ERCP术后胰腺炎.ppt
ERCP术后胰腺炎,内镜逆行胰胆管造影术（ERCP）是临床广泛用于肝胆胰疾病的重要诊治手段之一，从20世纪60年代晚期开展至今已有30余年。,随着近年ERCP技术的改进和内镜医师经验的积累，ERCP术后并发症的发生率有明显的下降，但ERCP术后胰腺炎（post-ERCP pancreatitis,PEP）的发生率却无显著改变,成为ERCP术后最常见、最严重的并发症。,文献报道的PEP的发生率存在较大差异，从1%以下到40%以上均有报道，但在前瞻性非选择性病例的试验中多在5%左右。虽然约有90%的PEP属于轻型，但仍有约10%可发展为重症胰腺炎，导致住院日的延长，费用的增加，甚至危及患者的生命。,PEP的定义 PEP发生的危险因素 PEP的发生机制 PEP的预防,PEP的定义,1991年，由cotton等专家组制定了ERCP术后并发症的定义的共识意见。将PEP定义为ERCP术后出现持续性的胰腺炎相关的临床症状(如新出现的或加重的腹部疼痛)伴有术后24小时血清淀粉酶超过正常上限的3倍，并且需入院一天以上。,PEP定义及严重程度分级的共识意见,轻型胰腺炎 临床胰腺炎，术后24小时血清淀粉酶超过正常上限的3倍，并且需入院治疗或延长原计划入院时间至2-3天。中型胰腺炎 临床胰腺炎，需入院治疗4-10天。重型胰腺炎 需入院治疗10天以上，出现局部或全身并发症，需ICU治疗或侵入性治疗（如经皮引流或外科手术）Gastrointest Endosc,1991;37:383-93,PEP发生的危险因素,患者相关的危险因素 技术及操作相关的危险因素,患者相关的危险因素,患者的特征是与PEP发生紧密相关的因素，研究显示这至少与内镜的技术和操作同样重要。在一个或多个研究中发现有意义的患者相关的危险因素包括年轻、疑有oddi括约肌功能障碍(SOD)、有PEP发生史和无血清胆红素升高。,SOD可使发生PEP的风险增加约5倍,30岁的患者发生PEP的风险较70岁的患者高1倍，具有多种危险因素的患者发生PEP的风险会显著增高。,技术及操作相关的危险因素,在一个或多个研究中发现有意义的技术及操作相关的危险因素包括插管困难、胰管注入照影剂、胰管括约肌切开术、预切开、胆道括约肌气囊扩张术。,研究发现插管困难导致的oddi括约肌痉挛和乳头水肿是PEP发生的独立危险因素。向胰管注入造影剂引起的管内流体动力学改变和腺泡的损伤是另一重要的危险因素，而且发生PEP的风险随注射次数的增加而增加。虽然胰腺腺泡显影长期以来被认为在PEP的发病中极为重要，但在多元分析却发现无显著意义。,PEP的发生率在诊断性的ERCP与治疗性的ERCP间无显著差异。研究显示胆道括约肌切开术不会增加发生PEP的风险，而胰管括约肌切开术是PEP的独立危险因素。多个研究发现预切开可增加发生PEP的风险。但是，在由有经验的内镜专家进行的预切开和常规的括约肌切开术之间PEP的发生率却无显著性差异。这提示预切开后PEP的发生率与操作者的技术水平密切相关，建议由经验丰富的内镜专家进行，也有研究发现在预切开后放置胰管支架可显著降低PEP的发生率。