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药剂学实验教案山西医科大学实验一 混悬型液体制剂的制备 一、实验目的 1掌握混悬型液体制剂的一般制备方法； 2了解影响混悬型液体制剂稳定性的因素； 3熟悉按药物性质性质选用合适的助悬剂，电解质和了解表面活性剂在混悬剂中的作用。 二、实验原理 混悬型液体制剂系指难溶性固体药物以细小的微粒分散在液体介质中形成的非均相体系。优良的混悬剂应是药物颗粒细小，并且分散均匀，颗粒下降缓慢，颗粒沉降后，经振摇又能重新分散，且不易结成硬块。分散相的沉积或沉降速率与许多因素有关。 假设所有分散相颗粒是大小均匀的球体，颗粒自由下沉不受湍流或邻近颗粒的影响，其沉积或沉降速率VStokes公式表示： 式中：r为分散颗粒的半径，1和2分别代表分散相和分散媒的密度，g为重力加速度常数，为分散媒粘度。 虽然Stokes公式并未考虑到影响混悬液的所有变异事项，但它提出了沉降速率的近似值和某些影响因素。例如可减小微粒大小，增加分散媒粘度或降低分散相与分散媒的密度差来减小沉降速率，提高混悬剂稳定性。 在实际工作中，常用加液研磨法制混悬液，使固体分散粒子更为细小。 由于小粒子表面自由能比大粒子大，致使分散系不稳定，有聚集倾向。可加入亲水胶吸附在微粒表面，阻止粒子急剧，增加其稳定性。 混悬液稳定性与其粘度有关。制备时要加入助悬剂以增大分散介质粘度，如海藻酸钠、甲基纤维素、羟甲基纤维素、西黄耆胶等，除使分散系粘度增加外还能形成一个带电水化膜包在颗粒表面，防止颗粒聚集。 混悬液中颗粒分散度大，有较大的表面自由能，体系处于不稳定状态。根据公式F=×A，表面自由能F值的改变决定于固液间界面张力和微粒总表面积的改变值A。因此可加入表面活性剂降低，从而降低表面自由能，使体系稳定。即使微粒沉降，经振摇后能重新再分散，而且表面活性剂又有润湿作用，能有效地解决疏水性药物被水润湿，但加入要适量，还则易使微粒下沉积块，还可能影响药物的作用。 减小F的另一方法是降低A，A降低，只有微粒发生聚集才有可能。微粒的聚集与其表面带电情况有关。若在体系中加入絮凝剂，使微粒电位降至一定程度，微粒就发生部分絮凝，A即降低，则混悬液相对稳定，絮凝物体积较大，呈网状疏松状，振摇后易分散，可防止混悬液沉淀结块。有时在混悬剂中加入适量反絮凝剂，使电位增大，由于同性电荷相斥而减少了微粒聚结，混悬剂流动性增加，易于倾倒，易于分布。混悬型液体制剂的制备方法有分散法与凝聚法。 三、仪器与材料 乳钵，刻度10 mL试管，试管架，氧化锌，甘油，甲基纤维素，西黄耆胶，三氯化铝，沉降硫，硫酸锌，樟脑醑，5新法尔灭，Tween80。 四、实验内容与操作 1加液研磨法制备氧化锌混悬液，比较几种助悬剂的原料及用量。 R1： R2： 氧化锌 蒸馏水 氧化锌 甘油 蒸馏水 0.5 g 至10 mL 0.5 g 3 mL 至10 mL 0.5 g 0.1 g 至10 mL 0.5 g 0.1 g 至10 mL R3： 氧化锌 甲基纤维素 蒸馏水 R4： 氧化锌 西黄耆胶 蒸馏水 处方号 制法：称取氧化锌细粉置乳钵中，加入助悬剂或水研磨成糊状，用适量蒸馏水稀释后转入同样大小的试管中，加足量水，依次配好后塞住管口，同时振摇后放置，分别按表中时间记下沉降容积比Hu/H0(H0为初高度， Hu为沉降物高度)，并以Hu/H0对时间作图。 1 2 3 4 Hu Hu/H0 Hu Hu/H0 Hu Hu/H0 Hu Hu/H0 时间 5 10 30 60 90 据实验记录描绘出各处方的沉降曲线。 2电解质对混悬液的影响 R1： R2： 氧化锌 蒸馏水 氧化锌 1三氯化铝 处方号 1 2 Hu Hu/H0 Hu Hu/H0 时间 5 10 30 60 90 据实验记录描绘沉降曲线。 3表面活性剂对疏水药物混悬液的影响 复方硫磺洗剂 1 2 3 组 成 沉降硫 硫酸锌 樟脑醑 甘油 5新法尔灭 Tween80 蒸馏水 1.5 g 1.5 g 12 mL 5 mL 至50mL 1.5 g 1.5 g 12 mL 5 mL 0.2 mL 至50mL 1.5 g 1.5 g 12 mL 5 mL 0.12 g 至50mL 制法：取沉降硫置乳钵中加甘油和表面活性剂研匀，缓缓加入硫酸锌水溶液，研匀，然后以细流缓缓加入樟脑醑，边加边急速研磨，最后加入适量蒸馏水使成全量，研匀即得。 