胆汁淤积性疾病的诊治进展.ppt

,胆汁淤积诊断和治疗,定义和概述,病理生理状态而非疾病胆汁形成减少和/或胆汁流障碍临床可表现为乏力、瘙痒和黄疸在无症状患者中，早期生化异常往往表现为ALP 和-GT升高，病情进一步发展后出现高胆红素血症类型肝内胆汁淤积：肝细胞和胆管细胞肝外胆汁淤积,胆汁的形成和分泌,胆汁的形成和分泌,胆汁淤积形成主要机制,Zollner G 12:1,胆汁淤积形成主要机制,胆汁淤积时肝和胆管细胞转运系统的变化,陆伦根，曾民德.胆汁淤积性肝病。人民卫生出版社 2008年,肝细胞性胆汁淤积,败血症、毒血症所致胆汁淤积病毒性肝炎胆汁淤积酒精或非酒精性脂肪性肝炎药物或胃肠外营养所致胆汁淤积遗传性疾病如BRIC、PFIC、ABCB4缺乏妊娠期肝内胆汁淤积（ICP）、红细胞生成性原卟啉症,恶性浸润性疾病：如造血系统疾病（霍奇金病）、转移癌良性浸润性疾病：如淀粉样变性、肉芽肿性肝炎和肉芽肿病管壁发育异常：如先天性肝纤维化血管性疾病如布加综合症、静脉闭塞性疾病肝硬化（各种原因）,胆管细胞性胆汁淤积,PBC、PSC及合并AIH重叠综合症IgG4相关性胆管炎特发性成人肝内胆管缺失症管壁发育异常：胆汁性错构瘤，卡罗利综合征囊性纤维化,药物性胆管病移植物抗宿主病继发性硬化性胆管炎:各种胆石病、缺血性胆管病（遗传性出血性毛细血管扩张症，结节性多动脉炎和其他类型的脉管炎），与AIDS和其他类型的免疫抑制相关的感染性胆管炎等,肝外胆汁淤积,胆系疾病胆总管结石先天性肝外胆管闭锁胆总管/Oddi括约肌狭窄胆管寄生虫,胆总管囊肿肿瘤性疾病（胆总管癌、肝细胞癌侵及胆管、壶腹部癌、胆总管旁淋巴结转移压迫）胰腺疾病（胰腺癌、胰腺囊肿、慢性胰腺炎）,胆汁淤积的病因,Bortolini M,et al.Drug Invest,1992;4(Suppl 4):S83-89.,PBC:原发性胆汁性肝硬化；PSC:原发性硬化性胆管炎CPH:慢性迁延性肝炎；CAH:慢性活动性肝炎,一项欧洲的多中心研究、对2520例新诊断的慢性肝病病人的肝内胆汁淤积发生率分析,胆汁淤积的结局,Bile acidsh,Bile acidsh,ApoptosisNecrosis,Bile acidsCytokines,chemokines,Cholangiocyte,Bile,Blood,Hepatocyte,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53,胆汁淤积对慢性肝病预后的影响,胆汁淤积（病毒、酒精、药物、免疫）,有毒物质在肝脏潴留,肝细胞和胆管膜和细胞超微结构改变,细胞代谢受损,细胞变性、坏死,肝功能受损,肝纤维化,肝细胞再生,Tracy et al 1991;Calmus et al 1992;Schaffner et al.1992,肝硬化,胆汁淤积的临床和生化表现,胆汁成分淤积表现碱性磷酸酶升高谷氨酰转肽酶升高高胆红素血症高结合胆红素血症高胆固醇血症及黄色瘤形成血清胆汁酸盐升高CA-199升高,肝外表现瘙痒疲倦脂肪吸收不良所致脂肪泻脂溶性维生素吸收不良胆固醇吸收不良骨质疏松,病史、体检,肝功能试验,ALP和GT,B超、CT,胆管扩张,胆管不扩张,肝外胆汁淤积,肝内胆汁淤积,CT/ERCP/MRCP,AMA/ANA,梗阻,手术、内镜、经皮介入,无梗阻,肝活检,胆汁淤积诊断步骤,EASL Clinical Practice Guidelines:Management of cholestatic liver diseases,J Hepatol 2009;51:237-267,临床常见胆汁淤积性肝病,原发性胆汁性肝硬化（PBC)原发性硬化性胆管炎(PSC)PBC或PSC-自身免疫性肝炎重叠综合征IgG4相关性胆管炎药物性胆汁淤积性肝病遗传性胆汁淤积性肝病妊娠期胆汁淤积性肝病病毒性肝炎后胆汁淤积,原发性胆汁性肝硬化（PBC）,总胆管,Duodenum,小胆管的破坏,原发性硬化性胆管炎(PSC),Common bile duct,Duodenum,胆管闭塞性肝纤维化,IgG4相关性胆管炎-试题举例,男性，56岁，因“全身皮肤黄染3年，口干、眼干伴腮腺及泪腺肿大2年”入院。3年前，患者巩膜及全身皮肤黄染，腹部CT示“胰头癌”，行胰腺十二指肠切除术。病理示：慢性纤维化胰腺炎、胆管炎。