,PEP发生的危险因素 确定的*可能的*无意义的*疑有oddi括约肌功能障碍 女性 小直径胆总管 年轻 腺泡显影 oddi括约肌测压术 有PEP发生史 无胆总管结石 胆道括约肌切开术 无血清胆红素升高 ERCP操作量少 插管困难 胰管注入照影剂 胰管括约肌切开术 预切开 胆道括约肌气囊扩张术*在多数研究中多元分析有意义*在多数研究中单因素分析有意义*所有研究中多元分析均无意义,PEP的发生机制,PEP的发生机制目前尚不清楚，可能与下列因素有关：机械因素 化学因素 感染性因素 酶源性因素 细胞因子,机械因素,乳头插管所致的oddi括约肌痉挛和乳头水肿使胰液引流受阻,是PEP发生的主要原因。Freeman等的研究发现括约肌切开术后重症胰腺炎的发生率明显下降，提示通过括约肌切开术降低胰管内压，改善胰液的引流，可减轻PEP的严重程度。胰腺深插管可导致胰管和壶腹部的损伤，胰管的损伤常常引起胰腺的急性炎症反应。,向胰管内注入造影剂产生的压力可致胰管上皮和腺泡的损伤。注入造影剂的量与ERCP术后胰酶升高的水平密切相关，快速而高压力的注射更易导致PEP的发生。在邻近胰管开口处电凝治疗可引起胰管开口及周围组织的水肿，致胰液的流出受阻，导致PEP的发生。,化学因素,造影剂的渗透压和离子状态被认为是导致PEP的主要因素之一。有研究者建议使用低渗透压非离子型造影剂来减少PEP的发生率。,一些研究比较了在ERCP中使用低渗透压非离子型造影剂和高渗透压离子型造影剂的术后高淀粉酶血症、PEP的发生率及显影的质量，但结论并不一致。一部分研究发现低渗透压非离子型造影剂更安全，而另一部分研究显示两者无显著性差异。,感染性因素,研究显示细菌特异性酶、毒素或细菌源性的激活物可使单核细胞释放细胞因子，从而导致胰腺炎症。由造影导管消毒不严等原因均可致细菌的带入。目前，欧洲胃肠内镜协会的指南中建议，在治疗性的ERCP操作前都推荐预防性的使用抗生素。,酶源性因素,ERCP操作中可能将肠腔内激活的消化酶带入胰管系统，从而导致胰酶的激活和自身消化。,细胞因子,研究发现ERCP操作可使患者的C反应蛋白、IL-6的水平明显升高。Messmann等认为PEP是反映急性胰腺炎中细胞因子诱导的早期炎症反应的最好的模型。,Blanchard等认为胰管上皮细胞是在急性胰腺炎中最易暴露于有害刺激（如ERCP、结石的移行）的一种细胞类型。胰管上皮细胞可能通过产生细胞因子在急性胰腺炎的发病中起重要作用。,PEP的预防措施,药物预防 机械预防,药物预防,生长抑素及其类似物 蛋白酶抑制剂 糖皮质激素 硝酸甘油 钙离子拮抗剂 白细胞介素10 抗生素 非甾体类抗炎药 其他,生长抑素及其类似物,生长抑素通过直接抑制消化酶的分泌和间接抑制胃泌素及胆囊收缩素的产生来抑制胰腺的外分泌功能。奥曲肽是一种人工合成的生长抑素，它与生长抑素的作用谱相似而生物半衰期更长。虽然急性胰腺炎的始动环节尚不清楚，但在动物模型中已证明刺激胰腺的外分泌可使急性胰腺炎恶化，使用抑制分泌药物可能会降低PEP的发生率。,生长抑素和奥曲肽均被证实可以调节全身炎症反应综合症中细胞因子的瀑布效应。Yuan等的实验还提示生长抑素可能通过诱导胰腺腺泡细胞的调亡来减轻炎症反应。,Ahrendt等研究发现生长抑素可降低oddi括约肌的基础压，减少痉挛性收缩的频率。奥曲肽的对oddi括约肌作用却相反，它可增加oddi括约肌的张力和痉挛性收缩的频率。生长抑素和奥曲肽对oddi括约肌的不同生理作用的机制尚不清楚，可能与作用于括约肌的不同神经受体亚型有关。,生长抑素的临床试验的结果：1984年，Borsch等第一次报告了关于生长抑素预防PEP的临床试验，结果显示生长抑素组与安慰剂组比较PEP的发生率相同，均为10%。但该试验非随机分组，且样本量小。