血液灌流在多学科领域应用的探索课件.ppt

,珠海健帆生物科技股份有限公司李珍,血液灌流技术在多学科领域应用的探索,幻灯片知识点说明,此幻灯主要内容和观点来自于国内知名血液净化专家在各种全国血液净化学习班上的讲座、专著和全国性学术会议上的发言。人工肾方面：王质刚教授、陈香美教授等；人工肝方面：李兰娟教授、段钟平教授、王英杰教授等；危重症方面：黎磊石教授、季大玺教授等；中毒急救方面邱泽武教授等。同时也引用了湖南彭佑铭、周巧玲等主任的观点，在此向这些专家表示感谢和敬意！,血液净化基础知识,最早应用于肾病科，用于救治尿毒症患者，随着血液净化技术的进一步发展，已经逐步应用到重症肝病、中毒、风湿免疫性疾病以及危重症等非肾病领域。在欧美医学界已作为除手术和药物治疗以外的第三种治疗手段而被广泛采用。,血液净化定义,把患者血液引出体外并通过一种净化设备，除去其中某些致病物质，净化血液，达到治疗疾病的目的，这个过程即为血液净化体外循环设备、净化设备、清除致病物质的材料。,单泵灌流机透析机,体外循环设备的种类,血滤机CRRT机,MARS机人工肝机,珠海丽珠的支持设备,JF-600A血液灌流机,JF-800A血泵,血液吸附（HP）,是血液藉助体外循环，引入装有固定吸附剂的容器中，以吸附清除某些外源性和内源性的毒物，达到血液净化的一种治疗方法。,均匀的树脂孔隙结构，能相对特异性筛选某段分子量大小的病理性物质,具有丰富网状结构的树脂空间构型，具有丰富的比表面积，在300-1200/g范围,1、吸附（嵌顿）：筛孔大小的物质-相对特异 2、通过筛孔孔道：筛孔大小的物质-不吸附水及小分子物质 3、掠过 树脂：筛孔大小的物质-不吸附蛋白及血液有型成分,吸附原理：分子筛 模拟示意图,HA树脂吸附示意图,吸附材料吸附机制,吸附材料吸附机制,血液灌流在临床的应用,组合型人工肾,HA130,慢性肾脏病已成为沉重的社会负担,CKD患病率高,肾小球肾炎仍有庞大的基础药物相关肾脏病比较常见代谢性疾病相关的CKD迅速蔓延,并发症,正常人,CKD1,CKD 2-3,CKD 4,CKD 5,死亡,诊断CKD,治疗检出危险因素,延缓进展准备肾脏替代治疗,开始肾脏替代治疗,治疗延缓进展,CKD进程,新世纪以来我国肾衰病人替代治疗人数,66,700,40,022,43,520,47,458,53,020,58,970,PMP,31,34,37,41,45,51,张路霞,王海燕.北京大学肾脏病研究所.论文集，中华医学会肾脏病分会2006年年会。,11%+,慢性肾衰尿毒症毒素,慢性肾衰时，由于患者肾功能的丧失或部分丧失，有害物质（尿毒症毒素）在患者体内大量蓄积，从而使患者出现一系列的不适以及一些长远期的并发症。,尿毒症毒素,尿毒症毒素的分类,小分子物质：分子量500道尔顿,中分子物质：分子量5005000道尔顿,大分子物质：分子量5000道尔顿,目前已知的尿毒症毒素有200余种。大致上可分为三类：小分子水溶性毒素、中大分子毒素、与蛋白结合毒素。,血液透析基本原理 弥散,毒素清除的主要机制溶质从浓度高一测向浓度低一侧的跨膜转运多用于标准的间断血液透析,血液透析器滤过膜,500 Dalton,中分子（500Da）物质的危害,具有生物活性，还可引起尿毒症综合征,具有生物活性的中分子毒素,肾上腺髓质素终末糖基化产物2-MG蛋白质终末氧化物心房利钠肽 内啡肽促脂素胆囊收缩素Clara细胞蛋白补体D因子,细胞因子内皮素粒细胞抑制蛋白 粒细胞抑制蛋白 瘦素甲硫氨酸脑啡肽神经肽 视黄醇结合蛋白 睡眠诱导蛋白,常规血液透析局限性,血液透析只能起到清除部分代谢产物和水分，以及调节电解质和酸碱平衡，故依靠血液透析是不能完全达到正常人生存质量,常规血液透析局限性,低通量膜,高通量膜,肾小球基膜,长期透析并发症与尿毒症毒素,重视维持性血液透析并发症,维持性血液透析并发症的治疗,透析充分性透析方式改变 高通量透析 血液滤过 组合型人工肾对症治疗,组合型人工肾,2004年10月26日，加拿大麦吉尔大学张明瑞教授在深圳大学国际会议厅作的“世界血液灌的现状和新技术”学术告中提出。,组合型人工肾治疗模式,组合型人工肾治疗机制,透析：无选择性透过小分子 和部分中分子物质,吸附（嵌顿）：筛孔大小的物质：中大分子物质及与蛋白结合的物质,珠海丽珠HA130树脂血液灌流器专业用于组合型人工肾,每一颗树脂放大后的表面结构图，为了增强血液相容性，在树脂颗粒表面增加了一层包膜。