将上述三种处方制备的混悬剂放入试管内振摇后，观察现象，哪种混悬效果好？ 五、思考题 1氧化锌混悬液与复方硫磺洗剂在制备方法上有何不同？为什么？ 2何谓絮凝剂？混悬液中加入适量絮凝剂有何意义？ 3何谓表面活性剂？在药剂方面有何作用？ 4何谓助悬剂？加入助悬剂的意义是什么？ 5影响混悬液稳定性的物理因素有哪些？ 实验二 乳剂的制备 一、实验目的 1掌握采用不同乳化剂制备乳剂的方法及常用乳剂类型的鉴别； 2比较不同器械匀化制得乳剂分散相的粒度和分散系统的稳定性。 二、实验原理 乳剂也称为乳浊液，是两种互不相溶的液相组成的非均相分散体系，通常是由一种液相的小滴分散在另一种液相中形成的，前者称为分散相，后者称为分散介质。乳剂分散相的粒子直径一般为0.110 m。 由于乳剂是热力学不稳定体系，为使分散的液滴稳定，通常加入一种能降低油水界面张力的乳化剂，并通过外力搅拌制得较稳定的乳剂。 在用表面活性剂作乳化剂时，当表面活性剂的HLB值和被乳化油所需HLB值相接近时，制得的乳剂比较稳定。因此可通过测定被乳化油所需HLB值，选择HLB值接近的表面活性剂制成混合后HLB值较恰当的混合表面活性剂作乳化剂。 混合表面活性剂的HLB值按下式加权法计算： 式中1，2，n，分别为已知HLB值的单个乳化剂，W1，W2，Wn分别为乳化剂的重量。 测定油所需HLB值的方法是将两种以上已知HLB值的乳化剂，按上式以不同重量比例配成具有各种HLB值的混合乳化剂，然后用之制备一系列乳剂。在室温条件下或采用加速试验方法观察制成乳剂的乳析速度，稳定性“最佳”的乳剂所用乳化剂的HLB值即为油所需HLB值。此方法比凭经验选择乳化剂有很大进步，但不十分完善。 乳剂的类型有：水包油乳剂和油包水乳剂，可以用稀释法或染色法鉴别。 制备小量乳剂可在乳钵中研磨或在瓶中振摇制得；大量生产则用搅拌器、乳匀机或胶体磨制备。 三、仪器与材料 乳匀机，乳钵，试管，水浴，冰箱。 液体石蜡，阿拉伯胶，植物油，氢氧化钙，苏丹红，亚甲基兰，Tween80，Span80。 四、实验内容和操作 干胶法制备液体石蜡乳剂： R： 液体石蜡 2.0 mL 阿拉伯胶 蒸馏水 1.0 g 至50 mL 制法：将阿拉伯胶、液体石蜡置干燥的乳钵中稍加研磨后，按油：水：胶2:2:1的比例一次加入蒸馏水2.0 mL，迅速向同一方向研磨，直至产生噼啪声，即可制成稠厚的初乳，加水至50 mL，取样，镜检观察粒度大小。 乳剂类型 粒子直径大小最大 m最多 个 机械研磨制备液体石蜡乳剂： R： 液体石蜡 10.0 mL 阿拉伯胶 蒸馏水 5.0 g 至250 mL 制法：将阿拉伯胶置乳钵中加入适量蒸馏水研磨制成胶浆，按处方顺序加入组织捣碎机中以1000转/分高速匀化23分钟，即成初乳。取样，稀释，镜检，观察粒度大小。 比较两种方法制得乳剂的粒度大小。 乳剂类型 粒子直径大小最大 m 最多 个 石灰乳搽剂： R： 氢氧化钙溶液 5 mL 植物油 5 mL 制法：将氢氧化钙溶液与植物油混合，经振摇后即成。 乳剂类型 粒子直径大小最大 m 最多 个 乳剂类型鉴别： 1染色法：将液体石蜡乳剂和石灰搽剂分别涂在载玻片上，并加油溶性苏丹红染色，镜检；另用水溶性亚甲基兰染色，镜检，据观察结果判断乳剂类型。 2稀释法：取试管2支，分别加上述两种搽剂各1滴，再加上蒸馏水约5 mL，振摇，观察能否均匀混合，据试验结果判断乳剂类型。 稳定性试验 将上述制得乳剂分别取5 mL置10 mL试管，水浴100，加热30分钟，观察变化；再分别取5 mL置10 mL试管，于冰箱冷冻1小时，观察变化。 不处理 冷冻 加热 不处理 冷冻 加热 不处理 冷冻 加热 外 观 粒子直径最大 最多 粘度变化 液体石蜡所需最适HLB值的测定： 用Tween80及Spn80配成HLB值为6.0，8.0，10.0，12.0和14.0的混合乳化剂各5 g，计算单个乳化剂的用量，填于下表。 