侵袭性真菌感染的挑战.ppt

侵袭性真菌感染的挑战:流行病学的变迁，治疗的演变,Professor Deborah JE Marriott,Department of Clinical Microbiology and Infectious Diseases,St.Vincents Hospital,Sydney,侵袭性真菌感染的挑战陈述总结,为什么流行病学如此重要?影响流行病学的因素出现的霉菌过去广泛研究的 曲菌治疗 临床医师的希望霉菌治疗指南,正常情况下，真菌生长得到控制和平衡,机体抵抗感染,IFIs是高危患者支点,正常真菌菌落,风险人群:化疗免疫抑制药物广谱抗生素使用HIV/AIDS,侵袭性感染,当平衡被打破，高危患者易出现机会性严重侵袭性真菌感染,真菌流行病学:why bother?,许多临床医师提问.是否真菌种类不同非常重要?,流行病学的变迁:出现的真菌种属,白色念珠菌,烟曲霉和新生隐球菌 是最常见的致命性真菌在过去20年里出现新的真菌，同时也有旧的被清除,流行病学的变迁:出现的真菌种属,所有真菌病原体在过去20年出现的频率增加非常难定义，因为发病率很少有记录，实验室检出率增加可能是发生率增加的原因,美国败血症病例的数量,根据致病菌,1979-2000NEJM 348:1546 2003,流行病学指导抗真菌药物的选择,预防和初治根据流行病学数据Pappas PG,Clin Infect Diseases,2009;48:50335.Thursky KA,Intern Med J,2008;38:496520接收3天氟康唑治疗后，氟康唑耐药念珠菌血症的死亡率增加Baddley JW,Antimicrob Agents Chemother,2008:52:3022-8.Pai MP,Antimicrob Agents Chemother,2007;51:35-9.,流行病学:发现新的风险,爆发感染 eg 近平滑念珠菌,C.haemuloniiBrillowska-Dabrowska A,Scand J Infect Dis.2009;41:135-42.Kim MN,Clinical Infectious Diseases 2009;48:e5761Scedosporium spp isolates 1997-2003 Cooley L,Emerg Infectious Diseases,2007:13;1170-7.,流行病学:发现新的风险,TNF 阻断剂的试验没有发现IFI和真菌感染风险增加根据上市后报道，2001年黑盒子警告增加TB的筛选，而最近则警告地域性真菌Rychly DJ,Pharmacotherapy 2005 25:1181-92.Wallis RS,Clin Infect Dis.2005;41:Suppl 3:S194-8.alemtuzumab(CAMPATH),氟达拉宾和利妥昔单抗的使用也可增加IFI和侵袭性曲菌病的风险,影响流行病学的因素,地域性:局部流行真菌抗真菌药使用方式出现新的风险组:新的治疗既往不认识的宿主更好的诊断工具发现既往不认识的种属,流行病学因素:除烟曲霉外的霉菌,India:Zygomycosis,Apophysomyces elegans Thailand:Pythium insidiosumAustralia and Spain:Scedosporium spp including S prolificans and S.aurantiacumUSA:Aspergillus terreus more common in some US institutions and Innsbruck,Japan(30%aspergillosis)Baddley,JW JCM 2003:41:5525-9,Hachem RY Cancer 2004:101:1594-600Lass-Florl C Br J Haematol 