早产儿、新生儿临床合理用药选编课件.ppt

早产儿、新生儿感染的合理用药,张兰,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.1吸收：除药物理化性质外，与给药的途径密切相关1.1.1 口服给药:对早产儿和早期新生儿不太适合，因为:(l)早产儿出生后lw内几乎没有胃酸分泌，新生儿初生时胃液pH接近中性，第2天之内有短暂下降，以后再度回升至中性，所以胃内缺乏必要的酸度;(2)胃排空延迟易使药物到达肠道的时间较长;(3)胃食道反流常见;(4)脂肪吸收不良，对脂溶性药物的肠道吸收有影响。,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.1.2肌肉注射、皮下注射或皮肤外用药 药物吸收的多少取决于局部血液灌注和药物沉积面积 早产儿和新生儿有以下不足:(l)肌肉组织少、局部血液灌 注不足，特别是在缺氧、低体温或休克时;(2)由于肌肉组 织少，预期注射到肌肉的药物可能进人皮下;(3)对小早产 儿肌肉注射可导致局部硬结或脓肿、储库效应;(4)皮肤角 质层薄，体表面积相对较大，有些药物经皮肤粘膜吸收迅 速且过多，可发生中毒反应(如硼酸、类固醇激素等）,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.1.3 静脉注射 对早产儿及新生儿是最好的给药途径，但应注意:(l)最好用微量泵;(2)用脐血管要小心，脐静脉、脐动脉给药有分别 引起肝坏死、肢体或肾坏死的危险。,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.2 分布：药物从血液循环进入各种体液、器官和组织。注意以下特点:1.2.1 体液因素：新生儿体液占体重的比例高(达80%)，早产儿更高，使水溶性药物在细胞外液中容易稀释，浓度较低。1.2.2脂肪因素：新生儿脂肪含量低，早产儿仅占体重的1%一3%，足月儿占12%一15%，脂溶性药物(如地高辛)不能与之充分结合，使血中游离药物浓度升高。,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.2.3血浆白蛋白因素：(l)与药物联结力低:新生儿尤其是早产儿血浆白蛋白产生不足，并且以胎儿白蛋白为主。在血药浓度不变的情况下，游离药物浓度增加使药性增强但半衰期缩短。对成人和年长儿是治疗范围的总血药浓度，在早产儿则可能已处于中毒范围。(2)影响联结的因素:胆红素浓度较高，血pH值较低，降低联结，容易药物中毒。白蛋白受体竞争，如有机阴离子药(磺胺类、吲哚美辛等)的不当应用可使游离胆红素增多造成核黄疽。,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.3 代谢 药物代谢主要在肝脏进行，过程包括氧化、还原、水解和结合。早产儿及新生儿的特点:(l)新生儿肝细胞微粒体中细胞色素P-450总量仅为成人的一半，对茶碱、咖啡因、地西泮、苯巴比妥等水解清除率低，半衰期明显延长;(2)葡萄糖醛酸转移酶等活性低，氯霉素可致“灰婴综合征”，通过该途径代谢的药物还有吗啡、对乙酰氨基酚等;(3)酶诱导剂的应用，几天以后某些药物使用常规剂量，药效可能降低。,1.早产儿及新生儿的药代动力学特点,1.4排泄 药物主要从肾脏排泄，其次从肠道、胆道和肺排出。早产儿、新生儿药物排泄有以下特点:(l)肾小球和肾小管功能低，肾血流量及肾小球滤过率均不足成人的40%，早产儿更低，lw后肾小球滤过率增加，出现球管不平衡现象并且持续几个月。主要从肾脏排泄的药物有抗生素、地高辛等，对早产儿及新生儿易在体内蓄积中毒，所以一般来说，日龄越小，出生体重越轻，药物半衰期越长。lw的新生儿尤其是早产儿应每12h给药一次，lw后改为每8h给药一次。(2)病理情况的影响:如缺氧和低血压可使肾血流量减少，注意减少剂量，延长给药间隔时间。,2.血药浓度检测,(l)新生儿的药理学复杂:NICU广泛应用新药，极低体重儿已能成活，但这类人群的常见药代动力学资料缺乏;(2)新生儿的药物毒性反应高:新生儿的药物不良反应发生率为24%，儿童及成人为6%一17%;(3)新生儿需监测的药物:治疗量与中毒量比较接近的药物(苯巴比妥、茶碱、地高辛等)，毒性较大的药物(氨基糖甙类)。,3.新生儿常见感染病原菌构成情况,3.1 新生儿院内外细菌感染的病原菌构成情况 院外感染革兰阳性球菌为主，其中革兰阳性球菌以其他葡萄球菌为主，其次是金黄色葡萄球菌、其他球菌、链球菌，。革兰阴性菌中大肠埃希菌多见，其次是克雷伯菌属、不动杆菌属、其他假单胞菌属、阴沟肠杆菌、铜绿假单胞菌、沙雷、其他革兰阴性菌。