Bordas等进行的一个纳入了34名患者的随机对照试验显示一次性弹丸式注射生长抑素可明显降低ERCP术后高淀粉酶血症，安慰剂组PEP的发生率为11.8%，而生长抑素组无发生PEP者。,Poon等进行的纳入了230名患者的随机对照试验亦显示生长抑素可明显降低PEP的发生率(2.8%vs 9.9%)。2000年，Andruilli等将所有研究生长抑素预防PEP的试验进行了Meta-分析，提示生长抑素可降低PEP的发生率，与安慰剂组比较OR值为0.38。,但2003年同样由Andruilli等报告的随机对照试验却显示在PEP高危患者中预防性使用生长抑素750g/h持续滴注2.5小时与安慰剂组比较未能降低PEP的发生率。Andruilli等认为短期使用生长抑素预防PEP可能无效,Meta-分析与该试验之间的结论不一致可能是由于患者及研究设计的异质性所造成，还需要更多的研究提供证据。,奥曲肽的临床试验结果：,1991年，Tulassay等报告ERCP术前使用奥曲肽0.1mg可有效的降低术后高淀粉酶血症，但该试验中未评价PEP的发生率。在Sternlieb 等进行的多中心随机对照试验中却发现奥曲肽可显著增加PEP的发生率，该作者认为不推荐使用奥曲肽预防PEP。,大部分研究显示预防性的使用奥曲肽与安慰剂比较，PEP的发生率无显著性差异。生长抑素与奥曲肽预防PEP的不同效果可能与奥曲肽增加oddi括约肌的张力和痉挛性收缩的频率的作用有关。,蛋白酶抑制剂,可抑制多种蛋白、糖、和脂类的水解酶的活性及减少细胞内溶酶体酶的释放，从而减轻这些酶对胰腺和其他组织器官的损伤，尤其是近年研究的低分子量的人工合成蛋白酶抑制剂更具有广谱的酶抑制活性。可抑制细胞因子的释放、氧自由基和炎症介质的产生，从而减轻全身的炎症反应综合症和多器官损害。Francesco等研究还发现加贝酯可松弛由结石或ERCP引起的oddi括约肌的痉挛。,临床试验结果：,从上世纪70年代开始,加贝酯在日本已被用于预防ERCP术后的高淀粉酶血症和急性胰腺炎,但由于各试验的样本量小，不能得到结论性的意见。1996年，Cavallini等发表了评价加贝酯预防PEP疗效的第一个大样本多中心的随机双盲临床对照试验。该试验共纳入了418名患者，治疗组给予加贝酯1 g持续滴注13小时,结果显示治疗组较安慰剂组PEP的发生率明显降低（2%vs.8%）。,但2002年Andriulli 等发表的多中心的随机双盲对照试验中却发现在PEP高危患者中给予加贝酯0.5g持续静脉滴注2.5小时不能降低PEP的发生率（8.1%vs.6.5%）。Masci等研究发现加贝酯持续静脉滴注6.5小时与13小时比较,预防PEP的效果无差异。所以，还需更多的研究来确定加贝酯预防PEP的有效性，以及最佳剂量和使用时间。,糖皮质激素,激素是一种作用广泛的抗炎药物，可抑制多种炎症介质的合成。刺激白细胞产生多种具有抑制磷脂酶A2活性的大分子多肽，进而抑制血小板活化因子（PAF）和花生四烯酸的产生。,可通过激活超氧化物歧化酶和抑制黄嘌呤氧化酶，清除氧自由基。能显著减弱机体对细菌内毒素刺激的反应性，提高耐受性。可改善急性胰腺炎时胰腺的微循环，降低腺泡损伤的严重程度。,临床试验结果：,Weiner等在回顾性队列研究中发现ERCP前预防性的使用激素可降低PEP的发生率。Budzynska等进行的随机双盲对照试验却发现预防性的使用强的松并不能降低PEP的发生率。