6.0 8.0 10.0 12.0 14.0 乳化剂 Tween80 Span80 HLB值 取5支10 mL干燥带塞试管，各加入3.0 mL液体石蜡，再分别加入上述不同HLB值的混合乳化剂0.25 mL，剧烈振摇10秒钟，然后加蒸馏水1 mL，振摇，翻倒20次。最后沿管壁加入蒸馏水使全量成10 mL，振摇30次即成乳剂，经放置5，10，30，60分钟后，分别观察并记录各乳剂分层毫升数。 6.0 观 察 5后分层毫升数 10后分层毫升数 30后分层毫升数 60后分层毫升数 8.0 10.0 12.0 14.0 据以上观察结果，液体石蜡所需HLB值为 ，所成乳剂属 型。 五、思考题 1液体石蜡乳剂制备中若使用植物油为油相，初乳中油:水:胶的比例为何值？用薄荷油呢？ 2干胶法制备乳剂应该注意哪些方面？为什么？ 3石灰搽剂的制备原则？属何种类型乳剂？ 4影响乳剂稳定性的因素有哪些？ 实验三 注射剂见习 一、见习目的 1了解注射剂生产车间的设备及车间设计和布局。 2熟悉注射剂及大输液的制备工艺。 二、见习内容 1注射剂的种类和各种类的制备工艺。 2注射用水的制备方法和质量控制以及塔式蒸馏器、多效蒸馏水器的构造及制水工作原理。 3注射剂的过滤装置及空气净化设备要求。 4注射剂制备工艺的八大步骤。 5灭菌方法及设备，特别是蒸气热压灭菌柜的操作及注意事项。 6大输液生产过程以及保证质量的措施及手段。 7注射用无菌粉末的制备方法及工艺过程。 8注射剂及大输液成品质量检查标准和方法及影响成品质量的因素。 三、思考题 1注射剂中异物是怎样污染的，如何减少注射剂中微粒污染？ 2制备注射用水的蒸馏水应符合哪些要求？ 3注射剂的容器有哪些？有哪些质量要求？应做哪些检查？ 4按GMP要求如何设计自己满意的注射剂生产车间？ 实验四 葡萄糖注射液的制备 一、实验目的 1掌握注射剂(输液)的生产工艺过程和操作要点。 2了解灭菌制剂的厂房设施、洁净级别及GMP的要求。 3熟悉输液成品质量检查标准和方法，了解影响成品质量的因素。 二、实验指导 输液(infusion solution)是指由静脉滴注输入体内的大剂量注射液。由于其直接注入体内，用量大，常用于急救危重病人，所以对生产过程和质量控制都要求极其严格。 生产灭菌制剂的厂家设施应符合规定，厂房必须按要求划分洁净级别，洁净厂房内空气的尘粒数和活微生物数应符合规定，另外对温度和相对湿度均有一定的要求。 输液的灭菌方法应根据药物及其制剂的稳定性进行选择。 输液的质量要求应无菌、无热原、澄明度合格，应无毒性、无刺激性，贮存期内稳定有效，pH值一般在49范围内，含量合格，凡大量静脉注射或滴注的输液，应调节渗透压与血浆渗透压相等或接近。 本实验制备5%葡萄糖注射液，制备时注意三点： 1葡萄糖注射液有时产生云雾状沉淀，原因是原料不纯，因此制备时要采用浓配法，滤膜过滤，并加入适量盐酸，中和胶粒上的电荷，加热煮沸使糊精水解，蛋白质凝聚，同时加入活性炭吸附滤过以除去。 2葡萄糖注射液有时发生颜色变黄和pH下降，可能是葡萄糖在酸性溶液中，首先脱水形成5-羟甲基呋喃甲醛，5-羟甲基呋喃甲醛再分解为乙酰丙酸和蚁酸，同时形成一种有色物质。其反应过程如下： 有色物质 可逆产物 蚁酸 (乙酰丙酸) (5-羟甲基呋喃甲醛) 虽然5-羟甲基呋喃本身无色，但有色物质一般认为是5-羟甲基呋喃甲醛的聚合物，由于酸性物质的生成，所以灭菌后pH下降。影响稳定性的因素，主要是灭菌温度和溶液的pH。因此，为避免溶液变色，一要严格控制灭菌温度与时间，同时调节溶液的pH在3.84.0较为稳定。 3.5%葡萄糖注射液按无水葡萄糖计算，而10%的葡萄糖则按含水葡萄糖计算投料。 三、仪器和材料 过滤装置 加热装置 高压灭菌锅 橡皮塞 涤纶膜 微粒分析仪 pH试纸 旋光仪 葡萄糖 NaOH HCl 注射用活性炭 鲎试剂 四、实验内容 1处方 葡萄糖(注射用) 50 g 1%盐酸 适量 注射用水 加至1000 mL 2操作 (1)容器的准备 输液瓶的处理：先以水冲洗，再用2%NaOH溶液(5060)或23%NaHCO3溶液(5060)浸泡并刷洗，再用水冲洗至中性，最后用蒸馏水或去离子水冲洗。