2005:131:201-7,地域性因素:yeasts,India,Thailand:C.tropicalis more common than C.glabrataChakrabarti A,Jpn J Med Mycol 2008,49:165-72 Foongladda S,J Med Assoc Thai.2004;87:92-9.North and Latin America:C.parapsilosis Pfaller MA,J Clin Micro 2008:46;842-9Asia:Trichosporon asahii Anunnatsiri S,Int J Infect Dis.2009:13:90-6.Australia,Canada,North-west and South America:Cryptococcus gatti.Chen SC,Clin Infect.Dis.31,499508.Kidd SE,2004 PNAS 109:1725817263 Byrnes E,J Infect Dis.2009;199:1081-6,流行病学:抗真菌药物使用方法,在接受预防和经验性治疗的患者中出现爆发感染在接受抗真菌药物的患者中出现耐药,抗真菌方法的观察和流行病学的改变,抗真菌治疗和耐药的观察,预防AML 1999-2009,胞浆内质网麦角固醇生物合成抑制,棘白菌素卡泊芬净阿尼芬净米卡芬净,PlasmalemmaErgosterol plasma membrane integrity,PolyenesNystatin 1954Amphotericin BNatamycin,Squalene,Lanosterol,14-demethyl lanosterol,Ergosterol,AllylaminesSqualene epoxidase,AzolesCytochrome P450 14-lanosterol demethylase,TriazolesFluconazoleItraconazole Voriconazole PosaconazoleRavuconazole,细胞壁(1,3)-葡聚糖 合成抑制剂,Allylamines Terbinafine,Newer Formulations.Liposomal AmB AmB lipid complexAmB colloidal dispersionLiposomal Nystatin,Nucleus Griseofulvin(mitosis)5-Fluorocytosine(nucleic acid synthesis),一个治疗系统性霉菌感染的抗真菌药物-临床医师会希望.,疗效确定口服或i-v生物利用度高毒性低长t 1/2药代动力学CNS穿透药物相互作用少不要太贵,目前的抗真菌药物,两性霉素B治疗严重系统性霉菌感染的金标准有效对抗多数酵母菌和霉菌但只有i-v毒性,多烯类药物治疗侵袭性曲霉菌病,Response,%,Hiemenz et al.Blood.1995;86(suppl 1):849a;Leenders et al.Br J Haematol.1998;103:205;Bowden et al.Clin Infect Dis.2002;35:359-366.,HxControl23%,DAMB29%,DAMB23%,ABCD18%,L-AMB52%,ABLC42%,Hiemenz,Salvage,Leenders,Includes,Bowden,PrimaryTx,Suspected IA,目前的抗真菌药物,脂质体两性霉素B复合脂质,胶体扩散或脂质体两性霉素B抗真菌作用相似，毒性较低但费用只有i-v,两性霉素B脂质体,采取相同的剂量方案，脂质体常不像传统AmB那么有效 安全应用每天更高剂量的静脉药物可提高有效性脂质体起效较慢，不如cAmB即时有效 杀菌试验临床试验没有资料和一致观点显示，脂质体疗效优于cAmB,与脂质体AmB相关的急性输注相关反应的三重表现,3 