类风湿性关节炎诊疗指南.doc

类风湿性关节炎的诊疗指南  概述类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA) 是一种病因不明的自身免疫性疾病，多见于中年女性，我国患病率约为 0.320.36%。主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎。关节滑膜的慢性炎症、增生，形成血管翳，侵犯关节软骨、软骨下骨、韧带和肌腱等，造成关节软骨、骨和关节囊破坏，最终导致关节畸形和功能丧失。临床表现1、症状和体征病情和病程有个体差异，从短暂、轻微的少关节炎到急剧进行性多关节炎。受累关节以近端指间关节、掌指关节、腕、肘、肩、膝和足趾关节最为多见；颈椎、颞颌关节、胸锁和肩锁关节也可受累，并伴活动受限；髋关节受累少见。关节炎常表现为对称性、持续性肿胀和压痛，晨僵常长达1小时以上 。最为常见的关节畸形是腕和肘关节强直、掌指关节的半脱位、手指向尺侧偏斜和呈“天鹅颈”样及钮孔花样表现。重症患者关节呈纤维性或骨性强直，并因关节周围肌肉萎缩、痉挛失去关节功能，致使生活不能自理。除关节症状外，还可出现关节外或内脏损害，如类风湿结节，心、肺、肾、周围神经及眼等病变。2、实验检查多数活动期患者有轻至中度正细胞低色素性贫血，白细胞数大多正常，有时可见嗜酸性粒细胞和血小板增多，血清免疫球蛋白IgG、IgM、IgA可升高，血清补体水平多数正常或轻度升高，60%80%患者有高水平类风湿因子（RF），但RF阳性也见于慢性感染（肝炎、结核等）、其他结缔组织病和正常老年人。其他如抗角质蛋白抗体（AKA）、抗核周因子（APF）和抗环瓜氨酸多肽（CCP）等自身抗体对类风湿关节炎的诊断有较高的诊断特异性，但敏感性仅在30%左右。3、X线检查为明确本病的诊断、病期和发展情况，在病初应摄包括双腕关节和手及（或）双足X线片，以及其他受累关节的X线片。RA的X线片早期表现为关节周围软组织肿胀，关节附近轻度骨质疏松，继之出现关节间隙狭窄，关节破坏，关节脱位或融合。根据关节破坏程度将X线改变分为期 诊断要点1、诊断标准类风湿关节炎的诊断主要依靠临床表现、自身抗体及X线改变。典型的病例按1987年美国风湿病学学会分类标准诊断并不困难，但以单关节炎为首发症状的某些不典型、早期类风湿关节炎，常被误诊或漏诊。对这些患者，除了血、尿常规、血沉、C反应蛋白、类风湿因子等检查外，还可做核磁共振显象（MRI），以求早期诊断。对可疑类风湿关节炎患者要定期复查、密切随访。2、活动性判断判断类风湿关节炎活动性的项目包括疲劳的严重性、晨僵持续的时间、关节疼痛和肿胀的程度、关节压痛和肿胀的数目、关节功能受限制程度，以及急性炎症指标（如血沉、C反应蛋白和血小板）等。3、缓解标准类风湿关节炎临床缓解标准有 晨僵时间低于15分钟  无疲劳感  无关节痛  活动时无关节痛或关节无压痛  无关节或腱鞘肿胀  血沉（魏氏法）女性小于30mm/小时，男性小于20mm/小时。符合五条或五条以上并至少连续2个月者考虑为临床缓解；有活动性血管炎、心包炎、胸膜炎、肌炎和近期无原因的体重下降或发热，则不能认为缓解。4、鉴别诊断在类风湿关节炎的诊断过程中，应注意与骨关节炎、痛风性关节炎、反应性关节炎、银屑病关节炎和其他结缔组织病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、硬皮病等）所致的关节炎相鉴别。（1）骨关节炎  该病为退行性骨关节病，发病年龄多在40岁以上，主要累及膝、脊柱等负重关节。活动时关节痛加重，可有关节肿胀、积液。手指骨关节炎常被误诊为类风湿关节炎，尤其在远端指间关节出现赫伯登（Heberden）结节和近端指关节出现布夏尔（Bouchard）结节时易被视为滑膜炎。骨关节炎通常无游走性疼痛，大多数患者血沉正常，类风湿因子阴性或低滴度阳性。