,组合型人工肾治疗示意图,陈香美不同血液净化方式对蛋白结合类毒素的清除作用 中国血液净化2005,不同血液净化方式清除毒素的原理和效率,组合型人工肾临床应用观察（1）HD+HP与脂质代谢紊乱,HP+HD治疗前后血脂变化,观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD：HA 血液灌流器；聚砜膜透析器,中国血液净化,2004,3(8),435-437.,Lp(a)是致动脉粥样硬化的独立危险因素之一ESRD患者升高的原因可能与此类患者Lp(a)清除减少和血Alb浓度低刺激肝脏合成增加有关我们的研究中，患者脂代谢异常的程度不及文献报道,可能与我国血液透析患者存在普遍的营养不良有关结论HD+HP可降低维持性血液透析患者的Lp(a)，改善其脂代谢紊乱，对减少心血管并发症的发生有积极作用,组合型人工肾临床应用观察（1）HD+HP与脂质代谢紊乱,组合型人工肾临床应用观察（2）HD+HP与继发性甲旁亢,继发性甲旁亢(SHPT)是ESRD患者常见并发症特征为高PTH血症、甲状旁腺增生和钙磷代谢紊乱PTH为中分子物质，普通HD不能清除,主要治疗方法控制血磷：饮食控制，磷结合剂Vit D 及衍生物拟钙剂手术,SHPT对ESRD患者的影响肾性骨病的主要原因之一促进血管钙化，心室重构，增加心血管疾病发生率与死亡率促进免疫紊乱加重贫血,组合型人工肾临床应用观察（2）HD+HP与继发性甲旁亢,血液灌流串联血液透析前后Ca、P、iPTH 的变化,观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD/HD：HA 血液灌流器；聚砜膜透析器,注：*与HP+HD前相比，P0.001；*与 HD后相比P0.001,中国血液净化,2005,4(5),277-278.,组合型人工肾临床应用观察（2）HD+HP与继发性甲旁亢,结果单次HP+HD可明显降低透析患者的iPTH水平，下降幅度最高可达97，平均下降(61.1128.93)%HP+HD可降低患者血磷，升高血钙结论HP+HD治疗可改善CRF患者钙磷代谢紊乱和降低PTH,组合型人工肾临床应用观察（3）HD+HP与慢性微炎症状态,维持性HD患者中普遍存在慢性微炎症状态微炎症状态与营养不良、贫血、血管损伤、脂代谢紊乱等密切相关微炎症状态加重肾衰竭发展，并对其并发症和预后产生严重影响，使病死率明显升高 微炎症相关因子有：CRP、Lp(a)、IL-1、IL-6、TNF-、血清白蛋白、前白蛋白、血清淀粉样蛋白A、结合珠蛋白、补体G、纤维蛋白原、铜蓝蛋白、转铁蛋白等,组合型人工肾临床应用观察（3）HD+HP与慢性炎症状态,观察对象：ESRD病人，维持性血液透析治疗方法：HP+HD/HD：HA 血液灌流器；聚砜膜透析器,注：*与灌流组比较P0.05，*与两组患者比较P0.01,治疗前各组血IL-6、TNF-、CRP比较,中国血液净化,2005,4(10),566-568.,组合型人工肾临床应用观察（3）HD+HP与慢性炎症状态,治疗前后两组血IL-6、TNF-、CRP比较,HP+HD组患者治疗后IL-6、TNF-、CRP下降百分比,中国血液净化,2005,4(10),566-568.,组合型人工肾临床应用观察（3）HD+HP与慢性炎症状态,结论血液灌流可以改善维持性血液透析患者的慢性炎症状态，对减少其多种临床并发症的发生有积极作用,结果透析患者血IL-6、TNF-水平高于正常人与HD相比，HP可明显降低透析患者血IL-6、TNF-水平，对CRP也有一定清除作用HP+HD后各物质下降幅度与其分子量呈反比，分子质量最大的CRP下降幅度最小，而分子质量最小的IL-6下降幅度最大，提示HA型树脂灌流器的吸附清除能力与物质的分子质量大小有关，可能与物质的颗粒大小、电荷分布以及与合成树脂的亲和性等有关,组合型人工肾临床应用观察（4）HD+HP与急性肾衰微炎症状态,炎症介质在ARF发展演变过程中具有特别重要的意义HD对中大分子物质的清除效果不佳TNF分子量为17KD,单体多与分子量为2733KD的可溶性受体结合，具有活性的TNF以三聚体形式存在，单纯HD对其清除效果较差HP不能维持机体水电酸碱平衡，联合应用HD能弥补单一HP或HD的不足，最大程度地清除毒性物质，维持内环境稳定，有效控制炎症反应的发生,组合型人工肾临床应用观察（4）HD+HP与急性肾衰微炎症状态,观察对象：肾性单纯性ARF无合并急慢性感染、恶性肿瘤、多器官功能衰竭未使用糖皮质激素及免疫抑制剂近3个月无输血史治疗方法：HP+HD/HD：HA 