出院后，患者碱性磷酸酶(ALP)、-谷氨酰转移酶(GGT)水平持续升高，伴双眼突出、泪腺及腮腺肿大。给予熊去氧胆酸及泼尼松治疗3个月后，症状缓解，但ALP、-GT水平仍轻度升高。2年前，患者出现口干、眼干、哭时无泪，伴反复发作的双侧腮腺无痛性肿大、夜尿增多。抗核抗体(ANA)阳性，类风湿因子(RF)、CRP及ESR均升高。抗SSA及抗SSB抗体阴性。外院唇腺活检示，淋巴细胞灶性浸润，考虑为“干燥综合征”。近半年来，患者于着凉后反复发热，体温波动范围为37.539，使用退烧药及抗生素后体温降至正常。发热时，患者有全身多关节疼痛，伴尿急、尿频、尿痛，尿中泡沫增多，口腔溃疡多发。患者的精神、食欲可，睡眠欠佳。7年前被确诊为2型糖尿病；5年前，因颌下淋巴结肿大行双侧颌下淋巴结及右侧颌下腺切除术。,IgG4相关性疾病-试题举例,为了进一步完善检查，以下哪些特殊辅助检查或针对性检查是需要的？A.自身免疫性肝炎指标B.自身免疫性疾病谱指标C.蛋白电泳D.免疫电泳E.血清IgG4F.唇腺活检+免疫组化G.腮腺超声H.甲状腺彩超I.甲状腺功能,答案：A B C D E F G H I,IgG4相关性疾病-试题举例,2.若患者ESR、RF、CRP、球蛋白、血清IgE和IgG4水平均升高，ANA阳性，抗SSA及抗SSB抗体阴性。本院再次唇腺活检示，部分腺体结构破坏及萎缩，大量淋巴浆细胞浸润，IgG410个/高倍镜。对该患者病情判断或描述正确的是？A.临床不支持干燥综合征诊断B.需考虑IgG4相关涎腺炎(即米库利兹病，Mikulicz disease,MD)C.MD是干燥综合征的一个亚型D.MD是独立于干燥综合征的一种疾病E.MD是IgG4相关性疾病谱中的一种F.MD患者腺体反复无痛性肿大G.MD患者口干、眼干、关节痛等表现常较重H.MD患者ANA、抗SSA、抗SSB等抗体常为阴性,答案：A B D E F H,IgG4相关性疾病-试题举例,3.若患者转氨酶均正常，自身免疫性肝病抗体均为阴性。腹部超声示，肝脏轻度不均质改变，门脉矢状部及右前支附壁血栓。结合题干资料，可以排除下列哪些疾病？A.原发性胆汁性肝硬化B.自身免疫性肝炎C.原发性硬化性胆管炎D.IgG4相关性硬化性胆管炎E.胰腺癌F.类风湿关节炎,答案：A B E F,IgG4相关性疾病-试题举例,4.若患者-GT 81 U/L()，ALP 260 U/L()，肌酐171mol/L()，二氧化碳结合力15.2 mmol/L()，24小时尿蛋白定量1.58 g/d()。尿渗透压下降，尿酸化功能减退，肾小管蛋白三项升高。血气分析示，pH 7.383，碳酸氢根21.6 mmol/L()。双肾B超：轻度弥漫性病变，左肾实性结节。以下叙述正确的是？A.肾酸化功能减退B.肾小管间质病变的诊断基本明确C.需考虑IgG4相关性肾病D.需考虑胰腺癌累及肾脏E.必须行左肾实性结节肾脏活检术明确诊断F.结合临床不必行肾脏活检术,答案：A B C F,IgG4相关性疾病-试题举例,5.若患者3年前胰腺癌诊断有误，对可能的原因或有关诊断叙述正确的是？A.急性胰腺炎或慢性胰腺炎占位误诊为胰腺癌B.可通过血清IgG4及自身抗体检查明确有无自身免疫性胰腺炎C.CT、MRI、MRCP、ERCP有助于明确诊断D.细针穿刺胰腺活检无助于明确诊断E.胰腺癌诊断无误，但患者合并其它疾病F.多器官和脏器的损害需考虑胰腺癌广泛转移,答案：A B C,IgG4相关性疾病-试题举例,6.若患者血清IgG、IgE、-球蛋白水平显著升高，且存在低补体血症等血清学表现。结合本题干信息，可以得出如下初步判断：A.患者为多系统受累B.需首先考虑IgG4相关性疾病C.需给予患者胰岛素、熊去氧胆酸及碳酸氢钠治疗D.需给予患者甲泼尼松类药物治疗E.若患者术前影像学特征性表现为腊肠型胰腺肿大，更加支持自身免疫性胰腺炎F.患者多器官和脏器的损害尚不能用一元论解释,答案：A B C D E,IgG4相关性疾病,自身免疫性胰腺炎（AIP）IgG4相关性胆管炎 IgG4相关性唾液腺炎（MD）IgG4相关性肾病 IgG4相关性垂体炎 后腹膜纤维化,肝内胆汁淤积,药物性胆汁淤积性肝病(2009年EASL建议),诊断药物性胆汁淤积肝病（ALP2ULN或ALT（ULN）/ALP（ULN）比值2）主要依据药物摄入和临床起病的时间关系，并除外其他病因（/C1）。肝活组织检查并非必需（/C2）。