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药物相互作用Drug Interactions,联合用药的定义,联合用药是指同时或相隔一定时间内使用两种或两种以上的药物。,联合用药的治疗意义,提高药物的疗效；减少药物的某些副作用；减缓机体耐受性延缓病原体耐药性治疗多种病症,咦?这种吃过了吗?,药物相互作用概述药动学方面的相互作用药效学方面的相互作用物理化学方面的相互作用药物与食物间的相互作用有害相互作用的临床对策,本章主要内容,在药物治疗中，所应用的药物之间相互干扰和影响，改变了药物原有的理化性质、体内过程、靶组织对药物的敏感性，从而改变药物的药理效应或毒副反应。,一、药物相互作用概述 Drug Interactions,相关概念,相互作用对(interaction pair)能够引起药物效应变化的两个药物目标药物(object drug,or index drug)在联合用药中，药效发生变化的药物相互作用药物，促发药物(interaction drug,or precipitating drug)在联合用药中，引起其他药物发生变化的药物,一、药物相互作用概述,体外相互作用,体内相互作用,一、药物相互作用概述,有利于治疗：增强主药的疗效降低副作用减少耐药性治疗合并症,不利于治疗：降低药物疗效增强副作用配伍禁忌（Incompatibility）,影响药物吸收的相互作用 影响药物分布的相互作用 影响药物代谢的相互作用 影响药物排泄的相互作用,二、药物动力学方面的相互作用,二、药物动力学方面的相互作用吸收,1 Disintegration2 Dissolution3 Passive Diffusion 4 Active Transport,胃肠道pH值的影响胃排空、肠蠕动络合或螯合作用吸附作用肠内代谢其他作用,二、药物动力学方面的相互作用吸收,二、药物动力学方面的相互作用吸收,1)胃肠道pH的影响多数药物在胃肠道以被动转运方式吸收，遵循跨膜简单扩散规律，脂溶性是决定这一过程的主要因素。非解离型药物易吸收，解离型药物则不易吸收。胃肠道pH通过影响药物的解离度从而影响药物的吸收,pH的影响（Handerson-Hasselbalch方程）弱酸性药物 pKa pH=lg(HA/A-)弱碱性药物 pKa pH=lg(A-/HA)水杨酸 pKa=3，在胃内有较好吸收；奎宁pKa=8.4，在小肠吸收较好,二、药物动力学方面的相互作用吸收,改变胃肠道的pH 影响药物的解离度和吸收率 应用抑制胃酸分泌药、抗酸药后，提高了胃肠道的pH值，弱酸性药物在碱性环境中解离部分增多，吸收减少,2)胃排空及肠蠕动胃排空的速度决定药物抵达小肠的速度，进而影响药物起效的速度:胃排空慢，吸收亦慢；胃排空快，吸收亦快 促进胃排空药：多潘立酮，（胃复安）甲氧氯普胺;抑制胃排空药：阿托品，溴丙胺太林（普鲁本辛）;肠蠕动减慢，内容物停留时间延长，会增加药物的吸收；反之，则减少药物的吸收 如：泻药加速肠蠕动，使药物吸收减少,二、药物动力学方面的相互作用吸收,二、药物动力学方面的相互作用吸收,普鲁本辛(抗胆碱作用)+维生素B2甲氧氯普胺(加强胃肠运动)+维生素B2,普鲁本辛(抗胆碱作用)+对乙酰氨基酚甲氧氯普胺(加强胃肠运动)+对乙酰氨基酚,举例：,3）络合或螯合 与金属离子络合生成难溶性化合物，减少吸收；,二、药物动力学方面的相互作用吸收,四环素+Fe2+或Ca2+发生络合吸收,4）吸附 