血液灌流器；聚砜膜透析器观察指标：CRP、IL-6、TNF-,组合型人工肾临床应用观察（4）HD+HP与急性肾衰微炎症状态,注：*与HP+HD组治疗前比较，P0.05；*与二组患者治疗前比较，P0.001*与治疗前比较，P0.001,3组观察对象治疗前后血IL-6、TNF-、CRP水平比较,中国血液净化,2006,5(8),418-421.,注：*与HD组治疗前后比较，P0.001,2组患者治疗前后血IL-6、TNF-、CRP水平差值的比较,中国血液净化,2006,5(8),418-421.,组合型人工肾临床应用观察（4）HD+HP与急性肾衰微炎症状态,结果CRP升高达到微炎症诊断标准，IL-6、TNF-较正常明显升高，但未达到SIRS诊断水平，三种因子相互之间呈显著正相关HP+HD治疗后CRP、IL-6、TNF-较治疗前明显降低结论微炎症因子CRP、IL-6、TNF-在ARF患者体内水平较高，提示可能存在类似CRF的微炎症状态血液灌流可清除微炎症因子，从而可能减弱由此造成的器官损害，防止进一步发展为SIRS乃至MODS，为ARF的防治提供了新的依据,组合型人工肾临床应用观察（4）HD+HP与急性肾衰微炎症状态,组合型人工肾临床应用观察HD+HP与其他,尿毒症顽固性高血压：血液灌流可吸附患者体内肾素、AT、内皮素等中、大分子物质透析患者淀粉样关节病变：2-微球蛋白是淀粉样变性的病因蛋白，为中分子物质，血液灌流可明显降低其血浓度尿毒症脑病：血液灌流治疗可显著降低血2-微球蛋白、血氨水平尿毒症患者体内瘦素水平：瘦素分子量为16000，血液灌流对其有明显的清除,长期血液透析并发症 症状得到改善,血液灌流在临床的应用,中毒领域,HA230,目前急诊科的中毒现状,城市十大死亡原因（每10万人）,农村十大死亡原因（每10万人）,中毒已经占急诊中毒人数的8%-12%，中毒占危重病抢救率的78%；各大医院的急诊科主要以传统内科治疗为主。,传统内科治疗优缺点分析：优点,针对病因治疗能取得较好治疗效果：洗胃、催吐、解毒药物应用能取得较好治疗效果,比较简单和经济,某些特效药物的应用，大大提高了某些中毒患者抢救成功率，如解磷定、抗蛇毒血清,传统内科治疗优缺点分析：缺点,世界上200多万种毒物中毒，绝大部分都没有特殊的解毒剂，如毒鼠强、百草枯等,原因不明的中毒，无法使用特效解毒剂,多种毒物混合中毒，药物治疗难度较大,单纯药物治疗有时疗效不佳，见效缓慢,药物的副作用，如阿托品的毒副作用,血液净化基本原理,将患者血液引出体外,通过血液净化装置的“净化”作用，清除患者体内的药物或毒物。血液透析(Hemodialysis)及血液灌流(Hemoperfusion)是临床上最常见的用于治疗急性中毒的血液净化技术。,血液净化救治中毒的机理,1、清除毒物:就理论而言，凡可经肾脏滤出的药物或毒物皆可采用血液净化疗法将之清除；但在临床应用上，应考虑若药物或毒物的毒性作用过于迅速，则即便净化疗法十分彻底，仍无法改善病人症状或挽救其生命。,血液净化救治中毒的机理,2、维持及替代重要脏器功能,特别是肾脏、肝脏功能。治疗中毒导致的肾功能衰竭：急性肾功能衰竭:不论其病因为何，由于可很快引起高血钾、水中毒、急性肺水肿、尿毒症等严重并发症，常可导致病人迅速死亡，故一旦诊断成立，即应采用透析等血液净化措施。目前多认为此治疗开始得越快越好，尿毒症尚未发生前之“预防性透析”对改善预后往往有决定性作用。慢性肾功能衰竭：用于终末期病人的生命维持、可逆性尿毒症病人危象期。治疗中毒导致的肝功能衰竭、肝性脑病。治疗MODS。3、维持内环境平衡：生命体征；水、电解质平衡。,血液净化救治中毒的适应症,1、血药浓度达到或超过致死量者。2、药物或毒物种类、剂量不明者。3、无特异性对症解毒药者。4、两种以上药物、毒物中毒者。5、病情进行性恶化或出现意识障碍、呼吸抑制、低血压、低体温者。6、机体对毒物清除功能障碍如肝、肾功能不全者。