即刻停用可疑药物并进行仔细的临床与生化监测(/C2)。因缺少对照性研究可应用UDCA或糖皮质激素进行试验性治疗。,妊娠期肝内胆汁淤积(ICP),妊娠期瘙痒血清ALT水平以及空腹胆汁酸水平升高除外其他原因的肝功能异常或瘙痒产后血清肝功能完全正常后，ICP的诊断即可得到确证,胆汁淤积治疗选择,去除病因和病因治疗保护肝细胞和胆管细胞，防止凋亡和坏死增加胆汁分泌和胆汁流抑制肝纤维化形成和肝硬化发生,胆汁淤积药物治疗的靶点,Paumgartner and Pusl,Clin Liver Dis 2008,12:53-80,胆汁淤积治疗药物选择,熊去氧胆酸(UDCA)S-腺苷蛋氨酸（思美泰）皮质激素 其他：如核受体类药物和中药等,熊去氧胆酸(UDCA),一种亲水、非细胞毒性胆汁酸它是熊胆汁成分之一化学结构为3，7二羟5胆烷酸分子式为C24H4O4，分子量为392.6正常情况下，UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%我国人民在2000年前就已用熊胆治疗胃肠道和肝脏疾病,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al.,N Engl J Med,1991,0,1,2,UDCA能改善PBC患者的胆汁分泌,PBC:UDCA延缓纤维化进展,Corpechot et al.,Hepatology 2000;32:1196-9,%每年,PBC:死亡和肝移植(荟萃分析,7个 对照研究,共783 名患者),Shi et al.,Am J Gastroenterol 2006;10:1529-1538,%,p=0.02,p=0.03,Olsson et al.,Gastroenterology,2005;129:1464,PSC:UDCA与安慰剂的生存率比较,PSC:超高剂量UDCA(n=150;28-30 mg/kg),Lindor et al.,Hepatology 2009,数量,S腺苷蛋氨酸减轻肝内胆汁淤积，全面保护肝细胞,增加胆汁的流动和排泄,转甲基,促进膜磷脂合成恢复肝细胞膜流动性,增加Na+-K+-ATP酶活性,修复肝脏功能,抗氧化抗自由基,降低胆汁酸的毒性,转硫基,谷胱甘肽,牛磺酸,硫酸盐,解毒保肝,SAMe,促进肝细胞复制、组织再生,恢复丙氨化作用,Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N,et al.Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积瘙痒,肝外表现的处理（EASL),瘙痒：消胆胺已得到广泛应用。孕烷X受体（PXR）激动剂、利福平是广泛使用的两种二线药物。口服阿片类拮抗剂可作为第三线药物。疲乏：尚无特异性治疗能够逆转PBC的疲乏，尽管辅助性或心理性临床治疗将能增强患者应对疲乏的能力。肝移植后可能并不能显著改善疲乏，所以不适宜于缺少其他指征的患者。,胆汁淤积瘙痒常用药物,Bergasa N.Clin Liver Dis 12(2008)219234,肝外表现的处理（EASL),骨质疏松症：慢性胆汁淤积患者，首诊即需检查骨密度，以后每年检查一次；流行病学资料支持补钙和增加维生素D摄入（减少或逆转骨质自然丢失的速度），但无支持或反对的实验证据。激素替代疗法对绝经后的女性有效。实验证据支持使用阿仑磷酸盐或双磷酸盐 治疗骨质疏松。脂溶性维生素缺乏：应予以预防性肠内补充维生素A、E、K。建议测定血液脂溶性维生素的水平以指导其补充的需要，但还没有得到普遍使用和推广。,Nuclear receptors as therapeutic targets in cholestasis,British Journal of Pharmacology(2009)156,727,肝外胆管阻塞的治疗选择,胆汁淤积,超声胆管扩张,MRCP,结石或狭窄,ERCP,成功,失败,EST,鼻胆管支架,PTC,必要时外科手术,成人肝内胆汁淤积性疾病诊断路径,（2009,EASL 指南）,总 结,胆汁淤积是各种肝脏损失的常见表现；需结合病史、生化和影像学及组织病理学进行 综合判断；治疗以病因为主，退黄以UDCA等为主要药物；肝外梗阻时可考虑ERCP、PTC或手术等。,Thanks!,杨长青，同济大学附属同济医院，上海,