X线示关节间隙狭窄、关节边缘呈唇样增生或骨疣形成。（2）痛风 慢性痛风性关节炎有时与类风湿关节炎相似，痛风性关节炎多见于中老年男性，常呈反复发作，好发部位为单侧第一跖趾关节或跗关节，也可侵犯膝、踝、肘、腕及手关节，急性发作时通常血尿酸水平增高，慢性痛风性关节炎可在关节和耳廓等部位出现痛风石。（3）银屑病关节炎 银屑病关节炎以手指或足趾远端关节受累为主，也可出现关节畸形，但类风湿因子阴性，且伴有银屑病的皮肤或指甲病变。（4）强直性脊柱炎 本病主要侵犯脊柱，但周围关节也可受累，特别是以膝、踝、髋关节为首发症状者，需与类风湿关节炎相鉴别。该病有以下特点：青年男性多见；主要侵犯骶髂关节及脊柱，外周关节受累多以下肢不对称关节受累为主，常有肌腱端炎；9095%患者HLA-B27阳性；类风湿因子阴性；骶髂关节及脊柱的X线改变对诊断极有帮助。（5）结缔组织病所致的关节炎 干燥综合征、系统性红斑狼疮均可有关节症状，且部分患者类风湿因子阳性，但它们都有相应的特征性临床表现和自身抗体。（6）其他对不典型的以单个或少关节起病的类风湿关节炎要与感染性关节炎（包括结核感染）、反应性关节炎和风湿热相鉴别。治疗方案目前，类风湿关节炎的治疗包括药物治疗、外科治疗和心理康复治疗等。1、药物治疗当前国内外应用的药物，以及植物药均不能完全控制关节破坏，而只能缓解疼痛、减轻或延缓炎症的发展。治疗类风湿关节炎的常用药物分为四大类，即非甾类抗炎药（NSAIDs）、改善病情的抗风湿药（DMARDs）、糖皮质激素和植物药。（1）NSAIDs通过抑制环氧化合酶活性，减少前列腺素合成而具有抗炎、止痛、退热、消肿作用。由于NSAIDs使前列腺素的合成减少，故可出现相应的不良反应，如胃肠道不良反应：恶心、呕吐、腹痛、腹泻、腹胀、食欲不佳，严重者有消化道溃疡、出血、穿孔等；肾脏不良反应：肾灌注量减少，出现水钠潴留、高血钾、血尿、蛋白尿、间质性肾炎，严重者发生肾坏死致肾功能不全。NSAIDs还可引起外周血细胞减少、凝血障碍、再生障碍性贫血、肝功损害等，少数患者发生过敏反应（皮疹、哮喘），以及耳鸣、听力下降，无菌性脑膜炎等。治疗类风湿关节炎的常用NSAIDs见 近年来的研究发现环氧化酶有两种同功异构体，即环氧化酶-1（COX-1）和环氧化酶-2（COX-2）。选择性COX-2抑制剂（如昔布类）与非选择性的传统NSAIDs相比，能明显减少严重胃肠道不良反应。必须指出的是无论选择何种NSAIDs，剂量都应个体化；只有在一种NSAIDs足量使用12周后无效才更改为另一种；避免两种或两种以上NSAIDs同时服用，因其疗效不叠加，而不良反应增多；老年人宜选用半衰期短的NSAIDs药物，对有溃疡病史的老年人，宜服用选择性COX-2抑制剂以减少胃肠道的不良反应。应强调，NSAIDs虽能减轻类风湿关节炎的症状，但不能改变病程和预防关节破坏,故必须与DMARDs联合应用。（2）DMARDs该类药物较NSAIDs发挥作用慢，临床症状的明显改善大约需16个月，故又称慢作用药。它虽不具备即刻止痛和抗炎作用，但有改善和延缓病情进展的作用。目前尚不清楚类风湿关节炎的治疗首选何种DMARDs。从疗效和费用等考虑，一般首选甲氨蝶呤，并将它作为联合治疗的基本药物。常用于类风湿关节炎的DMARDs见（表4） 甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）：口服、肌注或静注均有效。口服60%吸收，每日给药可导致明显的骨髓抑制和毒性作用，故多采用每周一次给药。常用剂量为7.525mg/周，个别重症患者可以酌情加大剂量。常见的不良反应有恶心、口炎、腹泻、脱发、皮疹，少数出现骨髓抑制，听力损害和肺间质变。也可引起流产、畸胎和影响生育力。服药期间，应定期查血常规和肝功能。柳氮磺吡啶（sulfasalazine，,SSZ）：一般服用48周后起效。