囊或包合物直接压片或包衣制成难溶性盐青霉素G钾盐-普鲁卡因青霉素G(1:250),药剂学-第十二章,50,固体药物、制剂稳定性的一般特点系统不均匀多相系统分解一般较慢表里不一,四.固体药物制剂稳定性的特点,药物晶型与稳定性的关系晶态、晶型粉碎、加热、冷却、湿法制粒对晶型的影响,固体药物之间的相互作用复方制剂药物与辅料,药剂学-第十二章,52,固体药物分解中的平衡现象,在固体分解中若出现平衡现象，用Vant Hoff方程来处理。,意义：求出室温时的平衡常数及平衡浓度，就能估计药物在室温时的分解限度。,药剂学-第十二章,54,第三节 药物制剂稳定性实验方法,目的：考察药物在温度、湿度、光线的影响下随时间变化规律确定药品有效期申报新药必须进行稳定性研究中国药典收载了药物稳定性试验指导原则,药剂学-第十二章,55,稳定性试验包括：影响因素试验、加速试验与长期试验。供试药品应与临床验证、大生产的标准一致。供试品的包装应与上市产品一致。测定方法。检查项目：表12-3。,基本要求,药剂学-第十二章,56,一.影响因素试验原料药,高温试验60放置10d,考察(Tab.12-3)+重量差别；高湿度试验25，RH90%放10d,考察Tab12-3+吸湿量；强光照射试验4500lx放置10d,考察(Tab.12-3)+外观变化。,常见饱和溶液的相对湿度,药剂学-第十二章,58,二.加速试验原料药和制剂,试验条件：供试品3批，市售包装，40 2，RH75 5%放置6个月取样时间：每月取样分析结果检查：3个月资料用于新药申报临床试验，6个月资料用于申报生产。,目的：新药申报临床和申报生产提供必要的资料。,不符合质量标准，则在温度302 C，RH60%进行加速试验，时间6个月。,包装在半透性容器的药物制剂，如塑料袋，塑料瓶等，25C RH20%，6个月。,溶液、混悬剂、乳剂、注射液、软膏、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒等，302 C，RH60%进行加速试验，时间6个月。,对温度特别敏感的药物制剂，4 8C内保存使用。2C，RH60%，6个月。,药剂学-第十二章,60,三.长期试验-原料药与药物制剂,对象：原料药与药物制剂，供试品三批，市售包装；条件：252C，RH6010%，12个月；取样：1次/3个月，分别于0、3、6、9、12个月，按稳定性重点考察项目检测。结果：6个月的数据新药申报临床研究；12个月的数据申报生产；12个月后继续考察确定药品的有效期。,在药品的实际贮存条件下进行,为制订药物的有效期提供依据。,药剂学-第十二章,61,药品的有效期,国家规定:药品包装标签上必须标明有效期有效期：药品在规定容器或包装中，并在标签指定的条件下贮存一段时间内药品保持符合批准的质量标准，这段时间叫药品的有效期或贮存期。表示：有效期:至2002年9月25日 或有效期:至2002.09.25,药剂学-第十二章,62,五、有效期的统计分析,药剂学-第十二章,63,供试品各时间的标示量,药剂学-第十二章,65,药剂学-第十二章,66,药剂学-第十二章,67,药剂学-第十二章,69,药剂学-第十二章,70,药剂学-第十二章,71,六、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法,水分的影响密封容器影响样品粒度的影响赋形剂对药物稳定性的影响,药物与赋形剂按1:5，药物与润滑剂按20:1。配好料后，一半用小瓶密封，另一半吸入或加入5%水也用小瓶密封。然后在5C、25C、50C、60C和4000Lx光照下进行加速实验测含量并观察外观、色泽，以判断赋形剂是否影响药物的稳定性。实验方法：热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法等。,赋形剂对药物稳定性的影响,药剂学-第十二章,73,热分析法在研究固体药物稳定性中的应用,热分析法：差示热分析法(DTA)和差示扫描量热法(DSC)。两组分混合后，如有相互作用，则混合物的DTA曲线与药物、赋形剂本身的DTA曲线不同放热峰：分解、离解、氧化等化学反应。吸热峰：熔解、升华、蒸发、失去结晶水等相变过程出现。,药剂学-第十二章,75,药剂学-第十二章,76,练习题,药物制剂稳定性包括那几方面的内容？研究药物制剂稳定性有何重要意义？影响药物水解、氧化的因素有哪些？应采取哪些措施解决？常用抗氧剂有哪些？说明其应用范围与使用浓度。,药剂学-第十二章,77,练习题,药物制剂稳定性加速实验方法包括哪几方面？各种加速实验如何具体进行？固体药物制剂稳定性有何特点？磺胺乙酰钠在120及pH7.4时的一级反应速度常数为910-6 S-1，活化能为95.72kJ/mol，求有效期。（4.13年）,药剂学-第十二章,78,练习题,阿糖胞苷水溶液pH6.9，在60、70、80三个恒温水浴中进行加速实验，求得一级速度常数分别为3.50 10-4h-1、7.9710-4h-1、1.8410-3h-1，求活化能及有效期。（E=81.190kJ/mol，t 0.9=13.1m）,药剂学-第十二章,79,练习题,氨苄青霉素钠在45进行加速实验，求得t0.9=113d，设活化能为83.6kJ/mol，问氨苄青霉素钠在25时的有效期是多少？（2.6年）,