个复合症状胸痛,呼吸困难和低氧血症严重腹部、侧翼或腿痛面红和荨麻疹29/84(35%)出现首次输注反应86%在开始后5分钟内出现可用静脉苯海拉明改善Roden et al,CID 2003;36:1213,Respiratory,Pain,Urticaria,与脂质体AmB相关的急性输注相关反应的三重表现,1995 2000明显发生率增加(5%to 35%)没有证据显示输注速度或浓度,i-v管,应用袋装或瓶装的地位MSG 42(vori v L-AmB)和FDA资料库的发现相似脂质体似乎是罪魁祸首 也在脂质体阿霉素中报道,米卡芬净 v.Ambisome 治疗承认侵袭性念珠菌病,米卡芬净100 mg/天 v.Ambisome 3 mg/kg55%患者在ICU42%类固醇/免疫调节剂/免疫抑制药物 Kuse et al,Lancet 2007,目前的抗真菌药物:唑类药物,氟康唑在1989发起广泛用于治疗和预防酵母菌感染如念珠菌、隐球菌几乎是理想的药物!但部分酵母菌如克柔念珠菌天生耐药对霉菌作用有限可发生继发耐药,目前的抗真菌药物,伊曲康唑有效对抗酵母菌、双形性真菌和曲霉菌但口服制剂只有在部分国家血清水平差异较大(可被环糊精溶液部分克服)与其它唑类交叉耐药,伊曲康唑,志愿者和患者血清水平均差异较大随着持续治疗血浆水平可能上升或下降药物相互反应是一个主要问题血浆水平0.25 mg/L与粒缺患者侵袭性真菌感染风险增加有关,伊曲康唑,血清水平和治疗结果的相关性不明确，但低水平可能与预后较差有关 结论:监测浓度以观察是否出现吸收较差或药物相互反应或临床失败,目前的抗真菌药物,氟胞嘧啶只有有效对抗酵母菌 与其它药物协同作用，如良性霉素B,氟康唑但毒性供货耐药,目前的抗真菌药,特比萘芬 广谱的抗真菌作用目前多数临床应用于皮肤感染和甲癣但只有口服系统性霉菌感染的资料较少,治疗曲霉菌病:糟糕的过去的岁月.,一个有毒的药物却只有中度的疗效或一个口服的唑类吸收存在问题但却有大量的药物相互反应,治疗革命,新的唑类抗真菌药物 泊沙康唑和伏立康唑棘白菌素类 卡泊芬净,阿尼芬净和米卡芬净,棘白菌素类谱Denning DW,Lancet 2003(Oct 4):1142-55,棘白菌素类的比较,卡泊芬净(Cancidas)Merck,棘白菌素类:第一个新一类的抗真菌药可以抑制细胞壁多糖(1,3)葡聚糖的药物，通过抑制(1,3)葡聚糖合成酶哺乳动物细胞细胞壁靶阙如独特的作用机制使其与唑类和多烯类无交叉耐药,卡泊芬净作用谱,体外对抗曲霉菌和念珠菌A.flavusC.albicansC.kruseiA.fumigatusC.dubliniensisC.lipolyticaA.nidulansC.glabrataC.lusitaniaeA.nigerC.guilliermondiiC.parapsilosisA.terreusC.kefyrC.tropicalis对新生隐球菌或Trichosporon系无效对其他真菌的作用无明确结论,药代动力学和代谢,口服生物利用度差,只有i-v血浆半衰期为9至11小时 每天使用1次血浆药代动力学主要由分布控制组织摄取似乎通过主动转运介导,药代动力学和代谢,代谢方式不是氧化性代谢。代谢产物是化学降解和水解的产物不是细胞色素P450酶系统的代谢底物和抑制剂与血浆蛋白较低的共价结合水平代谢产物41%通过尿液34%通过粪便排泄剂量调整不是常规需要的临床有意义的药物-药物相互反应较少,卡泊芬净:药物-药物相互反应,卡泊芬净不是任何细胞色素P-450系统酶的抑制剂卡泊芬净不会与下列药物出现相互反应:抗排异药:麦考酚酯,他克莫司 抗真菌药物:两性霉素B，伊曲康唑其他药物:那非那韦,利福平,环孢菌素A,他克莫斯和卡泊芬净,CyA可提高卡泊芬净的AUC 35%-不推荐联合使用，除非潜在的获益超过潜在的风险密切监测LFTs是必要的，如果CyA和卡泊芬净使用超过1周，但明显的肝毒性较少见(Morrisey