院内感染病原菌：革兰阴性菌中克雷伯菌属多见，其他有大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、阴沟肠杆菌、不动杆菌属、其他革兰阴性菌。革兰阳性球菌中表皮葡萄球菌为主，其他次有其他葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、其他球菌、链球菌属,3.新生儿常见感染病原菌构成情况,3.2 新生儿败血症细菌构成情况 革兰阳性球菌为主占75%左右。其中其他葡萄球菌(包括表皮葡萄球菌)多见75%以上，其次是其他球菌、金黄色葡萄球菌，革兰阴性菌中克雷伯菌属占30%左右，其次是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、其他假单胞菌、阴沟肠杆菌、其他革兰阴性菌。凝固酶阴性葡萄球菌等条件致病菌仍是新生儿败血症的主要病原菌.3.3 新生儿脓疱疹细菌构成情况 金黄色葡萄球菌和链球菌为主。,3.新生儿常见感染病原菌构成情况,3.4 新生儿社区获得性肺炎病原菌构成情况 据报道，新生儿肺炎革兰阳性球菌为54%左右，革兰阴性菌为36.0%左右，其他细菌9.%左右(包括L型细菌7.0%)。其中革兰阳性球菌中，链球菌属40.%左右，其次是其他葡萄球菌、表皮葡萄球菌、金黄色葡萄球菌、其他球菌。革兰阴性菌中大肠埃希菌及克雷伯菌属多见，其次是铜绿假单胞菌、其他革兰阴性菌。,3.新生儿常见感染病原菌构成情况,3.5新生儿呼吸机相关性肺炎(VAP)病原菌构成情况 资料显示，地处我国北方的北京朝阳医院新生儿(VAP)病原菌中革兰阳性菌仍有相当高的比例(近50%)，而南方的两家医院新生儿VAP病原菌革兰阴性菌70%以上。总体看来在VAP中，链球菌属和金黄色葡萄球菌是主要的革兰阳性致病菌，近年来链球菌感染比例有明显增高趋势，个别医院已达到100%。新生儿VAP的革兰阴性菌株构成较为复杂，其中以铜绿假单胞菌、克雷伯菌属、大肠埃希菌为主，不动杆菌属、阴沟肠杆菌、沙雷菌属及其他革兰阴性菌也有一定比例，近年来克雷伯菌属比例呈明显上升趋势，甚至在有的医院已占绝对优势。以上菌株分布的变化应引起临床医师足够重视。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.1早产儿抗感染药物的应用4.1.1给药方法 国内外多种教科书均将早产儿不同孕龄或不同出生体重分开列出各种抗菌药物的用量和给药间隔，全部采用静脉给药。4.1.2预防性使用抗生素 非常普遍，客观上造成抗菌药物的高选择性压力，不但给当事早产儿治疗带来困难，也给整个微生态环境制造更多的耐药菌株。可用CRP等感染标志指导用药。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.1.3 氨苄西林 研究发现早产儿血或脑脊液中分离的大肠埃希菌，对氨苄西林的耐药率2000年达84%。美国96例新生儿败血症中已有45%对氨苄西林耐药，早产儿患者是足月儿耐药率的近2倍(50.1%:6.11%）4.1.4 青霉素 在西方国家是早产儿感染的首选抗生素，因为GBS在早产儿感染相当普遍，但我国GBS对早产儿的感染尚不普遍存在.所以青霉素也不宜作为早产儿首选抗生素。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.1.5喹诺酮类药 有研究报道环丙沙星的敏感率居首位达95.2%，诺氟沙星78.8%，由于普遍担心其对软骨发育的损害而限制其使用。荷兰学者对28例早产或低体重儿用环丙沙星后随访3年，对其它抗生素耐药菌株的感染有效且没有严重的副作用。Chotigeat等认为，尽管环丙沙星对于实验动物可引起软骨损害，但在儿童中罕见。Martell等对7例早产儿在新生儿期间接受氟喹诺酮治疗后随访，在生长发育方面较对照组没有统计学上的差异。所以在其他抗生素治疗无效又有药敏结果支持的细菌感染的早产儿仍可选用该类药物。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.1.6静脉用丙种球蛋白（IVIG）早产儿IgG水平与胎龄呈正相关，从母体获得的IgG多不足，加上感染时血清IgG浓度更低。IVIG中IgG浓度，直接输入可有效提高体内浓度，胎龄越小越有应用IVIG的指征。有人复习文献资料总结大约5000例早产儿和/或LBW婴儿使用IVIG后败血症及严重感染的发生率明显减少，但病死率没有明显减少，故建议尚需寻求其他预防早产儿院内感染的措施。,4、早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2 几个相关的概念：4.2.1.抗菌药物后效应（PAE）指与抗菌药短暂接触，当药物清除后，细菌生长仍受到持续抑制的效应。