,Dumot等进行的评价甲基强的松龙预防PEP的多中心随机对照试验，亦显示甲基强的松龙无预防PEP的作用。随后，又有一些随机对照试验评价了氢化可的松预防PEP的作用，结果也支持上述研究。目前发表的有关激素预防PEP的随机对照研究均为阴性结果，故不推荐激素用于PEP的预防。,硝酸甘油,硝酸甘油是一种常用的抗心绞痛药物，它不仅能松弛血管平滑肌，对胃肠平滑肌也有舒张作用，特别是对oddi括约肌有明显的松弛作用。Staritz等发现舌下含服硝酸甘油可明显降低oddi括约肌的基础压和收缩幅度。Donnellan等的研究显示舌下含服硝酸甘油后可使ERCP插管更顺利。,临床试验结果：,在 Sudhindran等进行的评价硝酸甘油预防PEP的随机双盲临床对照试验中共纳入了186名患者，治疗组给予硝酸甘油2 mg 于ERCP前5分钟舌下含化，结果显示预防性的使用硝酸甘油可降低PEP的发生率。,Moreto等的随机对照试验评价了硝酸甘油贴膜预防PEP的作用。该试验纳入了144名患者，干预措施为硝酸甘油贴膜（含硝酸甘油15 mg）在ERCP术前30到40分钟贴于胸壁，结果显示治疗组PEP的发生率明显降低。,与其他可能预防PEP的药物比较，硝酸甘油价格低廉、使用方便、副作用小，可用于门诊ERCP患者，是预防PEP的有希望的药物之一。但目前有关该药物的随机对照试验较少，还需要更多的证据来证明其有效性及寻找合适的剂型及用药方案。,钙离子拮抗剂,钙离子拮抗剂作为一类常用的降血压药物，也可降低oddi括约肌的基础压和收缩幅度、缩短收缩时间、降低收缩频率。其扩血管作用可增加胰腺血流量，改善胰腺微循环，有利于损伤组织修复。,临床试验结果：,Sand等进行的评价硝苯地平预防PEP的随机对照试验显示其仅可降低ERCP术后腹痛的发生率，对PEP的发生率无作用。Prat等进行的纳入了155例患者的随机对照试验，也显示治疗组与安慰剂组比较PEP的发生率无显著性差异（13.2%vs.17.7%）。,虽然目前有关钙拮抗剂预防PEP的随机对照试验均为阴性结果，但这些研究的样本量较小，且仅研究了硝苯地平的作用。动物实验显示非二氢吡啶类钙拮抗剂维拉帕米能有效对抗胰腺炎的缺血性损伤，还需更多的大样本多中心的研究来评价钙拮抗剂，尤其是非二氢吡啶类预防PEP的效果。,白细胞介素10,IL-10是一种由单核巨噬细胞Th2CD4+T淋巴细胞激活，几乎可由所有细胞表达的细胞因子，可通过下列途径发挥抗炎作用：抑制NF-B的核易位及促炎细胞因子的靶基因的复制。增加促炎细胞因子mRNA的不稳定性来进行复制后的调控。使巨噬细胞失活及降低巨噬细胞抗原表呈细胞的功能。,临床试验结果：,Deviere等报告了评价IL-10预防PEP的单中心随机双盲对照试验，该试验共纳入144名患者，结果显示IL-10可显著降低PEP的发生率（OR值为0.46），并有降低血清TNF-水平及缩短PEP患者的住院时间的趋势。,另一个重要的随机双盲对照试验由Dumot等也在同年报告，但结论却与Deviere等的研究不一致，该研究的结果显示IL-10并不能降低PEP的发生率。目前，在美国及欧洲正在进行一个大型的多中心研究评价IL-10预防PEP的作用，可为IL-10 是否有效提供更有力的证据。,抗生素,在PEP的发病中感染性因素起着一定的作用，所以预防性的使用抗生素可能会降低PEP的发生率。