7、血液净化清除率高于内源性清除者。8、毒物对内环境有严重影响或有延迟效应（甲醇、乙二醇、百草枯）。,常用血液净化方式,1、血液透析(HD)适用于分子量小于500D和水溶性、蛋白结合率低和（或）伴酸中毒的毒物中毒。目前证实有绝对透析指征的毒物有：甲醇、乙醇和锂盐。除此之外的药物、毒物中毒目前临床上一般采用血液灌流。2、血液灌流（Hemoperfusion）血液直接接触由半透膜包裹的吸附物质，使得有毒物质被吸附。较血液透析能更有效地清除脂溶性有毒物质。适用于中大分子毒物、环状小分子或与血浆蛋白结合率高的物质，特别是对疏水亲脂基团有很高的吸附能力。,珠海丽珠HA230树脂血液灌流器专业用于药物、毒物中毒,每一颗树脂放大后的表面结构图，为了增强血液相容性，在树脂颗粒表面增加了一层包膜。,治疗原则,早期、足量、联合,有机磷中毒,临床应用举例,对口服有机磷农药中毒患者，无论多么充分地洗胃也不能彻底清除毒物，而且部分毒物已从胃下行到肠道被吸收，因此，对服毒量大，中毒症状严重的患者，最好尽早使用HA树脂灌流抢救，这样才能使治愈率提高。HA树脂灌流对阿托品也有较好的吸附作用，临床中对有机磷农药中毒又合并阿托品中毒的患者，使用树脂灌流治疗是最理想的。,临床报告,中国血液净化2004年6期 张公伟等在血液灌流抢救有机磷中毒临床观察中介绍了49例患者采用树脂灌流治疗，并与常规治疗的对照组比较。结果：灌流组昏迷时间明显缩短,阿托品用量减少,死亡率降低.,氟乙酰胺中毒应用解氟灵效果好；,毒鼠强中毒，内科治疗目前文献报道较多是应用大剂量的维生素B6与二巯基丙磺酸钠或安定与纳络酮联合应用有一定的临床疗效。,杀鼠剂中毒,毒鼠强中毒,理化性质,毒鼠强又名没命鼠、四二四、一扫光、三步倒，化学名为四亚甲基二砜四胺。毒鼠强为白色粉末,不熔于水。1952年发现,以毒鼠强处理过的土壤生长冷杉,4年后结的种籽还能毒死野兔。毒鼠强对所有温血动物均有毒性作用。大鼠经口LD50为0.10.3mg/kg,其小鼠MLD为0.2mg/kg,经皮下的MLD为0.1mg/kg。人口服致死剂量为0.1-0.2mg/kg(5-10mg/人)。其毒性为氟乙酰胺的3-30倍，砒霜的100多倍。,毒物作用机理,主要表现为CNS兴奋,具有强烈的致惊厥作用。致惊厥作用是拮抗-氨基丁酸(GABA)的结果。GABA受体是脊椎动物CNS的抑制性物质,有强而广泛的抑制作用,GABA被毒鼠强抑制后,中枢神经呈现过度的兴奋而导致惊厥。,治疗 目前尚无特效解毒药，综合对症治疗。二巯基丙环酸钠（Na-DMPS）能不同程度地延长症状潜伏期和降低中毒小鼠的死亡率。血液灌流是目前唯一证实有效的治疗方法。,入院当天运用2支血液灌流器进行持续灌流，随后以每8小时进行1次血液灌流，连续3次，如合并多脏器衰竭应考虑联合其他血液净化技术进行治疗。患者病情稳定出院后在半年内最少每月进行血液灌流1次。,HP推荐治疗方案,文 献 报 道 毒鼠强中毒患者经过一次血液灌流治疗血药浓度可下降3050，经过血浆置换治疗可下降1030，24小时后血药浓度反弹HE组明显高于HP组。对于有肾功能损害的应同透析联用。,百草枯(paraquat,PQ)中毒,中文名称：百草枯；对草快；克无踪；1,1-二甲基-4,4-联吡啶。属有机杂环类快速作用触杀型灭生性脱叶剂及除草剂1962年开始销售，目前是第二大除草剂。接触土壤后迅速失活，在土壤中无残留毒性，正常使用对野生动物及环境不产生危害。使用其可减少耕种作业，有助于防止土壤被侵蚀，保持土壤湿度。,PQ的除草效果按1/1000配置,6小时后,毒理 属高毒类。经口致死量为30-40 mg/kg。经口中毒先出现消化道刺激腐蚀症状，继之肺水肿、肺纤维化、呼吸衰竭、伴多脏器损伤。人经口致死量约为3g。喷洒不当，可发生皮炎和眼损伤。无特效解毒剂，故临床死亡率高。,肺呈磨玻璃状，并见结节、条索及网格影图，肺内见分布不均之网状、条索状及小结节状影，肺纹理聚集，气胸改变,不管病人轻重与否，入院后争分夺秒运用3支血液灌流器进行持续血液灌流，随后以每4小时行1次血液灌流（治疗当天总量以不超过5支为宜），直至患者病情缓解。病情缓解后进行常规血液灌流每天1次，连续3天。,HP治疗方案,蜂蛰伤的伤口数很重要，我们的经验是，如果蛰伤30处以上，无特殊处理死亡率可达90%以上。