严喜鸾药剂学教案.doc

第一篇 药物剂型概论第一章 绪 论了解这门学科的研究对象、目的、应用、意义以及和其他相关学科之间的关系。第一节 概 论一、定义：研究药物制剂的基本理论，处方设计，制备工艺和合理应用的综合性技术科学。-即药剂学。例如：研制药物的注射剂，首先，研究和改善药物的水溶性，考察其在水中的稳定性等等；-基本理论接着，研究应加多少毫升水，加入哪种有助于药物稳定性的抗氧化剂，pH值应如何调节等等；-处方设计然后，研究药物的粉碎方法、药液的配制与过滤、怎样进行灭菌及其灌装等等；-制备工艺最后，用于肌肉注射还是静脉注射，每次几毫升，每日几次等等的研究。-合理应用研究重点（目的）：制备成适合于患者应用的最佳给药形式。 药物的给药形式，为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式。-即剂型。（例如：片剂、胶囊剂、丸剂、冲剂、膜剂、栓剂、软膏剂、气雾剂、滴鼻剂、乳剂等）1不同的剂型有不同的制备工艺。其具体的品种简称为制剂，是药剂学所研究的对象。例如；注射剂中有甲硝唑注射液、维生素C注射液等。亦即：根据药典或药政管理部门批准的标准、为适应治疗或预防的需要而制备的药物应用形式的具体品种。-称为药物制剂。二、剂型选择原则“三性、三效、三小、五方便”三性：安全性，有效性，稳定性三效：高效，速效，长效三小：剂量小，毒性小，副作用小五方便：服用、携带、生产、运输、贮藏方便具体药物选择剂型的依据：1 根据防治疾病的需要选择例如：慢性病：丸剂 片剂 贴剂急性病：注射剂 口服液 栓剂2 根据药物本身的性质例如：在固态中不稳定的药须制备成溶液型。容易吸湿的药须进行包衣。3 根据五方便原则 2第二节 药剂学的分支学科和发展药剂学是一门综合性学科，以多门学科的理论为基础的技术性的科学。药剂学研究涉及许多学科，有数学，化学，物理学，生物化学，微生物学，药理学，物理化学到化工原理及机械设备等。分支学科：工业药剂学物理药剂学生物药剂学药物动力学与临床药学药剂的发展：四代一、普通制剂二、缓释制剂（长效制剂） 1940年中期三、控释制剂 1970年开始四、靶向制剂 1970年代之后 第三节 剂型的重要性、分类及DDS（一）：剂型的重要性1可改变药物作用的性质例如：硫酸镁口服剂型用作泻下药，但5%注射液静脉滴注，能抑制大脑中枢神经，有镇静，镇痉作用。2调节药物作用速度3例如：起速效作用：注射剂、吸入气雾剂。起长效作用：丸剂、缓控释制剂。3使药物的毒副作用降低例如：通过包衣使药物在靶部位释放，从而减少对其他部位的毒副作用。4. 有靶向作用例如：静注乳剂，具微粒结构的制剂，在体4（三）药物的传递系统DDS二十世纪八十年代为研究热门。1.血药浓度与治疗作用的关系2.病灶部位的研究 靶向制剂3.时辰药理学研究 科学的给药时间4.经皮吸收制剂 例如：硝酸甘油 手表5.粘膜给药系统 口腔、鼻腔、肺部、直肠给药 避免首过效应6.生物技术制剂 例如：基因治疗 第四节 辅料的应用没有辅料就没有药剂应用：1. 利于药物形态的形成如：液体药剂：溶剂片剂：稀释剂、粘合剂软膏剂、栓剂：基质2. 利于药物制剂制备过程的进行液体药剂：助悬剂、助溶剂、乳化剂 片剂：润滑剂3. 提高药物的稳定性4. 增强有效成分的作用例如：包肠溶衣5使不受胃液破坏，在小肠中更好吸收5.改善生理要求 颜色、味道 第五节 药典与药品标准的简介重点：药典、GMP,了解：国家药品标准、处方分类、GAP, GLP1 定义：药典-是一个国家记载药品标准、规格的法典。2 目前实施的为2000版<中国药典>成立新中国后，颁布的药典有：1953年版，1963年版，1977年版，1985年版，1990年版，1995年版，2000年版 每五年换版。3 组成：凡例，正文，附录。4 分一部，二部。第一部收载中草药，第二部收载化学药和生物制品。OTC-over the counter 非处方药GMP-good manufacturing practice 药品生产质量管理规范 非处方药OTC的特性： 疗效确切 毒副作用小，使用安全 性质稳定 使用方便 6第二章 液体制剂第一节 概 述一、定义：液体制剂-药物分散在适宜的分散介质中制成的液体形态的制剂。药物：固态、液态、气态分散方法：溶解、胶溶、乳化、混悬分散状态：离子、分子、胶粒、液滴、微粒二、特点和质量要求特点：吸收快，起效迅速，生物利用度高 易于分剂量尤适宜于婴幼儿和老年病人服用携带、运输、贮存不方便分散粒子具高比表面能，易产生一系列物理 方面的不稳定问题质量要求：均相液体药剂应澄明；非均相液体药剂应分散均匀；口服液体药剂应外观良好，口感好； 外用液体药剂应无刺激性； 浓度应准确，有一定防腐能力三、分类（一）按分散系统分类1均相液体药剂7外观澄明，为均匀分散体系有低分子溶液剂和高分子溶液剂2非均相液体药剂为不稳定的多相分散体系溶胶剂 （疏水胶体溶液）乳剂-不溶性液体药物分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。