,临床试验结果：,Niederau等的研究评价了头孢他定对ERCP术后并发症的影响，结果显示头孢他定可降低ERCP术后胆管炎和败血症的发生率，但对PEP的发生率无影响。但该试验的样本量小，且对PEP无明确的定义。,2001年，Raty等发表了评价头孢他定 预防PEP的随机对照试验。该研究共纳入321名患者，结果显示治疗组与对照组比较，PEP（2.6%vs.9.4%）及胆管炎(0 vs.4.4%)的发生率都明显降低，推荐将抗生素常规用于ERCP术后并发症的预防。,非甾体类抗炎药,Makela等研究发现NSAIDs能有效的抑制重症胰腺炎患者血清的PLA2的活性。可抑制伴随中性粒细胞活化的一系列现象，包括环磷酸腺苷的合成、过氧化物阴离子的产生、溶酶体酶的释放等。,临床试验结果：,2003年，Murray等发表了评价双氯芬酸预防PEP的临床随机对照试验。该试验纳入220例患者，治疗组在ERCP术后立即直肠给予含双氯芬酸100mg的栓剂，结果显示治疗组与安慰剂组比较PEP的发生率显著降低（6.36%vs.15.5%）。由于NSAIDs使用方便，价格便宜，短期使用无明显的副作用，该研究为运用NSAIDs预防PEP呈现了美好的前景，还需要进一步研究来提供更多的证据，并寻找NSAIDs的合理剂量及给药方式。,其它,Rabenstein等进行了评价肝素预防PEP作用的非随机对照试验，结果显示使用肝素者PEP的发生率较对照组低，该结果还需随机对照研究的证实。还有少数试验研究了胰高糖素及降钙素的作用，但结果多另人失望，不推荐临床应用。,机械预防,胰管支架置入术经内镜鼻胰管引流术,胰管支架置入术,胰管的引流障碍是PEP发病的主要机制之一。Tarnasky的研究发现具有开放的副乳头者，当主乳头阻塞时有替代的引流通道，PEP的发生率较一般患者低，提示改善胰管的引流可减低PEP的发生率。,胰管支架置入术可预防由ERCP操作引起的乳头水肿或括约肌痉挛所致的胰管的引流障碍，可能是预防PEP的有效方法。,临床试验结果：,Tarnasky等的研究显示对照组PEP的发生率是支架组的10.5倍，提示胰管支架置入术可有效的预防PEP。在Meyerson等的研究中，支架组PEP的发生率也明显低于对照组（14%vs.34%）,且支架组中的PEP患者均为轻型，而对照组中有2例发生重症胰腺炎。Fazel等的随机对照试验的结果亦支持上述研究，提示胰管支架置入术可降低PEP的发生率、减轻PEP的严重程度。,虽然胰管支架置入术预防PEP的效果较肯定，但其操作存在一定的难度，在前瞻性研究中胰管支架置入术的失败率一般为5%到10%,而且术后需再次行内镜操作取出支架，可能增加组织损伤的机会，因而临床应用受到一定限制。,经内镜鼻胰管引流术,经内镜鼻胰管引流术也可保持胰管引流通畅，减低胰管内压力。,Shakoor等进行的随机对照研究评价了经内镜鼻胰管引流术在PEP高危患者中预防PEP的作用，结果显示经内镜鼻胰管引流术并不能降低PEP的发生率，但有降低PEP严重程度的趋势。该试验仅纳入了37名患者，阴性结果可能与样本小，不能提供足够的检验效能有关。,综上所述，PEP是ERCP术后最常见和最严重的并发症，其发生机制尚不清楚，可能与机械、化学、感染等多种因素有关。病人的合理选择、操作者的技术与经验对于PEP的预防都有重要的意义；生长抑素、蛋白酶抑制剂、硝酸甘油、IL-10、非甾体类抗炎药及机械预防都是很有前景的预防措施，但还需要更多的研究及循证医学的方法对其进行系统的评价，寻找预防PEP的有效方法。,