et al,Mycoses 2007)卡泊芬净对CyA水平无影响他克莫斯对卡泊芬净无影响卡泊芬净可降低他克莫斯AUC 20%,卡泊芬净:警惕,肝功能不全患者轻度肝功能不全患者(Child-Pugh评分5-6分),无需调整剂量 有侵袭性曲菌病的中度肝功能不全患者(Child-Pugh 评分7-9分),在首剂70 mg负荷剂量后，建议每天 35 mg 的维持剂量严重肝功能不全患者缺乏临床经验(Child-Pugh 评分9分),伏立康唑:背景,1995年被首次提及由氟康唑衍生出的，证实对曲菌病有杀菌和抑菌活性 通过抑制 14-脱甲基酶和24-亚甲基二氢麦角甾醇的脱甲基作用发挥抗真菌活性,伏立康唑,ASPERGILLUSMUCORFUSARIUMPSEUDALLESCHERIATRICHOSPORONCANDIDA RESISTANT CANDIDAOTHER YEASTSCRYPTOCOCCUSENDEMIC MYCOSESPENICILLIUMSPOROTRIX,T1/2=6 h口服+静脉 给药,三唑类衍生物,非线性药代动力学,给药剂量增加时,血药浓度急剧增加口服剂量从200 mg q 12 h逐步增加至 300 mg q 12 h 平均可以使血药浓度增加2.5倍,Average Steady StatePlasma Concentration mcg/ml,Twice Daily Dose(mg),伏立康唑药代动力学的影响因素,CYP2C19 基因型种族成年患者的性别和年龄儿童(2-12岁)体重肝功能不全肾功能不全合并症,伏立康唑在特殊群体中的药代动力学,肾功能不全不影响血药浓度口服剂量无需调整 肾功能不全可发生SBECD累积肌酐清除率50ml/min,推荐口服给药,伏立康唑:副作用,可逆性的视觉障碍(常见)皮肤光敏反应(少见)转氨酶升高(少见),Patients with Visual Disturbance%frequency(n),Time on Therapy,首次出现视觉障碍的发生时间,伏立康唑 诱导光毒性，一度被误认为是 皮肤慢性GVHD,5 例患者最初被认为是发生皮肤慢性GVHD的信号光毒性与伏立康唑治疗有关 正确诊断对避免GVHD不当治疗非常重要Patel et alBiol Blood Marrow Transplant 2009,伏立康唑:代谢,超过90%以原形通过肝脏代谢细胞色素P-450同工酶 CyP-450 2C19 在代谢过程中有重要作用具有基因多态性，编码CyP-450 2C19蛋白的基因发生点突变5%-7%高加索人和高达20%的亚洲人存在酶活性不足而成为慢代谢者?可在此类人群中进行伏立康唑含量的检测,唑类抗真菌药物,所有唑类药物都是有效的CYP450抑制物同工酶的亲和性不同随药物而改变 50 70%的唑类药物主要抑制同工酶3A4 伏立康唑则对同工酶2C9和2C19抑制作用更强，而对同工酶3A4抑制相对较弱泊沙康唑和伊曲康唑都主要抑制同工酶3A4,药物代谢的相互作用,其他药物对伏立康唑的影响 酶诱导剂可降低伏立康唑的血药浓度利福平:禁用利福布汀,苯妥英:增加伏立康唑的剂量p450 抑制剂对伏立康唑血药浓度影响轻微或没有影响(红霉素，茚地那韦，西咪替丁)多通路,药物代谢的相互作用,伏立康唑对其他药物的影响 CYP2C19抑制物:增加奥美拉唑血药浓度，剂量减半CYP2C9抑制物:增加华法令和苯妥英的血药浓度,检测INR和两者的浓度 CYP3A4抑制物:增加环孢菌素、他克莫司、西罗莫司血药浓度，但不影响茚地那韦。