所以建议蜂蛰伤后，一定要到有血液净化条件的医院观察治疗，一旦出现多器官功能衰竭的迹象，及早进行有效的血液净化治疗。解放军第181医院肾脏科,推荐治疗模式：HP+HD,蜂蛰伤,HP+HD可（1）清除鱼胆毒素,减轻毒素刺激宿主免疫系统;可清除部分炎症介质,阻断全身炎症反应综合征发生的链接过程;（2）同时纠正急性肾功能衰竭时电解质及酸碱平衡紊乱,确保内环境稳定,有利于肝、肾功能的恢复。（3）通过树脂的吸附功能,能够迅速清除大量血胆红素,改善人体内环境,帮助肝脏功能的恢复,防治多脏器功能衰竭,进而提高治愈率。,推荐治疗模式：HP（HA230联合HA330-）+HD,鱼胆中毒,武汉陆军总医院科室会时候正好来了安定中毒患者，立即采取单泵血液灌流治疗，效果良好，非常安全，且评价操作方便,武汉陆军总医院,血液灌流在临床的应用,皮肤病、风湿性免疫性疾病治疗领域,HA280,皮肤病与免疫,慢性反复发作的皮肤顽症，一直是困扰广大患者的难治之症，严重影响了患者的身心健康。如银屑病、重度痤疮、重症药疹、过敏性紫癜等。,皮肤病与免疫,这类疾病的发病机理较为复杂，其治疗也成为临床医生棘手的问题。实验发现，此类患者外周血单核细胞在无任何刺激的情况下分泌高水平的TNF-a、IL-1、IL-6等，这些细胞因子发生相互协同作用，导致皮损中出现相应的皮损变化，并直接介导参与了疾病的发生、发展。,针对这类皮肤病进行免疫调节治疗，为此类免疫相关皮肤病治疗提供了一种新的治疗思维方式。血液灌流就是其中一种治疗思路。,皮肤病治疗新思路,王质刚教授:血液灌流还可以用于治疗银屑病等,都能收到一定效果.“Maeda等观察了6例患者应用血液灌流后的情况，发现治疗后有4例患者临床痊愈，2例病情得到改善，临床疗效非常满意。”,皮肤病治疗新思路,皮肤病发病机理银屑病,银屑病（Psoriasis）,是一种以表皮过度增生和真皮慢性炎症反应为特征的常见皮肤病。我国银屑病科研协作组1984年调查结果表明，银屑病的发病率为0.123,其中寻常型银屑病占97.98，脓疱型和关节型均为0.69，红皮病型0.58。近几年银屑病发病率有增高的趋势。,银屑病分型寻常型,银屑病分型脓疱病型,银屑病分型关节病型,银屑病分型红皮病型,银屑病不仅不美观，还会对机体产生危害：(1)蛋白质及其他营养物质丢失：(2)泛发性脓疱型银屑病导致脏器损害：(3)关节型银屑病导致关节损害关节型银屑病除有银屑病损害外，还发生类风湿性关节炎症状.(4)红皮病型银屑病导致全身损害及继发感染.,细胞的活化是银屑病发展过程中关键的免疫系统激活点。细胞一旦被活化就会释放细胞因子。在银屑病患者中，这些细胞因子以信号调控皮肤细胞，以超过正常的速度复制、成熟，由此引发其他导致银屑病性皮肤损害的反应。美国皮肤病学会第届年会、，新奥尔良,银屑病发病机理,银屑病是一种可能由自身激活T细胞介导的自身免疫疾病，皮损内出现活化记忆性效应T细胞(CD45RO+)浸润，血液内T细胞亚型存在数量和功能上缺陷，同时伴有细胞因子表达异常，皮损内树突状细胞数量和表型亦异常。第十届欧洲皮肤病及性病学术会议中关于银屑病的进展 郑茂荣，聂本勇,银屑病发病机理,银屑病具有明显的免疫学异常，包括免疫细胞活化，免疫表型表达、炎症细胞因子释放的异常。针对这些免疫学的异常，进行免疫调节已成为新的治疗策略。银屑病治疗的研究进上海复旦大学附属华山医院 黄琼 郑志忠,银屑病发病机理,IL-6、IL-8及TNF-不仅是重要的炎症介质，而且也可促进角质形成细胞增殖。,孙青、李春阳等，银屑病患者几种细胞因子测定及相关性分析 中华皮肤科杂志2004年3月第37卷第3期,细胞因子与银屑病,重症药物过敏性皮炎,非常复杂，可以是免疫性或非免疫性机理，但大部分药疹是变态反应（四型变态反应）。,重症药物过敏性皮炎发病机理,治疗前,治疗后,治疗前,治疗后,治疗前患者照片,治疗后患者照片,风湿病概述,风湿病泛指影响骨、关节及其周围软组织的一组疾病，可以由多种因素如感染、自身免疫异常、退行性和代谢异常等引起。其中以自身免疫异常为发病机制的系统性风湿病可以累及全身多个重要脏器，是引起死亡和致残的重要原因之一。,风湿类疾病免疫学特点,免疫功能异常，尤其是多种细胞因子组成的致炎网络在本病的发病中占有重要的地位。如RA、AS等就与TNF-a、IL-1等细胞因子密切相关。