临用前尚需用注射用水冲洗两次，忌用旧瓶。 橡皮塞的处理：橡皮塞先用水搓洗，用0.51%的NaOH溶液煮沸约30 min，热水洗净，再用0.51%的盐酸溶液煮沸约30 min，水洗净酸，用蒸馏水或去离子水漂洗并煮沸30 min，临用前再用注射用水至少洗三次。 涤纶膜的处理：将膜用7595%乙醇浸洗或用注射用水煮沸30 min，再用注射用水反复漂洗至漂洗后的注射用水仍澄明无异物为止。 (2)配制：按处方量称取葡萄糖，加适量热注射用水溶解，配成5060%的浓溶液，用盐酸调节pH至4.5左右，加上述浓溶液的0.10.3%(g·L-1)注射剂用炭，搅匀、加热煮沸15 min，趁热过滤除炭。滤液加注射用水至配制量，测pH至含量合格后用适宜滤器预滤，最后用微孔滤膜(孔径0.8 m)过滤，检查澄明度合格，即可灌装。 (3)灌装：输液瓶临用前用新鲜的澄明度合格的注射用水再冲洗两次。将合格滤液立即灌装，并随即用漂洗合格的涤纶膜盖好，加橡皮塞、铝帽封口。 (4)灭菌与检漏：灌封好的输液瓶应及时在115热压灭菌30 min。灭菌过程应严格按照操作规程。预热时排尽锅内空气再使温度上升，并控制好灭菌温度和时间。灭菌结束立即停止加热，并缓慢放气使压力表指针回复至零，温度表降温至90以下，开启锅盖，取出输液瓶，冷至50，将药瓶轻轻倒置，不得有漏气现象。本工序应特别注意安全。 3操作注意 (1)配制前注意原辅料的质量和浓配、加热、加酸、加注射剂用炭吸附以及包装用输液瓶、橡皮塞、涤纶膜的洗涤等，这些都是消除注射液中小白点、提高澄明度、除去热原、霉菌等的有效措施。 (2)本品易生长霉菌等微生物，又是供静脉滴注用量较大的注射液，故在全部制备过程中应严防污染，从配制至灭菌应严密控制时间以免产生热原反应。 (3)输液的过滤要求滤速快、澄明度好。过滤除炭要防止漏炭。预滤常用砂滤棒，垂熔玻璃滤棒或漏斗，最后用微孔滤膜(孔径0.8 m)作终端滤器。近年来有的单位还用单向复合膜滤器(用1.2、0.8、0.65 m三种孔径的滤膜分三层同放在一个滤器中)，输液可以一次过滤完成除炭、预滤和精滤。 (4)灭菌温度超过120、时间超过30 min，溶液开始变黄，色泽的深浅与5-羟基糖醛产生的量成正比。故应注意灭菌温度和时间。灭菌完毕后，及时打开锅盖冷却。但要特别注意降温降压后才能启盖。 (5)葡萄糖溶液在灭菌后，常使pH值下降，故经验认为溶液pH值先调节至5左右，再加热灭菌较为稳定，变色最浅，且能符合药典规定的pH值。 4实验结果与评定 (1)澄明度：按卫生部关于注射剂澄明度检查的规定(见药典附录)检查，应符合规定要求。 不溶性微粒 将澄明度检查合格的输液1瓶，按药典附录检查，应符合规定，即每1 mL中含10 m以上的微粒不得超过20粒，含25 m以上的微粒不得超过2粒。 (2)pH值：应为3.25.5，注意灭菌后pH的变化。 (3)细菌内毒素：取本品按卫生部关于细菌内毒素检查法的规定检查(见药典二部附录)，应为阴性。若为阳性时，应再做热原检查。 (4)热原：取本品依法检查(药典二部附录)，剂量按家兔体重每公斤缓缓注射10 mL或鲎试剂法，应符合规定。 (5)含量测定：按药典二部方法测定旋光度，并计算含量。 (6)其它：应符合注射剂项下有关规定(见药典二部附录) 五、思考题 1影响输液澄明度的因素有哪些？ 2葡萄糖注射剂可能产生的质量问题是什么？应如何控制工艺过程？ 3如何保证葡萄糖输液热原与色泽合格？ 4不溶性微粒对人体有何危害性？ 实验五 颗粒流动性的测定 一、实验目的 1掌握测定休止角的方法以评价颗粒的流动性。 2熟悉润滑剂或助流剂及其用量对颗粒流动性的影响。 二、实验原理 药物粉末或颗粒的流动性是固体制剂制备中的一项重要物理性质，无论原辅料的混匀、沸腾制粒、分装、压片工艺过程都与流动性有关。特别是在压片工艺过程中，为了使颗粒能自由连续流入冲模，保证均匀填充，减少压片时对冲模壁的摩擦和粘附，降低偏重差异，必须设法使颗粒具有良好的流动性。 影响流动性的因素比较复杂，除了颗粒间的摩擦力、附着力外，颗粒的粒径、形态、松密度等，对流动性也有影响。