药用炭、矽碳银等有较强吸附作用，能吸附很多药物，从而使药物吸收减少；,二、药物动力学方面的相互作用吸收,5）肠内代谢 地高辛+广谱抗生素,二、药物动力学方面的相互作用吸收,70岁女性使用地高辛0.25mg/日，使用4日后，开始使用克拉霉素4日后，因恶心、呕吐、无力、视野中出现褐斑、心电图异常收入院血清地高辛=5.4ng/mL,肠内代谢 地高辛+广谱抗生素,二、药物动力学方面的相互作用吸收,双氢地高辛10%,苷元（解毒）,体内6070%,肠杆菌,二、药物动力学方面的相互作用吸收,肠内代谢 甲氨喋呤+新霉素,.甲氨蝶呤在肠内代谢后毒性降低，而且易于吸收，可被新霉素抑制而增加毒性,二、药物动力学方面的相互作用吸收,其他削弱肠吸收功能细胞毒类药物如长春碱，长春新碱，环磷酰胺等能破坏肠道粘膜，损害肠粘膜的功能，妨碍其他药物的吸收。对氨水杨酸能改变肠壁的功能 对氨基水杨酸钠+利福平 利福平 50%,二、药物动力学方面的相互作用分布,竞争蛋白结合部位改变组织血流量,1、竞争蛋白结合部位大部分药物以不同程度与血浆蛋白可逆性结合，结合部位发生竞争性相互置换；置换后，游离型药物增多，药效增强。蛋白结合率高的、治疗窗狭窄的药物被置换后具有明显的临床意义,二、药物动力学方面的相互作用分布,靶位,血浆,游离药物,A B,药物竞争蛋白结合部位A 单独给甲药 B 甲药+乙药,游离药物,白蛋白,抗凝血药：华法林（99%，9L）华法林+保泰松，出现急性出血,二、药物动力学方面的相互作用分布,降糖药：甲苯磺丁脲（98%，10L）甲苯磺丁脲+磺胺类药物，出现低血糖反应；,二、药物动力学方面的相互作用分布,2、改变组织分布量,异丙肾上腺素与NA相反,NA+利多卡因,NA减少肝血流量,利多卡因肝分布减少,肝代谢利多卡因减少,利多卡因血浓度升高,二、药物动力学方面的相互作用代谢,人类CYP3A4晶体结构,药物对酶的诱导或抑制,二、药物动力学方面的相互作用代谢,酶诱导作用酶抑制作用,1、酶诱导 酶诱导作用（Enzyme Induction Effects）使肝药酶数量增加或活性增强，加速本身或其他药物的代谢，导致药效减弱。酶诱导剂（Enzyme Inducer）乙醇、巴比妥类、利福平、水合氯醛、苯妥英钠等,二、药物动力学方面的相互作用代谢,2、酶抑制 酶抑制作用（Enzyme Inhibition Effects）使肝药酶数量减少或活性降低，减慢本身或其他药物的代谢，导致药效增强、不良反应发生率增加。酶抑制剂（Enzyme Inhibitor）氯霉素，西咪替丁，环丙沙星，保泰松等；,二、药物动力学方面的相互作用代谢,主要细胞色素P450酶的常见诱导剂和抑制剂,酶促作用引起的药物相互作用 酶促药物 使代谢增快，作用减弱的药物 巴比妥类 苯妥英钠 乙醇 灰黄霉素、水合氯醛 保泰松,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药物 氯霉素 西咪替丁 酚噻嗪衍生物 红霉素,苯妥英钠、甲苯磺丁脲氯磺丙脲、香豆素类,华法林、安定、氯氮卓、氨基比林，茶碱,三环类抗抑郁药特非那定 氨茶碱,酶抑作用引起的药物相互作用 酶抑制药 使代谢降低，作用增强的药 利他林 异烟肼 对氨基水杨酸 香豆素类,病例分析一,长期服用格列本脲的糖尿病患者因细菌感染而服用复方磺胺甲噁唑，结果导致低血糖发生。