同时患者体内也存在大量自身抗体、免疫复合物。,风湿免疫性疾病传统治疗,在过去相当长的时间里，这部分风湿病的治疗都停留在使用糖皮质激素和免疫抑制剂上，这种治疗虽然有效，但不良反应多，患者的耐受性较差，而且对于一些所谓的“难治性”风湿病患者，糖皮质激素和免疫抑制剂联合治疗的疗效往往不尽人意。同时药物治疗带来的副作用也不容忽视。,血液净化在风湿病领域治疗意义,但对于一些急重症或顽固性风湿免疫性疾病，即使多种药物联合治疗，仍收效甚微。部分病情严重患者，伴有全身系统损害，为了避免器官功能的进一步损害。免疫净化疗法可安全迅速有效去除致病成分，对快速缓解病情进展，提高药物疗效能起到了很好的桥梁作用和辅助作用。,类风湿性关节炎（RA）,主要表现为外周对称性多关节炎的慢性炎症性疾病，可伴有关节外的系统性损害。是造成我国人群丧失劳动力与致残的主要原因。,早期：炎性滑囊,晚期：侵蚀软骨关节 经滑膜扩散,RA最常见的病变在关节，发病之初，RF及其免疫复合物沉积于关节囊滑膜，引起滑膜增厚、充血、水肿、淋巴细胞和巨嗜细胞侵润。,RA与免疫,在关节滑液中可检出高水平的RF和IgG，此二者都是病变局部B细胞所产生，并非来自血循环。血循环中的RF免疫复合物亦有致病作用，见于少数后期活动性病人。局部病灶关节滑液中含有多种细胞因子，如IL-1、2、6、8、TNF-、GM-CSF、IFN-等，引起炎症最终导致软骨和骨破坏，其中 TNF-和 IL-6与关节滑膜病变关系最密切。类风湿因子的分子量为97万，IgG和免疫复合物的分子量为15万左右。,TNF-a与RA,和教授对参与炎症反应的进行了年的潜心研究。他们发现，抑制类风湿关节炎患者滑液中的水平可降低和其它炎性介质的产生，由此表明，可能在多种细胞因子水平的调节中发挥着主导作用。,HA280治疗RA理论依据,因HA280能有效清除血液中的多种炎性介质以及循环免疫复合物，因此为治疗RA提供了理论依据。因此，对于重症的RA，药物治疗不敏感的患者可以考虑HA280进行血液吸附，一次性清除大量病理成分，有效阻断疾病进展中间环节，有利于迅速缓解病情。,HA280治疗RA理论依据,免疫净化治疗RA的机制可能是通过清除病理性成分，解除免疫因子的封闭作用；促进吞噬细胞的吞噬作用；发挥调节免疫系统的作用；改变T细胞免疫性；增加机体对药物的敏感性等。,强直性脊柱炎（AS）,强直性脊柱炎是一种以骶髂关节和脊柱关节慢性炎症为主的全身性自身免疫病。,强直性脊柱炎与细胞因子,基础研究已发现，TNF-a在免疫反应中具有介导炎症和免疫调节作用，其效应包括激活淋巴细胞、释放其他细胞因子，如白细胞介素(IL1、IL6)、前列腺素和金属蛋白酶；也可以促进血管形成和调节粘附分子。进一步研究在骶髂关节活检组织中发现大量TNF-a mRNA表达，推测TNF-a是导致AS等炎性关节炎的主要致炎因子。,其他风湿免疫类疾病,对于其他一些风湿性疾病，涉及病理性炎性介质增高的，严重的病例，可考虑采用免疫净化治疗，为临床此类疾病综合治疗提供了一种新的方法和技术。如皮肌炎、干燥综合征，抗磷脂综合征等。免疫净化虽然不能根治此类疾病，但能有效缓解严重病理，为药物治疗提供了一种良好的辅助治疗手段。,本病由于机体对一些物质产生变态反应，引起小血管炎。毛细血管壁的通透性及脆性增高而引起出血。临床除有特征的下肢对称性皮肤出血外，常有关节炎、腹痛及肾炎等并发症。,过敏性紫癜（HSP）,本病发病与免疫球蛋白A(IgA)介导免疫反应有关，患者血清IgA水平明显升高。HSP患儿血浆中存在T细胞因子分泌紊乱，且这种紊乱可能是HSP患儿发病的分子生物学基础。,过敏性紫癜发病机理,1、蛋白质及其他大分子致敏原，刺激机体产生抗体（IgG），与抗原结合成抗原-抗体复合物，沉积在血管内膜，激活补体，导致中性粒细胞游走、趋化及一系列炎性介质释放，引起血管炎症反应；2、小分子致敏原作为半抗原，与体内某些蛋白质结合为抗原，刺激机体产生抗体、吸附在于血管及周围的肥大细胞，当上述半抗原再度进入机体，与肥大细胞上的抗体产生免疫反应，肥大细胞释放一系列炎性介质。,过敏性紫癜发病机理,过敏性紫癜发病机制,各 种 刺 激 因 子,具 有 遗 传 背 景 的 个 体,B 淋 巴 细 胞 克 隆 扩 增,大 量 I g A 和 I g G,系 统 性 血 管 炎,华西二院案例,2006年底，华西医科大学附属二院儿科肾病组的王峥教授了解到HA280树脂吸附柱能广谱清除某些类型的细胞因子、炎性介质，以及部分免疫复合物，即尝试采用HA280治疗HSP，取得令人满意的效果。