目前在改善颗粒流动性方面的措施，主要从改变粒径和形态，添加润滑剂或助流剂等方面着手。本实验首先制成颗粒，使粒径变大，然后添加润滑剂或助流剂以改善流动性。 表示流动性的参数，主要有休止角、滑角、摩擦系数和流动速度等。其中以休止角比较常用，根据休止角的大小，可以间接反映流动性的大小。一般认为粒径越小，或粒度分布越大的颗粒，其休止角越大，而颗粒大且均匀的颗粒，颗粒间的摩擦力小，休止角小，易于流动。所以休止角可以作为选择润滑剂或助流剂的参考指标。一般认为休止角小于30o者流动性好，大于40o者流动性不好。 休止角是指粉末或颗粒堆积成最陡堆的斜边与水平面之间的夹角。图5-1为本实验测定休止角的装置。具体测定方法，将粉末或颗粒放在固定于圆形器皿的中心点上面的漏斗中，圆形器皿为浅而已知半径为r的培养平皿。粉末或颗粒堆积至从平皿上缘溢出为止。测出圆锥陡堆的顶点到平皿上缘的高h，休止角即为下式中的值： 在使用上述方法测定时，为了使颗粒从漏斗中流出的速度均匀稳定，使测定的结果重现性好，可将23个漏斗错位串联起来，即上一个漏斗出口不对准下一个漏斗出口，使粉末或颗粒尽可能堆成陡的圆锥体。 图5-1 测定休止角的装置示意图 三、仪器材料 测定休止角装置淀粉、糊精、乙醇，硬脂酸镁，滑石粉，硅胶。 四、实验内容 制备空白颗粒 500 g 1处方 淀粉 250 g 糊精 250 g 50%乙醇 适量 2操作 将淀粉与糊精混合后，用适量50%乙醇制成适宜的软材，过16目筛，80烘干，过16目筛整粒备用。 测定休止角 分别以不同量的硬脂酸镁、滑石粉和微粉硅胶与每50 g空白颗粒混匀后，用上述休止角测定装置测定休止角值，作图，找出滑石粉、硬脂酸镁和微粉硅胶起最好助流作用的临界用量。再分别取50 g空白颗粒以及制备50 g空白颗粒的混合粉末，不加润滑剂，测定它们的休止角。最后将以上实验结果进行比较。 3操作注意 空白颗粒宜紧密整齐。制备软材时，润湿剂的量须加至制得的软材在过筛后不出现明显细粉，也不呈条状为宜。用同目筛整理后，以6080目筛筛去细粉，以减少影响测定流动性的因素。 根据空白颗粒的实际流动性，调节润滑剂的不同用量，使图形呈正态分布，便于找出润滑剂的最佳用量即临界用量。 五、实验结果与讨论 1测定锥体高、底半径并代入公式计算休止角，填入下表： 表5-1 休止角测定结果 重量* 润滑剂 0.10 0.30 硬脂酸镁 0.50 0.70 0.90 1.00 2.00 滑石粉 3.00 4.00 5.00 0.10 0.30 0.50 微粉硅胶 0.70 0.90 空白颗粒 空白颗粒的混合粉末 r h *每50 g颗粒中加的润滑剂或助流剂的重量。 2最佳用量的确定 以休止角为纵坐标，润滑剂用量为横坐标作图，找出峰值。 3讨论本实验粉末与颗粒的流动性以及在颗粒中加入润滑剂或助流剂后，改善颗粒流动性的情况。 六、思考题 1颗粒流动性在片剂制备中有何意义？ 2分析上述颗粒流动性测定结果与辅料性质的关系。 3若颗粒粒度不同，对于休止角和流动性有何影响？ 实验六 滴丸剂的制备 一、实验目的 1掌握用溶剂-熔融法制备吲哚美辛滴丸及用熔融法制备氯霉素滴丸的方法。 2掌握滴丸形成固体分散体的验证方法。 二、实验原理 滴丸系指固体或液体药物与载体加热熔化混匀后，滴入不相混溶的冷凝液中，熔融 物由于表面张力作用收缩冷凝而成球状的一种固体分散体。 目前常用的载体有水溶性与非水溶性两大类，水溶性载体常用的有聚乙二醇类，以PEG4000或6000为宜，它们的熔点低，毒性较低，化学性质稳定，能与多数药物配伍，具有良好的水溶性，亦能溶于多种有机溶剂，能使难溶性药物以分子状态分散于载体中。在溶剂蒸发过程中，粘度逐渐增大，可阻止药物分子聚集。非水溶性载体常用的有硬脂酸、单硬脂酸甘油酯等，可是药物缓慢释放，也可用于水溶性载体中乙调节熔点。 药物制成滴丸后，可增加药物的溶解度与溶出速度，起速效作用，可提高生物利用度，降低剂量，减小毒副作用，液态药物可制成固体制剂便于应用，也可具有缓释作用等。 滴丸制备的方法，常用熔融法或溶剂-熔融法。 本实验以难溶性药物吲哚美辛为模型物，PEG6000为载体，采用溶剂-熔融法制成滴丸。