,磺胺类药物竞争性地抑制了CYP2C9活性，导致格列本脲药物作用增强，产生低血糖,病例分析二,1例75岁女性患者服用地高辛(250 g/d)长达4年之久，在加服甲基红霉素(250 mg,2/d)后的第3天，出现地高辛毒性反应(4.2 nmol/L),肠壁中P-gp，可使地高辛返回肠腔，从而减少药物的吸收甲基红霉素和其他大环内酯抗生素可抑制P-gp的泵作用，使地高辛吸收增加大环内酯类抑制肠道菌群，减少对强心苷的分解,P-glycoprotein(P-gp)对药物代谢的影响为多药耐药基因的产物是外流性转运蛋白(efflux transporter)可减少药物在细胞内的积累可将药物转运至肠腔某些药物可诱导P-gp表达(利福平、苯巴比妥)某些药物可抑制P-gp表达(红霉素、酮康唑),病例分析三,16位受试者在连续使用贯叶连翘900mg/日14日后，使用10mg辛伐他汀辛伐他汀的曲线下面积（AUC）明显降低诱导CYP3A4？,Sugimoto K et al.Clin Pharmacol Ther 2001;70:518-24.,辛伐他汀酸曲线下面积（AUC）,辛伐他汀 辛伐他汀+贯叶连翘,贯叶连翘增加CYP3A4活性,12位受试者使用探针药物和贯叶连翘900mg/日14日咖啡因（1A2）甲苯磺丁脲（2C9）右美沙芬（2D6）咪达唑仑（3A4）仅咪达唑仑受到影响（口服给药静脉给药）,Wang Z et al.Clin Pharmacol 2001;70:317-26.,血清咪达唑仑（%对照）,咪达唑仑 咪达唑仑静脉+贯叶连翘咪达唑仑口服+贯叶连翘,二、药物动力学方面的相互作用代谢,研究热点：药物代谢相互作用,二、药物动力学方面的相互作用排泄,肾小球的滤过肾小管的重吸收肾小管主动分泌的改变,二、药物动力学方面的相互作用排泄,排泄是指血液循环内的药物及其代谢产物被转运到体外的过程 药物及其代谢产物主要经肾脏排出体外，肾排泄是肾小球滤过、肾小管重吸收和肾小管分泌三者的综合结果。,二、药物动力学方面的相互作用排泄,尿,1Glomerular Filtration2Reabsorption3Active Secretion,1,2,3,二、药物动力学方面的相互作用排泄,1、肾小球的滤过（影响较小）结合型药物不能通过肾小球滤过膜，游离型药物，分子大小适当者可经肾小球滤过膜进入原尿。蛋白结合率,二、药物动力学方面的相互作用排泄,2、肾小管的重吸收作用 为被动吸收过程，受药物脂溶性、解离度和尿液pH的影响 弱酸性药物在酸性尿液中，非离子型，易被肾小管现吸收，排出较少;碱性尿液时，解离度增大，再吸收减少，排出增多弱酸性药物（如阿司匹林、苯巴比妥、双香豆素等）与Vc注射液并用弱碱性药物（苯并胺，氨茶碱等）与碳酸氢钠并用,3、肾小管主动排泌 为主动转运过程，需要特殊的转运载体，即酸性药物载体和碱性药物载体 当两种酸性药物或两种碱性药物合用时，可相互竞争载体如：青霉素(头孢霉素、氨甲蝶呤)+丙磺舒,二、药物动力学方面的相互作用排泄,二、药物动力学方面的相互作用小结,吸收：pH、胃排空、络合、吸附、肠内代谢等；分布：竞争蛋白结合部位、置换作用；代谢：酶诱导、酶抑制作用；排泄：肾小球滤过、肾小管重吸收、主动分泌；,三、药效学方面的相互作用,两种以上药物联合应用时，通过影响药物与受体的作用，一种药物改变了另一种药物的药理效应，但对药物的药动学指标无明显影响,协同（synergism）、相加（additive