到目前为止，已经成功开展100多例HSP患儿的治疗。,临床观察结果,采用HA280治疗后，根据华西二院统计，可减少儿童紫癜复发率；同时皮肤紫癜消退加快。对于紫癜顽固性腹痛，传统药物治疗缓解差，采用HA280治疗后，腹痛缓解效果良好。有效清除自身抗体，IC，减少IC肾脏沉积，有效预防紫癜肾形成。,川崎病（KD）,川崎病是多种感染病因触发免疫介导的全身性血管炎，为我国小儿后天性心脏病的主要病因之一。大量资料表明KD 为激活多克隆B细胞,产生抗血管内皮细胞抗体等自身抗体,参与血管的炎症性损伤，其中各种炎性介质参与了疾病的进展过程。,川崎病（KD）,目前免疫净化在川崎病治疗也是一种新的尝试，其治疗机理可能与清除患者血液中的多种自身抗体、免疫复合物以及炎性介质有关。目前尚缺乏相关临床案例报道。,格林巴利综合征（GBS）,格林巴利综合征又称为急性炎症性脱髓鞘性多发性神经病，表现为四肢对称性迟缓性瘫痪，严重者可伴有呼吸肌麻痹。多数学者认为GBS是由体液和细胞免疫共同介导的自身免疫疾病，淋巴细胞和巨噬细胞参与了经典格林-巴利综合征(GBS)的发病过程。有证据表明，患者血清中发现循环免疫复合物以及周围神经髓鞘抗GM1抗体等。同时多种细胞因子参与了炎症反应过程，其中IL-1、IL-2、IL-6、TNF-a最为重要。,格林巴利综合征（GBS）,2007年在湖南湘潭市中心医院、山东沂水市中心医院尝试采用HA280与DNA免疫吸附柱治疗GBS，取得良好的效果。可能与HA280清除了患者血液中的循环免疫复合物以及多种炎性介质有关系，同时DNA免疫柱吸附了某些抗体有关系。需要进一步的临床数据观察。,免疫吸附在临床的应用,系统性红斑狼疮,DNA280,系统性红斑狼疮（SLE）,系统性红斑狼疮是一种多系统、多器官受累的全身性自身免疫病。*临床表现复杂，多系统损害。*血清中有多种自身抗体。*患病率为4070/10万人，男女之比为1:59。发病高峰为生育期。,系统性红斑狼疮的发病机制,免疫系统,遗传,环境因素,体液免疫,自身免疫异常,抗原,性激素,细胞免疫,T抑制细胞T辅助细胞,“失能”,细胞因子,B细胞,自身抗体产生,免疫复合物形成,SLE发病,免疫吸附的原理,将抗原、抗体或某些具有特定物理化学亲和力的物质作为配基与载体结合,制成吸附剂,利用其特异性吸附性能,选择性或特异性地清除除患者血液中内源性和外源性致病因子,免疫吸附与血浆置换的比较,血浆置换通常使用新鲜冰冻血浆或白蛋白作为置换液，而免疫吸附不需要任何置换液，无发生血源传播性疾病的危险，安全简便。免疫吸附选择性高。免疫吸附对致病抗体清除率更高，单次清除率为血浆置换的2到3倍。有些SLE患者血浆置换无效而免疫吸附治疗有效 黎磊石，免疫吸附的基础理论及临床应用2006年11月，厦门全国肾病年会。,DNA免疫吸附治疗SLE模式推荐,血液中存在大量的以抗核抗体和抗抗体为代表的多种自身抗体是系统性红斑狼疮的重要特征和疾病进展的基础。,利用免疫反应原理，我们选择高度纯化的DNA分子片断作为抗原，选择性结合SLE抗核物质的抗体如抗核抗体，减少循环免疫复合物生成，减轻机体免疫损伤程度。,同时，我们还可以考虑使用HA280树脂吸附柱，广谱清除循环免疫复合物、补体、炎性介质等病理成分。,从源头控制疾病进展,阻断疾病进展的中间环节,适应症,红斑狼疮：系统性红斑狼疮；皮肤红斑狼疮；狼疮危象；药物性狼疮。系统性红斑狼疮合并症：狼疮性肾炎肾衰竭、神经精神性狼疮、狼疮性心血管病变、狼疮性肺炎、肺出血、狼疮性消化系统病变、狼疮性血液系统病变等。,适用情况,激素和细胞毒药物治疗效果不理想或不能耐受者；育龄期欲生育的妇女或妊娠SLE不宜应用大剂量激素或使用细胞毒药物治疗者；对于狼疮活动指数高，血液中抗体和抗原抗体免疫复合物浓度较高，已经出现一个以上脏器功能损害（重型狼疮），推荐尽早进行DNA免疫吸附治疗，阻止病情进行性恶化。