它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.2几种常用抗生素的PAE青霉素类的PAE为1.4h 头孢唑林的PAE为1.2h4.5h头孢哌酮的PAE为4.6h 头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h 卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3.54.6h 妥布霉素的PAE为2.76.5h阿奇霉素的PAE为3.53.9h,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.2几种常用抗生素的PAE 氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，如果血药浓度为6mgml 时，各药的PAE可持续25h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长 多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE 同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE PAE的长短与药物浓度呈依赖关系,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.3“时间依赖型”抗生素：包括：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4MIC时，MIC(体外最低抑菌浓度)和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.3“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素，关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.3 短PAE时间依赖性抗生素：其杀菌作用主要取决于血液及组织中药物浓度超过MIC 的时间，PAE短或无，半衰期短，多为13h，用药方案应 为短间隔，一日多次给药。如几乎所有的B内酰胺类抗生素、胺曲南等。（仅头孢曲松半衰期为8h，可一日一次给药）4.2.3长PAE时间依赖性抗生素：其在剂量间隔期，即使药物浓度低于MIC，该类药物仍有抗菌活性，包括碳青霉烯类、万古霉素、大环内酯类、氯林可霉素等。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,为了延长内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种 采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁 艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒 低剂量多次给药 持续静脉给药 选用长半衰期而作用相等的内酰胺类抗生素 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.4“浓度依赖型”抗生素：包括：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素；定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810*MIC时，可以达到最大的杀菌效应；特点：有首次接触效应；有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.2.4浓度依赖性抗生素：其杀菌作用主要取决于血药峰浓度的高低，PAE较长，用药方案是给予允许最大限度的药物浓度，给药间隔可较宽。如氨基糖苷类、喹诺酮类、甲硝唑类等。氨基糖苷类抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,时间与浓度依赖性药物的区分,特点与分类,代表药物,建议药方法,时间依赖抗菌药（无PAE或很短）,-内酰胺类,缩短间隔，尽量延长血药浓度超过MIC的时间,浓度依赖性抗菌药（有较好的PAE）,氨基糖苷类氟喹诺酮类,提高血液浓度，延长投药间隔时间,介于时间、浓度依赖之间（有一定PAE）,万古霉素、大环内酯 类等,介于两者之间,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.3 常见的耐药菌种类：金葡菌与凝固酶阴性葡萄球菌产酶株与甲氧西林耐药葡萄球菌(MRS）甲氧西林耐药凝固酶阴性葡萄球菌(MRCNS)产超广谱-内酰胺酶菌株(ESBLs)持续高产AmpC酶菌株 耐甲氧西林金葡菌(MRSA)耐万古霉素肠球菌（VRE）耐青霉素肺炎链球菌（PISP+PRSP）,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4新生儿败血症的抗菌药物应用4.4.1一般原则(l)临床诊断败血症，在使用抗生素前收集各种标本，不需等细菌学结果即应及时使用抗生素。