禁用西罗莫司，监测环孢菌素和他克莫司血药浓度,伏立康唑和钙调磷酸酶抑制物,21名BMT患者10 环孢素A11 他克莫司所有患者的钙调磷酸酶抑制物的浓度/剂量比增加个体差异性大剂量调整需根据TDMMori et alBone Marrow Trans 2009,2C19 多态性,临床重要药物地西泮丙咪嗪奥美拉唑心得安选择性5羟色胺再摄取抑制剂:西酞普兰,舍曲林三环类抗抑郁药伏立康唑,通过CYP3A4代谢的药物分类,免疫抑制剂 环孢素A，他克莫司，西罗莫司 胃动力药 西沙必利 Ca2+拮抗剂-硝苯地平,地尔硫卓抗心律失常药物 胺碘酮,奎尼丁苯二氮卓类 咪达唑仑,阿普唑仑 蛋白酶抑制剂 利托那韦,沙奎那韦,奈非那韦,安普那韦，茚地那韦,通过CYP3A4代谢的药物分类,大环内酯类 红霉素其他抗感染药 奎宁抗肿瘤药 依托泊苷,他莫昔芬,长春碱阿片类-芬太尼巴比妥类第2代抗组胺药 阿司咪唑，氯雷他定(特非那丁),CyP3A4药物用药范围窄与其可导致严重心律失常有关,西沙必利 大环类抗生素 阿司咪唑 氟卡尼 奎尼丁任何3A4抑制物协同用药都可能引起猝死,唑类与同工酶CYP450 相互作用,伏立康唑注射夜,伏立康唑溶于磺丁基醚-环糊精分布广泛在肺和血浆内的峰值浓度和AUC高，进一步证实了治疗效果Tolman et alEuro J Pharm Biopharm 2009,伏立康唑气雾剂 用于预防侵袭性肺曲菌病,经口吸入在动物试验中：与对照组动物或使用两性霉素B气雾剂组动物相比，伏立康唑气雾剂可改善生存、使病灶局限Tolman et alAAC 2009,%of patients with success,Voriconazole Amphotericin B DifferenceSuccess 52.8%31.6%21.2%95%CI=9.9,32.6,国际上可比较的曲菌病研究(307/602)DRC Assessed Success at Week 12(MITT),0,14,28,42,56,70,84,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,Amphotericin B group,Voriconazole group,国际上可比较的曲菌病研究(307/602)MITT 亚组的Kaplan-Meier 生存曲线,Number of Days of Treatment,Probability of Survival,P=0.02,71%,58%,国际上可比较的曲菌病研究 曲菌病致死率(MITT 亚组),13%(18/144),29%(38/133),Mortality due to aspergillosis(%),Voriconazole Amphotericin B,Zygomycosis,Subcutaneous Rhinocerebral,Rhizopus oryzae:最常见 60%,90%rhinocerebral Rhizopus microsporus group:10-15%人类感染Rhizomucor pusillus:偶见Absidia corymbifera:偶见Cunninghamella bertholletiae:偶见Mucor circinelloides et al.:少见Apophysomyces elegans:少见(主要由创伤导致).Saksenaea vasiformis:少见-创伤.,接合菌病 病因,移植患者中霉菌感染的病原谱发生改变,Number of Cases,Time period,Warnock EBMT 2005,伏立康唑和接合菌病有关?,来自美国4所不同城市的BMT中心和1所欧洲BMT中心的最新报告指出：在预防性使用伏立康唑后出现了接合菌病的发生？