从小剂量逐渐加量有助于减少不良反应，使用方法：每日250500mg开始，之后每周增加500mg，直至每日2.0克，如疗效不明显可增至每日3.0克，如4个月内无明显疗效，应改变治疗方案。主要不良反应有恶心、呕吐、厌食、消化不良、腹痛、腹泻、皮疹、无症状性转氨酶增高和可逆性精子减少，偶有白细胞、血小板减少，对磺胺过敏者禁用。服药期间应定期查血常规和肝功能。来氟米特（leflunomide，LEF）：剂量为1020mg/日治疗。主要不良反应有腹泻、瘙痒、高血压、肝酶增高、皮疹、脱发和一过性白细胞下降等，服药初期应定期查肝功能和白细胞。因有致畸作用，故孕妇禁服。由于来氟米特和MTX两种药是通过不同环节抑制细胞增殖，故二者合用有协同作用。服药期间应定期查血常规和肝功能。抗疟药（antimalarials ）：有氯喹（250mg/片）和羟氯喹（100mg/片）两种。该药起效慢，服用后34个月疗效达高峰，至少连服6个月后才宣布无效，有效后可减量维持。用法为：氯喹250mg/日，羟氯喹200400mg/日。本药有蓄积作用，易沉淀于视网膜的色素上皮细胞，引起视网膜变性而致失明，服药半年左右应查眼底。另外，为防止心肌损害，用药前后应查心电图，有窦房结功能不全，心率缓慢，传导阻滞等心脏病患者应禁用。其他不良反应有头晕、头疼、皮疹、瘙痒和耳鸣等。青霉胺（D-penicillamine ）250500mg/日，口服，见效后可逐渐减至维持量250mg/日。青霉胺不良反应较多，长期大剂量可出现肾损害(包括蛋白尿、血尿、肾病综合征)和骨髓抑制等，如及时停药多数能恢复。其他不良反应有恶心、呕吐、厌食、皮疹、口腔溃疡、嗅觉丧失、淋巴结肿大、关节痛、偶可引起自身免疫病，如重症肌无力、多发性肌炎、系统性红斑狼疮及天疱疮等。治疗期间应定期查血、尿常规和肝肾功能。金诺芬（auranofin）：为口服金制剂，初始剂量为3mg/日，2周后增至6mg/日维持治疗。常见的不良反应有腹泻、瘙痒、皮炎、舌炎和口炎，其他有肝、肾损伤、白细胞减少、嗜酸细胞增多、血小板减少或全血细胞减少、再生障碍性贫血。还可出现外周神经炎和脑病。为避免不良反应，应定期查血尿常规及肝、肾功能。孕妇、哺乳期妇女不宜使用。硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）：口服后50%吸收。常用剂量12mg/公斤/日，一般100mg/日，维持量为50mg/日。不良反应有脱发，皮疹，骨髓抑制（包括血小板减少、贫血），胃肠反应有恶心、呕吐，可有肝损害，胰腺炎，对精子、卵子有一定损伤，出现致畸，长期应用致癌。服药期间应定期查血常规和肝功能等。环孢素（cyclosporin，Cs）：与其他免疫制剂相比，Cs的主要优点为无骨髓抑制作用，用于重症类风湿关节炎。常用剂量35mg/公斤/日，维持量是23mg/公斤/日。Cs的主要不良反应有高血压、肝肾毒性、神经系统损害、继发感染、肿瘤以及胃肠道反应、齿龈增生、多毛等。不良反应的严重程度、持续时间均与剂量和血药浓度有关。服药期间应查血常规、血肌酐和血压等。环磷酰胺（cyclophosphamide，CYC）：较少用于类风湿关节炎，在多种药物治疗难以缓解病情的特殊情况下，可酌情试用。（3）糖皮质激素    能迅速减轻关节疼痛、肿胀，在关节炎急性发作、或伴有心、肺、眼和神经系统等器官受累的重症患者，可给予短效激素，其剂量依病情严重程度而调整。小剂量糖皮质激素（每日泼尼松10mg或等效其他激素）可缓解多数患者的症状，并作为DMARDs起效前的“桥梁”作用，或NSAIDs疗效不满意时的短期措施，必须纠正单用激素治疗类风湿关节炎的倾向，用激素时应同时服用DMARDs。激素治疗类风湿关节炎的原则是：不需用大剂量时则用小剂量；能短期使用者，不长期使用；并在治疗过程中，注意补充钙剂和维生素以防止骨质疏松。