全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内(2)根据病原菌可能来源初步判断病原菌种，未明确前可选择既针对G+菌又针对G-菌的抗生素，可先用两种抗生素，掌握不同地区、不同时期有不同优势的致病菌及耐药谱，经验性地选用抗生素。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.1一般原则(3)一旦药敏结果出来，应作相应调整，尽量选用一种针对性强的抗生素;如临床疗效好，虽药敏结果不敏感，亦可暂不换药。(4)一般采用静脉注射，疗程10-14d。GBS及G-菌所致化脓性脑膜炎(简称化脑)疗程14-21d。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.2主要针对G+菌的抗生素(1)青霉素类:如为链球菌属(包括GBS、肺炎链球菌、D组链球菌如粪链球菌等)感染，首选青霉素G，对葡萄球菌属包括金黄色葡萄球菌和CNS，青霉素普遍耐药，宜用耐酶青霉素如苯唑西林、派拉西林等。(2)第一、二代头孢菌素:头孢唑啉为第一代中较好的，主要针对G+菌，对G-菌有部分作用，不易进入脑脊液;头抱拉定对G+和G一球菌作用好，对G-杆菌作用较弱。第二代中常用头孢呋辛，对G+菌比第一代稍弱，但对内酰胺酶稳定，故对G-菌更有效。(3)万古霉素:作为二线抗G+菌抗生素，主要针对耐甲氧西林葡萄球菌（MRS)。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.3主要针对G-菌的抗生素(l)第三代头孢菌素:对肠道杆菌有效，极易进人脑脊液，常用于G-菌引起的败血症和化脓性脑膜炎(化脑)，不宜单用，因为对金葡菌、李斯特杆菌作用较弱，对肠球菌完全耐药。常用头孢噻肟、头孢哌酮(该药不太易进人脑脊液)、头孢他啶(常用于绿脓杆菌败血症并发化脑)、头孢曲松(可作为化脑的首选抗生素，但新生儿黄疸时慎用)。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.3主要针对G-菌的抗生素(2)哌拉西林:对G-菌敏感及GBS均敏感，易进人脑脊液。(3)氨基糖甙类:主要针对G-菌，对葡萄球菌作用亦较好，但进人脑脊液较差。阿米卡星因对新生儿易造成耳、肾毒性，如有药敏试验的依据且有条件监测其血药浓度时可以慎用，不作为首选。奈替米星，耳肾毒性较小。(4)氨曲南:为-内酰胺类抗生素，对G-菌的作用强，对-内酰胺酶稳定，不良反应少。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.4针对厌氧菌 甲硝唑。4.4.5其他广谱抗生素(l)亚胺培南+西司他丁(泰能):为新型-内酰胺类抗生素(碳青霉烯类).对绝大多数G+及G-需氧和厌氧菌有强大杀菌作用，对产-内酰胺酶的细菌有较强的抗菌活性，常作为第二、三线抗生素。但不易通过血脑屏障，且有引起惊厥的副作用，故不推荐用于化脓性脑膜炎。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.4.5其他广谱抗生素(2)帕尼培南+倍他米隆(克倍宁):为另一种新型碳 青霉烯类抗生素，抗菌谱与泰能相同。(3)美洛培南(美平):引起惊厥的副作用较泰能低。(4)头孢吡肟(马斯平):为第四代头孢菌素，抗菌谱 广，对G+及G-均敏感，对-内酰胺酶稳定，且 不易发生耐药基因突变，但对MRS不敏感。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.5 新生儿抗菌药物序贯疗法 序贯疗法即在急诊期或住院期间采用静脉用药，病情稳定或出院后改为口服用药，以达到巩固疗效、清除致病菌的目的。以下为转换为口服药继续治疗的标准:(l)静脉用药至少4872h后，感染的症状与体征改善或消失;(2)病儿未发热(腋温37)或热退后24h以上;(3)白细胞总数和分类恢复正常;(4)C反应蛋白恢复正常。新生儿期考虑序贯疗法应注意以下几点:,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.5.1注意药效：因为我国新生儿败血症致病菌主要为葡萄球菌及大肠埃希菌，而美国为GBS，我国新生儿致病菌对青霉素及氨苄西林普遍耐药，但国内一些教科书仍将这两种药作为治疗新生儿败血症和新生儿感染性肺炎的首选药，已不适合当前我国的情况。