effect）敏感化作用（sensitization）拮抗作用（antagonism）,三、药效学方面的相互作用,1、协同或相加（1）作用于同一部位或受体协同或相加相加：A（1）B（1）2 协同：A（1）B（1）2 氨基糖苷类+硫酸镁，引起呼吸麻痹；阿司匹林+红霉素，耳毒性；氨基糖苷类互相配伍，耳、肾霉性亦增加,三、药效学方面的相互作用,三、药效学方面的相互作用,三、药效学方面的相互作用,（2）作用于不同作用部位或受体的协同或相加 阿托品+解磷定，解救有机磷中毒；阿托品为M受体阻断药,能阻断M受体,可迅速缓解M样症状;解磷定为胆碱酯酶复活药，它既可与游离的有机磷结合，又可使已被有机磷抑制的胆碱酯酶复活。,（2）作用于不同作用部位或受体的协同或相加氢氯噻嗪+氨基糖苷类，引起永久性耳聋；利尿药（氢氯噻嗪）改变体内钠钾比例，引起电解紊乱.氨基糖苷类药物的耳毒性。,三、药效学方面的相互作用,三、药效学方面的相互作用,2、敏感化作用 一种药物可使组织或受体对另一种药物敏感性增强，称为敏感化现象 如：排钾利尿药+地高辛，增加地高辛的毒性；,3、拮抗作用 A(1)+B(1)1 竞争性拮抗：甲苯磺丁脲+氢氯噻嗪，氢氯噻嗪等能使血糖升高，拮抗降血糖作用 肾上腺素+氯丙嗪，氯丙嗪具有-阻滞作用，可使肾上腺素升压作用转为降压作用；非竞争性拮抗：左旋多巴+维生素B6,三、药效学方面的相互作用,在患者用药前，药物相互间发生化学或物理性相互作用，使药性发生变化，即物理化学性相互作用。注射剂配伍变化 固体药物间的相互作用,四、物理化学方面的相互作用,四、物理化学方面的相互作用注射剂配伍,配伍变化的分类可见配伍变化混浊、沉淀、结晶、变色不可见配伍变化水解、效价下降、聚合变化,注射剂配伍变化发生的原因：1、沉淀1）溶剂系统改变：含有非水溶剂（含有乙醇、丙二醇甘油等）的注射剂加入水性溶液中。如：氯霉素注射液加入到葡萄糖或氯化钠注射液;,VVV V,四、物理化学方面的相互作用注射剂配伍,2）pH改变：注射剂的重要因素，pH不适当，药物会产生沉淀或加速分解。5%硫喷妥钠注射液与5%葡萄糖注射液配伍；青霉素G混合后pH4.5时4h降解10%，而pH3.6时 1h降解10%先锋5号在5%葡萄糖液中与Vc配伍，24h降解8.9%，并用时间不能超过6h,四、物理化学方面的相互作用注射剂配伍,四、物理化学方面的相互作用注射剂配伍,3）直接反应：药物直接与输液中一种成份反应如：四环素与钙盐、铁盐、铝盐、镁盐4）电解质的盐析：亲水胶体或蛋白质药物与电解质配伍;,四、物理化学方面的相互作用注射剂配伍,2、变色：药物与药物之间发生化学反应酚类药物及其衍生物、含酚类的药物与铁盐3、聚合：有些药物在放置过程中，在溶液中会形成聚合物。聚合物进入体内会引起过敏，形成与时间与温度有关。如：青霉素、氨苄西林、头孢噻啶；4、降效：复方氯化钠注射液可加速氨苄西林的降解,血液：不透明，产生沉淀混浊时不易观察，血液成分复杂，与药物配伍后易溶血。20甘露醇：为一过饱和溶液，一般不会析出结 晶，若加入药物，易析出结晶；脂肪乳剂：要求油的分散程度很细，油相直径在几个m以下，加入药物会破坏乳剂的稳定性，易发生破乳、油相合并、油相凝聚；,不能配伍的情况,四、物理化学方面的相互作用固体药物之间,1、潮解，结块1）药物间反应成水分 2）含结晶水药物与其他药物配伍后，结晶水减少 或释放出结晶水。如：碳酸钠与醋酸铅 剂型受到破坏，易导致药物分解失效,2、液化，共熔 一些醇类、酚类、酮类、酯类药物如簿荷脑、樟脑、麝香草酚、苯酚、水合氯醛等，在一定温度下低共熔混合物发生液化。