关节腔注射激素有利于减轻关节炎症状，改善关节功能。但一年内不宜超过3次。过多的关节腔穿刺除了并发感染外，还可发生类固醇晶体性关节炎。（4）植物药制剂雷公藤：雷公藤多甙3060mg/日，分3次饭后服。主要不良反应是性腺抑制，导致精子生成减少男性不育和女性闭经。雷公藤还可以引起纳差、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等，可有骨髓抑制作用，出现贫血、白细胞及血小板减少，并有可逆性肝酶升高和血肌酐清除率下降，其他不良反应包括皮疹、色素沉着、口腔溃疡、指甲变软、脱发、口干、心悸、胸闷、头疼、失眠等。青藤碱：青藤碱20mg，饭前口服，每次14片，每日三次。常见不良反应有皮肤瘙痒、皮疹等过敏反应，少数患者出现白细胞减少。白芍总甙：常用剂量为600mg，每日23次。毒副作用小，其不良反应有大便次数增多，轻度腹痛，纳差等。2、外科治疗 类风湿关节炎患者经过内科积极正规或药物治疗，病情仍不能控制，为防止关节的破坏，纠正畸形，改善生活质量可考虑手术治疗。但手术并不能根治类风湿关节炎，故术后仍需内科药物治疗。常用的手术主要有滑膜切除术、关节形成术、软组织松解或修复手术、关节融合术。滑膜切除术 对早期（期及期）患者，经积极正规的内科治疗仍有关节肿胀、疼痛，且滑膜肥厚，X线显示关节软骨已受侵犯，病情相对稳定，受累关节比较局限，为防止关节软骨进一步破坏应考虑滑膜切除术。有条件时，应尽可能在关节镜下进行滑膜切除，这样手术创伤小，术后恢复快。滑膜切除术对早期类风湿病变疗效较好，术后关节疼痛和肿胀明显减轻，功能恢复也比较满意，但疗效随术后时间的逐渐延长而减退，部分残留滑膜可增生，再次产生对关节软骨的侵蚀作用。因此，滑膜切除术后仍需内科正规治疗。人工关节置换术 是一种挽救关节畸形和缓解症状的手术，其中髋、膝关节是目前临床置换最多的关节。其术后十年以上的成功率达90%以上。该手术对减轻类风湿关节炎病变、关节疼痛、畸形、功能障碍、改善日常生活能力有着十分明确的治疗作用，特别是对中晚期、关节严重破坏、由于疼痛、畸形、功能障碍不能正常工作和生活的患者尤为有效。肘、腕及肩关节为非负重关节，大多数患者通过滑膜切除术或其他矫形手术，以及其他各关节之间的运动补偿，不一定必须采用关节置换术。其他软组织手术  由于类风湿关节炎除了骨性畸形和关节内粘连所造成的关节畸形外，关节囊和周围的肌肉、肌腱的萎缩也是造成关节畸形的原因之一，因此，为了解除关节囊和周围肌肉、肌腱的萎缩，从而达到矫正关节畸形的目的，可作软组织松解术，包括关节囊剥离术、关节囊切开术、肌腱松解或延长术，由于这些手术常同时进行，故可称之为关节松解术。其中肌腱手术在手部应用最广泛，在进行人工关节置换时，常需要采用软组织松解的方法来矫正畸形。软组织松解术常用于髋关节内收畸形时，切断内收肌，以改善关节活动及矫正内收畸形，还可用于某些幼年型类风湿关节炎患者畸形的早期矫正。腕管综合证亦常采用腕横韧带切开减压术。滑囊炎见于类风湿关节炎的肩、髋关节等处，如经保守治疗无效，常需手术切除。腘窝囊肿较常见于各类膝关节炎，尤其是类风湿关节炎，原发疾病缓解后常能自行退缩，偶需手术治疗。类风湿结节一般见于疾病的活动期，很少需手术切除，只有结节较大，有疼痛症状，经保守治疗无效者，需手术切除。关节融合术  随着人工关节置换术的成功应用，近年来，关节融合术已很少使用，但对于晚期关节炎患者、关节破坏严重、关节不稳的可行关节融合术。此外，关节融合术还可作为关节置换术后失败的挽救手术。3、心理和康复治疗关节疼痛、害怕残废或已经面对残废、生活不能自理、经济损失、家庭、朋友等关系改变、社交娱乐活动的停止等诸多因素不可避免的给类风湿关节炎患者带来精神压力，他们渴望治疗，却又担心药物不良反应或对药物实际作用效果信心不足，这又加重了患者的心理负担。抑郁是类风湿关节炎患者中最常见的精神症状，严重的抑郁有碍疾病的恢复。