由于PEG6000的分子量较大，晶格由两列平行螺旋链所组成，熔融后凝结时，双螺旋的空间中PEG晶格产生种种缺损，这种晶格缺损可改变结晶的性质如溶解度、溶出速度、吸附能力以及吸湿性等。当药物分子量不超过1000时，药物分子可插入载体PEG6000分子中，形成分子分散的插入型固体溶液。这种固体分散体的滴丸，溶解度比吲哚美辛原药物增大一倍多，剂量减半时，滴丸对大鼠胃的刺激性与原药物相比可显著降低，且仍有抑制基础胃酸分泌的作用。 以微溶于水的氯霉素为模型物，PEG6000为载体，采用熔融法制成滴丸。氯霉素的熔点为149153，约在85能与熔点为5568的PEG6000形成低共熔物，提高氯霉素的溶解度而增加疗效。 三、仪器材料 简易滴丸装置，过滤装置。 吲哚美辛 聚乙二醇6000 氯霉素 液体石蜡 四、实验内容 · 吲哚美辛滴丸的制备 1处方 吲哚美辛 1 g 聚乙二醇6000 9 g 制成滴丸 2操作 吲哚美辛与PEG6000熔融液的制备：按处方量称取吲哚美辛加入适量无水乙醇，微热溶解后，加入处方量的PEG6000熔融液中，搅拌混合均匀，直至乙醇挥尽为止，继续静置于60水浴中保温30 min，待气泡除尽，备用。 简易滴丸装置的安装，详见图6-1。贮液筒3系去内管的20 mL干燥玻璃注射器，胶塞1上附有胶管及玻管，在胶管上有螺旋夹可调节滴速，保温水浴箱4系马口铁焊接而成，附有电热器2与控温仪7，冰浴6，量筒5内装冷凝液液体石蜡。 滴丸的制备：将上述除尽气泡的吲哚美辛PEG6000混匀熔融液转入贮液筒3内，在保温7080的条件下，控制滴速，一滴滴地滴入冷凝液中，待冷凝完全，倾去冷凝液，收集滴丸，沥净和用滤纸除去丸上的冷凝液，放置硅胶干燥器中，24h后，称重，计算收得率。 图6-1 简易滴丸装置示意图 3操作注意 熔融液内的乙醇与气泡必须除尽，才能使滴丸呈高度分散状态且外形光滑。 贮液筒在保温水浴箱之间的下口处，应密封好，勿漏水。 保温水浴用来控制贮液筒内熔融液的粘度，应以能顺利滴出为度，滴速可用螺旋夹控制。 冷凝液的高度、滴头离冷凝液的距离以及冰浴的温度均可影响滴丸的外形、粘连程度以及拖尾等，应以圆整为度。 4质量检查 外观应呈球状，大小均匀，色泽一致。 重量差异：取滴丸20丸，精密称定总重量，求得平均丸重后，在分别精密称定各丸重量。每丸重量与平均丸重相比较，超出重量差异限度的滴丸不得多于2丸，并不得有一丸超出限度一倍。 滴丸剂重量差异限度应符合中国药典2005版二部附录10页，见表6-1。 表6-1 滴丸剂重量差异限度 平均重量 重量差异限度 0.030 g以下或0.030 g ±15 0.030 g以上0.30 g ±10 0.30 g以上 ±7.5 滴丸中药物含量的测定：精密称取制得的滴丸，置25 mL量瓶中，加少量无水乙醇溶解，加pH6.8磷酸盐缓冲液定容，摇匀，精密吸取5 mL，置25 mL量瓶中，用pH6.8磷酸盐缓冲液定容。以pH6.8磷酸盐缓冲液为空白，于320 nm的波长处测定吸收度。可按C19H16CINO4的吸收系数E版二部吲哚美辛片剂的）。亦可按标准曲线回归方程计算，A320=0.01999C-7.47×10-3，r=0.999(C=g/mL，n=3)。 溶散时限：照片剂崩解时限项下规定的装置，但将金属筛网的筛孔内径改为 为193计算含量。滴丸的含量均匀度检查：如实验进行含量均匀度检查，可不再检查重量差异。含量均匀度系指小剂量的制剂，单剂含量偏离标示量的程度。 取供试品10个，以标示量为100的相对含量x，求算均值x的标准偏差S(S=),以及标示量与均值之差的绝对值A(A=)；如A1.80S15.0,即供试品的含量均匀度符合规定；若AS15.0,则不符合规定,若A1.80S15.0,且AS15.0,则应另取20个复试。根据初、复试结果，计算30个的均值x，标准差S和标示量与均值之差的绝对值A；如A1.45S15.0，即供试品的含量均匀度符合规定；若A1.4515.0，则不符合规定。药典对滴丸剂无规定。 