如：水合氯醛与樟脑共研形成低熔点共熔物 3、爆炸强氧化剂（高锰酸钾，碘）和强还原剂（硫，醇类、甘油）接触发生爆炸。,四、物理化学方面的相互作用固体药物之间,五、药物与食物之间的相互作用,食物对药物作用的影响 果汁对药物作用的影响 乙醇、茶叶、烟草对药物作用的影响,胃排空速度 食物性质：流体食物快于固体食物 食物种类：糖类 蛋白质 脂肪,五、药物与食物之间的相互作用食物,高蛋白食物：左旋多巴是依靠主动转运从小肠中吸收。蛋白质中的芳香氨基酸能与左旋多巴竞争同一载体系统，因此高蛋白饮食可降低左旋多巴的疗效。高脂肪食物：增加难溶药物（灰黄霉素、异维甲酸）的吸收牛奶及富含离子的食物:影响四环素类药物吸收。,五、药物与食物之间的相互作用食物,Grapefruit juice,五、药物与食物之间的相互作用葡萄柚汁,维他命C、天然维生素P、膳食纤维、高钾、低钠、高叶酸、天然果胶,美容、减肥降血压、降血脂抗癌作用预防胎儿畸形,柚苷、呋喃香豆素类及香柠素可选择性抑制肠壁CYP3A4，减少肠道首过，AUC和Cmax增长36倍。,五、药物与食物之间的相互作用-葡萄柚汁 Grapefruit juice,尼鲁地平、非洛地平受影响最大，其次是硝苯地平、尼卡地平和尼群地平，再次是维拉帕米，地尔硫卓和氨氯地平受影响最小。,美国FDA提醒使用降压药的病人，不要与葡萄柚汁同服，或至少间隔12 h以上。,一般饮酒人群诱导肝药酶：肝内质网增生、药物氧化酶数量增加，肝药酶活性增强，药物代谢速度加快。增加吸收量：饮酒后胃肠血液循环加快，使用巴比妥类药物，中枢抑制作用增强。加快吸收速度：使缓释包衣材料的溶解，加速缓释制剂释药，导致药效增强或发生中毒反应。,五、药物与食物之间的相互作用乙醇,严重酗酒人群减少吸收量：长期饮酒的病人，由于胃粘膜血管减少使多种药物的吸收受到影响。损伤肝功能：长期大量饮酒的病人，肝功能受损甚至发生肝硬化，肝药酶的数量和质量明显下降。,五、药物与食物之间的相互作用乙醇,五、药物与食物之间的相互作用乙醇,乙醇影响药效 阿司匹林、吲哚美辛、水杨酸钠等药物；与水合氯醛生成有毒的醇合三氯乙醛；中枢抑制药、镇静药、抗组织胺药物；洋地黄强心苷类；,五、药物与食物之间的相互作用乙醇,鞣酸：金属离子如铁、钙、铋等；大环内酯类和四环素类抗生素类；酶类（胃蛋白酶、胰酶、淀粉酶等）；生物碱和苷类；茶碱和咖啡因：中枢兴奋作用，同时应用苯巴比妥、地西泮、水合氯醛、氯丙嗪等中枢抑制药时，可使镇静作用减弱。,五、药物与食物之间的相互作用茶叶,3，4-苯并芘、3-甲氯胆蒽、尼古丁：肝药酶诱导剂，加速药物的代谢；烟碱：促进去甲肾上腺素分泌，引起心率加快，心输出量增加，血压升高，同时引起外周血管收缩。,五、药物与食物之间的相互作用吸烟,高风险人群患慢性疾病的老年人长期用药人群多脏器功能障碍者接受多名医生治疗的人,六、药物相互作用的流行病学,详细记录用药史；掌握发生机理，安全有效设计多药物治疗方案；计算机软件“药物相互作用警示系统”；保证疗效情况下，尽量减少合用药物数量；高风险人群、使用治疗窗窄的药物时提高警惕；调整给药时间、剂量，解决出现的问题；,七、有害药物相互作用的临床对策,医师开方时应遵循的原则,能用一种药物就不要用两种药物,本 章 总 结,药物相互作用的定义*药动学方面*（吸收、分布、代谢、排泄）药效学方面（相加、协同、拮抗、敏感化）物理化学方面（注射液配伍变化*）药物与食物间相互作用,