应考虑选新型耐酶青霉素、万古霉素，或第一代头孢菌素联合第三代头孢菌素，或二代头孢菌素，或氨苄西林+-内酰胺酶制剂，或喹诺酮类。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.5.2选择可行序贯疗法的抗菌药物(l)青霉素类:青霉素v只适合于链球菌属感染。氨卞西林+舒巴坦、阿莫西林+舒巴坦因有-内酰胺酶抑制剂使抗菌谱及有效率大大增加。阿莫西林十克拉维酸为口服制剂，两者序贯使用也是很好的选择。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,(2)头孢菌素类:第一代头孢菌素中头孢氨卞和头孢拉定为口服制剂，G+菌感染且没有并发化脓性脑膜炎时可选用。第二代头孢菌素中头孢呋辛酯较常用，对G+菌比第一代稍弱，但对G-菌及-内酰胺酶稳定，故对G+、G-菌均有效，口服吸收后代谢变为头孢呋辛而发挥药效，易进入脑脊液;头孢克罗新生儿也常用。第三代头孢中常有头孢克肟，抗菌谱广，抗菌活性强，对G-菌尤其对肠杆菌科细菌作用较强，对G+菌也有作用，对多种-内酰胺酶稳定且半衰期长，但对金葡菌、表皮葡萄球菌、肠球菌、绿脓杆菌和不动杆菌属耐药。头孢布烯(先力腾)为一种新型口服第三代头孢菌素，抗菌谱和抗菌活性与头孢克肟相当。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,(3)喹诺酮类:第三代喹诺酮类药物中环丙沙星，既有静脉制剂.又有口服制剂，是较为理想的用于新生儿序贯疗法的抗菌药物。(4)大环内酯类:红霉素和阿奇霉素既有静脉制剂又有口服制剂，主要针对G+菌、衣原体及支原体感染。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.5.3考虑口服抗菌药物的生物利用度：要达到有效的序贯疗法，必须保证有效的血药浓度，口服药必须要有较好的吸收率即生物利用度。环丙沙星及氧氟沙星口服吸收率分别为70%一80%和85%一95%，甲硝唑95%，氨卞西林+舒巴坦80%，阿莫西林+克拉维酸约为%，头孢克罗90%以上这几种药除了杀菌效果外，还有较高的口服生物利用度，故成为较常选择的用于序贯疗法的药物，也可用于新生儿，但必须避免用时口服含钙和镁制剂，因为会干扰喹诺酮类等药物的吸收。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.5.4不适合序贯疗法的情况(1)完全禁食需要胃肠道休息的婴儿;(2)有影响胃肠道吸收的因素如严重的恶心、呕吐、持续胃管引流、吸收不良综合征、短肠综合征等;(3)病情严重如白细胞太低、化脓性脑膜炎、脑脓肿、骨髓炎、感染性休克及心内膜炎等;(4)极低体重儿;(5)多重耐药菌如MRS感染;(6)早期新生儿。,4.早产儿、新生儿抗感染药物的应用,4.6进展：IVIG 的益处仍不能确定；骨髓集落刺激因子（BM-CSF）可预防胎龄小于32周新生儿有中性粒细胞减少时的感染；益生菌通过肠道对喂养的耐受、抑制肠道病原菌的生长、增加肠黏膜对细菌级产物的屏障、上调保护性免疫作用，可能降低败血症、NEC发生率和抗生素的使用率；新生儿败血症常有凝血功能障碍，活性蛋白C可抑制凝血酶的产生而改善为循环，可用于重症患儿的治疗。4.7新生儿败血症的疗程 一般10-14天，对于怀疑败血症但血培养无细菌生长、不伴脑膜炎者可适当缩短抗生素疗程。,5.预防医院感染及减少抗生素耐药,1.使用抗生素前送检病原学检查2.尽量使用窄谱抗生素3.不要将三代头孢或碳烯酶类药物作为一线抗生素4.制定病房抗生素分级使用规范，避免滥用昂贵、广谱药物5.充分信赖病原学检查，若检查结果不支持感染可放心停用6.CRP升高需注意鉴别非感染因素7.治疗感染，而非定植8.规范抗生素预防和治疗标准及疗程，避免长期大量使用9.注意隔离有细菌定植的病例，避免致病菌扩散10.树立预防院感理念，强化感染控制措施，切记洗手最重要,谢谢！,人有了知识，就会具备各种分析能力，明辨是非的能力。所以我们要勤恳读书，广泛阅读，古人说“书中自有黄金屋。”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识，培养逻辑思维能力；通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平，培养文学情趣；通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。有许多书籍还能培养我们的道德情操，给我们巨大的精神力量，鼓舞我们前进。,