与增加使用伏立康唑作为预防性、经验性、抢险性、针对性治疗有关在90年代中期，数家癌症中心出现了接合菌病发生率的上升,早于伏立康唑应用的时间,伏立康唑和接合菌病有关?,观察性配对病例 对照研究-接合菌病患者(27)-曲霉菌患者(54)-无侵袭性真菌感染的配对患者(54)Kontoyiannos et alJID 2005;191:1350-60,伏立康唑和接合菌病有关?,接合菌病仅次于曲菌病，常见侵袭性真菌病中名列第2位15 例确诊12 例临床诊断12 例培养阳性,9例组织病理学和培养,6例仅有组织病理学依据 肺炎59%,窦炎41%,播散性疾病7%6 例患者因存在混合性真菌感染而剔除,伏立康唑和接合菌病有关?,多因素分析发现预防性使用伏立康唑是发生接合菌病的独立危险因素 OR 20.3(95%CI 3.85-108.15)P=0.001(c/w IA)OR 10.37(95%CI 2.76-38.97)P=0.001(c/w no FI)多因素分析发现预防性使用伏立康唑和发生窦炎是发生接合菌病的危险因素 OR 76.7(95%CI 6.48-908.15)P=0.001(c/w IA)多因素分析发现糖尿病是发生接合菌病的独立危险因素 OR 8.39(95%CI 2.04-34.35)P=0.003(c/w no FI)Kontoyiannis et al.J.Infect Dis 2005;191:1350,接合菌病,?伏立康唑与接合菌病发生率的上升之间的因果关系有无漏洞?伏立康唑使先前已存在的趋势更为明显,接合菌病在实体器官移植患者中,前瞻性配对病例对照研究 50例接合菌病患者/50例对照者 24 肺炎13 鼻脑型13 播散性Rhizopus spp.Mucor spp.Myocladus(Absidia)corymbiferSingh et alJID 2009,接合菌病在实体器官移植患者中,危险因素 既往有伏立康唑和/或卡泊芬净治疗史(仅接受过伏立康唑治疗除外)-肾功能衰竭-糖尿病他克莫司应用与接合菌病低危有关 肝移植患者发生播散性感染的风险最高90天生存率比较 患者组62%vs对照组 98%应用脂质体两性霉素B的患者预后好于 CAMB,ABLC 或泊沙康唑,635例肝移植和多脏器移植患者中预防性使用伏立康唑,显著性降低侵袭性曲菌病的发生率 0.15%vs 2.2%（对照组）p 0.001发生非曲菌的真菌感染的可能性增加Linden et alAm J Transplant 2008,伏立康唑和接合菌病?,the jury is out随着伏立康唑的应用所发生的自然选择和转向?接合菌病发生率的轻度上升是相对于侵袭性曲菌病发生率的大幅下降,澳大利亚指南:侵袭型真菌感染治疗,拟诊，临床诊断，实验室确诊,澳大利亚指南:侵袭型曲菌病词的治疗推荐,伏立康唑作为一线治疗难治性感染/挽救性治疗 泊沙康唑,卡泊芬净或脂质体两性霉素B泊沙康唑或伏立康唑基础上的突破-脂质体两性霉素B,美国IDSA指南;侵袭性曲菌病的重点推荐,根据诊断标准(AI)强烈怀疑侵袭性曲菌病患者的早期初始治疗推荐-静脉/口服伏立康唑(AI)-选择性一线治疗-脂质体两性霉素B(AI)-泊沙康唑(BII)-伊曲康唑(BII)-卡泊芬净(BII)-米卡芬净(BII),侵袭性曲菌病的重点推荐,2.由于缺乏好的对照前瞻性研究，不推荐联合治疗作为一线治疗(BII)3.手术切除在某些临床情况下可能有用(BIII)4.患者在接受免疫抑制治疗前有理由进行二线预防性治疗(AIII),中枢系统曲菌病的重点推荐,积极诊断和治疗干预伏立康唑作为一线治疗(AII)无法耐受或对伏立康唑耐药的患者：伊曲康唑、泊沙康唑或脂质体两性霉素B(BIII),脑曲菌病:组织渗透性是关键,CNS 存在血脑屏障药物对血脑屏障的渗透性取决于分子大小和理化性质 在抗真菌药物中，仅有氟康唑和伏立康唑在中枢神经系统可达到足够的药物浓度对于 Aspergillus spp.伏立康唑在脑脊液和脑组织中的浓度超过了它的MIC伏立康唑治疗可以提高脑曲菌病患者的治疗有效率和生存率,脑曲菌病:组织渗透性是关键,15 例患者接受两性霉素B治疗脑曲菌病死亡率100%Schwartz et al,Mycoses 200781 例确诊(n=48)或临床诊断(n=33)脑曲菌病的患者伏立康唑+/-手术31%患者生存期达到中位生存390天 Schwartz et al,Blood 2005,Aspergillus species的影响,三唑类药物应取代两性霉素B作为 A.terreus感染的一线治疗其他可能对两性霉素B耐药的病原菌 A.lentulus,A.nidulans,A.ustus,A.versicolor已有对伊曲康唑耐药和广谱耐药的菌种出现既往有唑类药物治疗史的患者有必要进行抗真菌药物的敏感性测试,抗真菌治疗-霉菌伏立康唑A1两性霉素BD1ABCD D1ABLC B11两性霉素B脂质体B1伊曲康唑C3卡泊芬净 C3,欧洲指南,联合治疗卡泊芬净+脂质体两性霉素BC111卡泊芬净+伏立康唑C111,欧洲指南,真菌感染的联合治疗,原因?