氯霉素滴丸的制备 1处方 氯霉素 2 g PEG6000 4 g 2操作 按处方称取PEG6000与蒸发皿中，在水浴中加热熔化，加入氯霉素2 g，搅拌使溶解，80保温，置简易滴丸装置的贮液筒3内，控制滴速，滴入液体石蜡冷凝液内，收集滴丸，沥净，用滤纸搽去丸上液体石蜡，放置自然干燥，即得，计算收得率。 3操作注意 滴制药液温度不得低于80，否则在滴口易凝固不易滴下。 冷凝液的温度在-2 -3为好，可通过冰，盐水比例进行调整。高于0时，滴液来不及完全凝固而粘连在一起。 重量差异与溶散时限的检查同吲哚美辛滴丸。 滴丸形成固体分散体的验证方法 1溶解试验，取25蒸馏水100 mL2份，分别各加入滴丸1个与吲哚美辛或氯霉素药物，分别搅拌，两个条件尽量一致，观察其溶解完全所需时间。 · 差示扫描量热分析或差示热分析验证。 五、实验结果与讨论 1描述滴丸的外观形状与重量。 2记录滴丸的含量，重量差异限度的数据与结果，计算滴丸的收得率。 3记录滴丸的溶散时限。 4记录滴丸与原药物分别溶解完全所需的时间，说明滴丸已形成固体分散体。 5绘制DSC图，说明滴丸已形成固体分散体。 六、思考题 1滴丸在应用上有何特点？ 2滴丸在制备过程中的关键是什么？如何才能使滴丸形成固体分散体？ 3影响滴丸的成型，形状与重量的因素有哪些？在实际操作中是如何控制的？ 实验七 片剂见习 一、见习目的 1熟悉各种片剂的制备方法和工艺。 2了解生产片剂的设备及车间设计。 3熟悉GMP对片剂生产的要求。 二、见习内容 1湿法制粒压片的工艺过程及片剂车间的设备、混合机、制粒机的重要部件和操作过程。 2制粒步骤及颗粒干燥设备。 3多冲压片机的重要部件及操作方法。 4片剂包衣种类及包衣过程。 三、思考题 1通过参观你认为湿粒干燥应注意什么？哪些干燥设备较好？ 2压片过程可能出现哪些问题？应如何解决？ 3保证产品质量需注意哪些问题？ 实验八 软膏的制备及及基质对药物释放的影响 一、实验目的 1通过几种类型水杨酸软膏的制备，掌握软膏的一般制备方法。 2用琼脂扩散法测定不同类型软膏基质内的药物扩散速率，了解软膏基质类型对药物释放的影响。 二、实验原理 软膏剂的基质可分为油脂性基质，乳剂型(O/W型和W/O型)基质和水溶性基质三类。 对软膏基质的评价：除应具有一定的熔点、酸碱度，涂展性、硬度、粘度、稳定性及刺激性等以外，对其释放性能的测定也是一项重要的内容，可以通过研究药物从基质中的释放来评价软膏基质的优劣。 药物从基质中的释放有多种体外试验测定方法。琼脂扩散法为应用较多的一种，它是 用琼脂胶为扩散介质将软膏涂在含有指示剂的凝胶表面放置一定时间后，测定药物与指示剂产生的色层高度来比较药物自基质中释放的速度，扩散距离与时间的关系可用Lockie等的经验时表示：Y2=KX，式中Y为扩散距离，X为扩散时间, K为扩散系数。 以不同时间呈色区的高度的平方Y2对扩散时间X作图，应得释药能力的大小。 尽管体外释药试验是模拟人体条件进行的。但体外试验条件与实际应用情况有很大不同。因此体外测得数据有一定的局限性，多数是比较性的，可以作为选择软膏基质的实验手段之一。 三、仪器材料 仪器：水浴、烧杯、试管、普通天平、刻度尺、乳钵。 材料：甘油、十八醇、月桂醇硫酸钠、白凡士林、液体石蜡、尼泊金乙酯、蜂蜡、花生油、甲基纤维素。 四、实验内容 制备不同的软膏基质 1单软膏基质：处方：蜂蜡 3 g 花生油 7 g 制法：取蜂蜡，置水浴上加热、熔化后缓缓加入花生油，不断搅拌至凝固即得。 1. 剂型软膏基质 处方： 十八醇 0.9 g 月桂醇硫酸钠 0.1 g 白凡士林 1.0 g 液体石蜡 0.6 g 尼泊金乙酯 0.01 g 甘 油 0.05 g 蒸馏水 加至10.0 g 制法：将十八醇、白凡士林及液体石蜡置于适当的容器中，加热至7080熔化。另将月桂醇硫酸钠，尼泊金乙酯，甘油及水混合使溶解并加热至同样温度，将油相以细流状，在搅拌的条件下加至水相中，随加随搅直至全部乳化后放置冷凝即得。 注：生产小批量乳剂型软膏多采用内相加至外相中的混合方法，而工厂大批量生产多采用外相加至内相中的混合方法。 3水溶性基质 处方：甲基纤维素 1.0 g 甘 油 1.0 g 苯甲酸钠 0.01 g 蒸馏水 8 mL 制法：先将甲基纤维素与甘油在乳钵中研匀，然后边研边将溶有苯甲酸钠的蒸馏水缓缓加入研匀即得。 