,血液灌流在临床的应用,人工肝治疗领域,HA330-,肝衰竭的病理生理,发病机制、关键物质未明,阻断恶性循环的治疗措施有待改善,重症肝炎发病机制,两次损伤学说,病毒直接或间接（免疫反应）所致的原发性损伤,内毒素细胞因子轴肝损伤学说为核心的继发性损伤,肝脏储备功能较差更易导致乙型肝炎重症化,重症肝炎发病机制复杂，一般认为是病毒和宿主的相互作用的结果,肝性脑病,内源性肝性脑病,外源性肝性脑病,由急性严重肝细胞坏死引起，毒性物质在通过肝脏时未经解毒即进入体循环。,多由慢性肝脏疾患引起，毒性物质通过分流绕过肝脏，未经解毒即进入体循环。,肠道微生态变化与肝衰竭模式图,中性大孔树脂在非生物型人工肝中的应用,肝功能不全时，因肝脏对有关毒素、代谢产物的清除能力下降，导致大量的毒素如炎性介质（TNF、IL-1、6、8等等）、内毒素、胆红素、胆汁酸等在体内蓄积。进入肝衰竭期，患者体内释放大量的血氨、硫醇、酚类、假性神经递质、芳香族氨基酸等，导致患者出现肝性脑病。肝性肾功能衰竭时，使机体发生一系列障碍，如代谢性酸中毒、氮质血症、水钠潴留、高血钾等，待发展到尿毒症时还会有酚类、胍类等毒物。因此，在肝性肾功能衰竭的情况下，上述代谢产物将大量蓄积与体内，将使肝功能衰竭综合征进一步加重。,中性大孔树脂在非生物型人工肝中的应用,中性大孔树脂吸附剂通过调节树脂孔径的区间、调整树脂分子基团极性和包膜物理化学性状着手制备的HA330-吸附剂主要吸附肝衰竭毒素包括：炎性介质（TNF、IL-1、6、8等等）、内毒素、胆红素、胆汁酸血氨、硫醇、酚类、假性神经递质、芳香族氨基酸等等。,人工肝的适应症,2002年第一届全国人工肝会议（北京）制定，2005年苏州会议李兰娟教授重申。1、重型病毒性肝炎：包括急性重型、亚急性重型和慢性重型，原则上以早中期为好，凝血酶原活动度控制在20%-40%之间，血小板大于5万为宜。2、其他原因引起的肝功能衰竭（包括药物、毒物、手术、创伤、过敏等）3、晚期肝病肝移植围手术期治疗。4、各种原因引起的高胆红素血症，内科治疗无效者。5、各种重型肝炎伴有水电解质酸碱平衡紊乱、脑水肿、肝性脑病、内毒素血症、肝肾综合征等，内科治疗无效时。6、其他临床医师认为适合于人工肝治疗的疾病。,连续蛋白净化治疗(CAPS)Continuous Albumin Purification System,超滤废液,透 析液,应用 HA330 系列的CAPS治疗,血浆分离器,吸附器,透析器,北京地坛医院的连续血浆透析吸附治疗,血液灌流在临床的应用,危重症领域,HA330,SIRS、MODS发病机理示意图,多脏器功能障碍综合症（MODS）,阶段1：局部反应,内环境稳定,促炎症反应,抗炎症反应,TNF,IL-1,IL-6,IL-8,PAF,IL-Ira,IL-10,IL-11,IL-13,PGE2,sTNFR,创伤SAP感染 烧伤,阶段2：炎症介质释放到循环,内环境保持稳定,促炎症反应,抗炎症反应,阶段3：SIRS,促炎症介质过度形成和释放过度炎症反应，此时处于免疫过度,促炎症反应,抗炎症反应,内皮功能障碍血管渗出微循环障碍缺血-再灌注损伤休克器官功能衰竭,阶段4：CARS（代偿性抗炎症反应综合征）,抗炎症介质过度生成与释放免疫功能抑制,促炎症反应,抗炎症反应,免疫抑制组织修复障碍感染器官功能衰竭,阶段5：混合拮抗物反应综合征(MARS)免疫失调,促炎反应与抗炎症反应失衡，过度炎症反应与免疫功能低下并存，两种炎症反应都可发生致命性合并症。,促炎症反应,抗炎症反应,HP,注射内毒素,LPS,TNF,IL-1,IL-10,IL-6,IL-8,血浆浓度,时间,动物注射内毒素后，血浆中促炎和抗炎症浓度的峰值交替出现，而连续有效的血液净化治疗（包括CRRT、CPFA等）能削弱各峰的高度，降低炎症反应和细胞抑制的程度，减轻病情，改善体液和细胞免疫反应。,峰值浓度假说,Ronco et al.Current Opinion in Nephrology and Hypertension 2001,与MODS相关的病症,急性坏死性胰腺炎、严重烧伤、多发性创伤、出血性休克、全身炎症反应综合症（SIRS）、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、脓毒症(Sepsis)等等。,中性大孔树脂HA330治疗危重症的意义,清除炎症介质,改变炎性反应过程,改善临床预后。清除血浆内毒素，减轻或防止炎症反应。改善各脏器功能。调节机体免疫状态：改善单核细胞功能和重建机体免疫内稳态。,谢谢,