尽管抗真菌药物体外活性好，死亡率依然很高如何选择?明确有协同或累加作用，而无拮抗作用的不同药物(缺乏实验室数据!)联合或序贯治疗?,抗真菌药物联合治疗曲霉菌,是否有效?仅有回顾性研究 仅有两性霉素B 和 两性霉素B+氟胞嘧啶比较的临床试验数据，而结果显示联合用药不能提高疗效在新药方面无可比性数据 仅有阿那曲唑,抗真菌药联合用药的系统分析,5-FU,两性霉素B,卡泊芬净,特比萘芬,氟康唑伊曲康唑伏立康唑,YES,YES,YES,YES,YES,YES,抗真菌药物治疗系统性真菌病 临床医生的期望.,理想药物 卡泊芬净 伏立康唑 疗效 仅用于挽救治疗yes口服/静脉 noyes高生物利用率 N/Ayes低毒性+/-半衰期长 yesyes药代动力学+/-CNS 渗透性 noyes药物相互作用小+/-价格-+/-,结论,生物利用率更高、耐受性更好抗真菌药物显著提高疗效 指南对治疗方案选择有价值，但医生临床判断和对所在地流行病学的了解也很重要很多问题仍然有待解决，包括联合治疗的意义,结论,目前，临床医生面临新型真菌感染的诊断和治疗的挑战由于越来越多的病原体对两性霉素B的敏感性降低，实验室对于致病菌识别的准确性十分重要,结论,伏立康唑在新型的以及“传统的”真菌感染治疗中都有重要作用，可以和特比萘芬等药物联合治疗 难治性真菌感染新型真菌感染可以在正常人和免疫受损的患者中发病，通常需要相似的积极治疗,结论,流行病学相当重要识别爆发和风险指导早期抗真菌治疗评估预防策略指导研究方向流行病学在不断变化 不同的地理区域抗真菌药使用模式改变新的治疗和宿主更好的诊断,结论,真菌的登记和监管有重要意义，应该被继续发展和支持。通过指导临床医生选择适当的初始抗真菌治疗方案、警觉新的危险因素、了解新的研究成果来使他们有能力改善患者的预后样本包括了 TRANSNET、Resomyc、Fungiscope 以及澳大利亚的念珠菌病研究,褐色针环褶菌,是一种担子菌，属真菌,结果,患者拒绝两性霉素 B接受伏立康唑治疗脓肿完全吸收治疗结束6个月后 无复发,GMIC(mg/ml)Organism 伏立康唑 伊曲康唑 两性霉素BAspergillus spp.0.36(82)0.25(81)1.25(79)S.prolificans7.4(19)14.9(19)8.6(19)S.apiospermum0.39(4)1.56(4)71(4)Fusarium spp.2.11(9)17.5(9)1.74(9)C.albicans0.05(309)0.04(265)0.09(308)C.krusei0.29(71)0.05(68)0.15(71)C.glabrata0.38(101)1.0(88)0.11(101)Trichosporon spp.0.29(27)0.21(27)0.04(27),体外抗真菌活性,GMIC=最小抑菌浓度,曲霉菌病的临床演变与治疗干预的时机,No infection,Cultures/antigen,Signs andsymptoms,Cultures/histopathology,Death,Prophylaxis,Preemptive,Empirical,Therapy,Mortality60%-90%,支气管肺泡灌洗液/痰液检查?G试验，GM试验?,胸片/CT,组织病理学/培养,BAL=bronchoalveolar lavage;CT,computed tomography.,