因此，在积极合理的药物治疗同时，还应注重类风湿关节炎的心理治疗。另外，在治疗方案的选择和疗效评定上亦应结合患者精神症状的改变。对于急性期关节剧烈疼痛和伴有全身症状者应卧床休息，并注意休息时的体位，尽量避免关节受压，为保持关节功能位，必要时短期夹板固定（23周），以防畸形。在病情允许的情况下，进行被动和主动的关节活动度训练，防止肌萎缩。对缓解期患者，在不使患者感到疲劳的前提下，多进行运动锻炼，恢复体力，并在物理康复科医师指导下进行治疗。4、其他治疗生物制剂如抗TNF-、干细胞移植等新疗法已开始用于类风湿关节炎的治疗，其确切疗效和不良反应还待更多病例的长期观察随诊。治疗策略在当今，类风湿关节炎不能被根治的情况下，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，是我们的最高目标，因此，治疗时机非常重要。早期积极、合理使用DMARDs治疗是减少致残的关键 。尽管，NSAIDs和糖皮质激素可以减轻症状，但关节炎症和破坏仍可发生或进展。现有的DMARDs有可能减轻或防止关节破坏的作用。治疗类风湿关节炎的原则是迅速给予NSAIDs缓解疼痛和炎症，尽早使用DMARDs，以减少或延缓骨破坏。必须指出，药物的选择要符合安全、有效、经济和简便原则。类风湿关节炎患者一经诊断即开始DMARDs治疗。推荐首选常用的如甲氨蝶呤（MTX）、柳氮磺吡啶、羟氯喹。视病情可单用也可采用两种或两种以上的DMARDs联合治疗。一般对单用一种DMARDs疗效不好，或进展性、预后不良和难治性类风湿关节炎患者可采用机理不同的DMARDs联合治疗。联合用药时，其不良反应不一定比单一用药多。联合用药时，可适当减少其中每种药物的剂量，如MTX可选用7.5mg25mg/周和柳氮磺吡啶1.03.0g/日。目前常用的联合方案有：MTX+柳氮磺吡啶；MTX+羟氯喹（或氯喹）；MTX+青霉胺；MTX+金诺芬；MTX+硫唑嘌呤；柳氮磺吡啶+羟氯喹国内还可采用MTX和植物药(如雷公藤、青藤碱和白芍总甙)联合治疗。如患者对MTX不能耐受，可改用来氟米特或其他DMARDs，难治性类风湿关节炎可用MTX+来氟米特或多种DMARDs联合治疗。必须再次强调指出：无论选用哪一种治疗方案，在治疗前必须照双手（包括腕关节）X线相或受累关节的对称性X线相，并于治疗后逐年复查X线相用以比较疗效。为避免药物不良反应，用药过程中应严密观察血尿常规、肝肾功能并随时调整剂量。评价治疗反应除比较治疗前后的关节压痛、肿胀程度和关节数、受累关节放射学改变外，还应包括功能状态的评价，医生和患者对疾病活动性的总体评估价。对所有患者都应监测病情的活动性。对早期、急性期或病情持续活动的患者应当密切随访,直至病情控制。处于缓解期的患者可以每半年随访一次，同时，根据治疗药物的要求定期化验相应指标。应该明确，经治疗后的症状缓解，不等于疾病的根治，近期有效不等于远期有效。DMARDs可以延缓病情进展，但亦不能治愈类风湿关节炎，基于这一点，为防止病情复发原则上不停药，但也可依据病情逐渐减量维持治疗，直至最终停用。大多数类风湿关节炎患者病程迁延，类风湿关节炎头23年的致残率较高，如不及早合理治疗，3年内关节破坏达70%。积极、正确的治疗可使80%以上的类风湿关节炎患者病情缓解，只有少数最终致残。目前尚无准确预测预后的指标，通常认为：男性比女性预后好；发病年龄晚者较发病年龄早者预后好；起病时关节受累数多或有跖趾关节受累、或病程中累及关节数大于20个预后差；持续高滴度类风湿因子阳性、持续血沉增块、C反应蛋白增高、血中嗜酸性粒细胞增多均提示预后差；有严重周身症状（发热、贫血、乏力）和关节外表现（类风湿结节、巩膜炎、间质性肺病、心包疾病、系统性血管炎等内脏损伤）预后不良；短期激素治疗症状难以控制或激素维持剂量不能减至10mg/日以下者预后差。