用以上所制备的基质制备5%水杨酸膏各10 g，供释放试验用 制法：分别取适当水杨酸放入小乳钵中研细，然后分次加入适量基质研匀即得。 药物释放试验 1林格氏溶液的配制 处方：氯化钠 0.85 g 氯化钾 0.03 g 氯化钙 0.048 g 蒸馏水 加至100.0 mL 1. 指示剂的琼脂凝胶的制备 于120 mL林格氏溶液中加入2 g琼脂，水浴加热溶解，趁热用纱布过滤去除悬浮杂质，冷至约60加入三氯化铁试液3 mL。混匀，立即沿壁倒入内径一样的6支小试管。，不得产生气泡，每管上端留10 mm空隙供填装软膏，直立静置，室温冷却成凝胶。 1. 膏释放试验 在装有琼脂的试管上端空隙处，用软膏刀分别将制成的水杨酸软膏填装入内，每种软 膏各装两管，软膏填装时应铺至与琼脂表面密切接触，并且应装至与试管口齐平，装填完后直立放置，并于1，2，4，6小时观察和测定呈色区的高度，记录于下表： 1 2 3 4 油脂性基质 乳剂型基质 水溶性基质 五、试验结果与讨论 1将所制得的三种水杨酸软膏涂布在自己的皮肤上，评价是否均匀细腻，记录皮肤的感觉，比较三种软膏的粘稠性与涂布性，讨论三种软膏中各组成的作用。 2根据实验所得数据，用呈色区高度Y的平方为纵坐标，时间为横坐标作图。求此直线的斜率极为扩散系数K，K值大释药快。从测得不同软膏的扩散系数K比较各软膏基质的释药能力。 六、思考题 1请对实验中乳剂型软膏基质进行处方分析。 2试谈基质不同对药物释放速度有何影响？ 3软膏制备过程中药物的加入方法有哪些？ 实验九 透皮渗透实验 一、实验目的 1掌握药物通过皮肤渗透的体外研究方法及渗透参数的计算 2了解实验用皮肤的处理方法 二、实验原理 药物通过皮肤渗透的体外实验是透皮给药系统开发的必不可少的研究步骤，它可以预测药物透皮吸收的速度，研究基质、处方组成和透皮吸收促进剂等对药物透皮吸收速度的影响。药物透皮渗透实验是将剥离的皮肤夹在扩散池中，将药物置于皮肤的角质层面，与一定的时间间隔测定皮肤另一侧接受介质中的药物浓度，分析药物通过皮肤的动力学。 皮肤可看作简单的膜，用Fick扩散定律分析药物在皮肤内的渗透行为。药物置于皮肤表面后向皮肤内渗透，通过表皮到达真皮，由于真皮内有丰富的毛细血管，药物能很快进入体循环，因此药物在皮肤内表面的浓度很低，即符合所谓“漏槽”条件，药物的浓度接近于零。在体外实验条件下，如果置于皮肤表面的药物浓度保持不变，而接受介质中的药物浓度满足漏槽条件，则任何时间t时药物通过单位面积皮肤的累积量M可用下式表示： M= 式中D是药物在皮肤内扩散系数，它的单位是cm2/s；Co为最外层皮肤组织中的药物浓度；h是皮肤厚度；是常数；n是从1至的整数。M-t关系是一条曲线，当时间t充分大时，上式右边第三项可以略去，则 M= 此时药物渗透达稳态，累计渗透量与时间有直线关系。对式进行微分，可得稳态透皮速度J，它即为M-t曲线的直线部分的斜率 J= 式截距，即M=0时的时间称为时滞T1 T1= 因为皮肤最外层的药物浓度不可能测得，而与皮肤接触的介质中的药物浓度Co可以测得，且在大部分情况下皮肤表面层能很快与介质达到平衡，这个平衡能用分配或分布系数k表示 Co= Cok 因此 J= 对于特定的皮肤，D、k和h均为常数，令P=J/C (7) =p，称渗透系数，则 渗透系数是扩散阻力的倒数，单位为cm/s或cm/h，其大小由皮肤与药物的性质决定，而与药物浓度无关，p值大表示药物容易透过皮肤。 透皮渗透实验所用的皮肤除人的皮肤外，常用一些动物皮肤，如猴、乳猪、无毛小鼠、豚鼠和大鼠等动物皮肤。实验装置可以是单室、双室或流通扩散池。常用的接受介质是pH7.4磷酸盐缓冲液和生理盐水，有时为增加药物溶解度可采用一定浓度不影响皮肤渗透性的非水溶剂。 三、仪器材料 721分光光度计 电须刀 手术刀 剪刀 乙醚 水杨酸 硫酸铁铵 乙醇 体重为150200 g雄性大鼠 单室扩散装置 四、实验内容与操作 水杨酸的透皮渗透：取体重为150200 g的雄性大鼠，用乙醚麻醉后先用剪刀剪去腹部皮肤毛，继用电须刀去净该部位毛。处死