混悬剂-不溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的不均匀分散体系。（二）按给药途径分类1液体药剂的溶剂和附加剂对于溶胶剂、混悬剂、乳剂的溶剂，又可称为分散剂或分散介质一、常用溶剂8优质溶剂的条件：良好的溶解性和分散性性质稳定不影响药效发挥和药物含量测定毒性小，无刺激性，无不适嗅味按介电常数大小分：极性溶剂、半极性溶剂、非极性溶剂（一）极性溶剂1水：最常用的溶剂，无药理作用。与乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合 易霉变，配置用蒸馏水不用常水。2. 甘油：与乙醇、水、丙二醇等溶剂任意比例混合 甜味，毒性小，可内服，可外用。常作为外用液体制剂中黏膜用药的溶剂3. 二甲亚砜：有大蒜臭味，对皮肤、黏膜具促渗作用与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合（二）半极性溶剂1乙醇：常用与水、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合溶解性好，但易挥发，易燃烧20%乙醇有防腐作用2丙二醇：性质与甘油相近与水、乙醇、甘油等溶剂任意比例混合9对皮肤、黏膜具促渗作用3聚乙二醇：常用分子量300600为液体制剂 （分子量1000以上为半固体和固体） 无色澄明，理化性质稳定与水、乙醇、甘油、丙二醇等溶剂任意比例混合（三）非极性溶剂1脂肪油：多为外用液体制剂，易酸败2液体石蜡：按密度不同分有轻质和重质之分 可用作口服制剂和搽剂的溶剂3醋酸乙酯：微臭，常作为搽剂的溶剂二、液体药剂的防腐优良防腐剂的条件：在抑菌浓度内，对人体无毒、无刺激性；水中溶解度大；不影响药效；对大多数微生物有强抑制作用；理化性质稳定。防腐剂的分类：酸碱及其盐类：苯酚中性化合物类：三氯叔丁醇汞化合物类：硫柳汞季铵化合物类：溴化十六烷铵常用的防腐剂：1羟苯酯类（尼泊金类）10有甲、乙、丙、丁四种丁酯的抗菌力最强，但溶解度最小2苯甲酸及盐类与尼泊金类合用防止发霉和发酵能力强3山梨酸及其他三、液体药剂的矫味与着色（一）矫味剂甜味剂：天然 蔗糖和单糖浆最常用合成 阿司帕坦芳香剂：为香料、香精类胶浆剂：干扰味觉泡腾剂：有机酸（柠檬酸、酒石酸）+碳酸氢钠（二）着色剂天然色素合成色素：内服：苋菜红，柠檬黄，胭脂红，胭脂蓝，日落黄第三节 增加药物溶解度的方法一、 中国药典规定的近似溶解度有七种：极易溶解，易溶，溶解，略溶，微溶，极微溶，几乎不溶或不溶11二、增加溶解度的意义：某些药物溶解度小，需很大剂量才能达到治疗要求。 例如：饱和咖啡因溶解度为150注射0.5g 需25ml氯霉素溶解度为1400注射0.5g 需200ml三、影响药物溶解度的因素药物的极性、晶型、粒子大小溶剂的极性温度加第三种物质（助溶剂）四、增加药物溶解度的方法1制备成盐类注意药物的稳定性、刺激性、疗效、毒性是否变化2改变部分化学结构（引入亲水基团）3加入增溶剂例如：加入表面活性剂机理：表面活性剂形成了胶团注意：有时增溶剂的加入会降低药物的抑菌作用 例如：含酚羟基的防腐剂中加入表面活性剂，其作用降低影响增溶量的因素：12增溶剂的种类及用量；药物的性质；加入的顺序d 增溶剂的用量4加入助溶剂机理：形成络合物、复合物而增加溶解度例如：在碘溶液中加入碘化钾（助溶剂），两者形成了碘碘化钾的络合物而增加了碘溶解度5使用混合溶剂此种混合溶剂称为潜溶剂混合溶剂的溶解度远远大于各单独溶剂的溶解度 第四节 低分子（溶液型）液体制剂药物：分子或离子状态溶解液体制剂为真溶液型药剂特点：均匀，澄明，无丁达尔现象一、溶液剂（一）定义：化学药物（多为不挥发性）制成的澄明溶液剂型其溶剂多为水注意：胶体溶液例如：煤酚皂溶液、龙胆紫溶液均为大分子胶体溶液，并非溶液剂13（二）制备方法：溶解法 稀释法二、芳香水剂（一）定义：指芳香挥发性药物（多为挥发油）的饱和或近饱和的澄明水溶液（二）制法：溶解法 稀释法 水蒸汽蒸馏法芳香挥发油中药材用水蒸汽蒸馏法制成的芳香水剂 称为药露例如；金银花露处方：金银花 250g水蒸汽蒸馏收集馏出液1000ml口服60-120 ml/次 清热解毒三、糖浆剂（一）定义：指含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。为澄明溶液，按用途分：1单糖浆85%（g/ml） 不含任何药物用途：矫味、助悬2矫味糖浆包括单糖浆及橙皮糖浆等用途：矫味、助悬3药物糖浆例如：磷酸可待因糖浆14用途：用于疾病治疗（二）制备方法：溶解法（热溶，冷溶），混合法四、醑剂（一）定义：指挥发性药物的浓乙醇溶液。（含乙醇量为60%-70%）碘酊中含乙醇量为50%，故不为醑剂。（二）制法：溶解法 蒸馏法例如：樟脑醑处方：樟脑100g 乙醇Q.S 制成1000ml局部刺激药 用于肌肉痛，神经痛等外部搽用五、甘油剂（一）定义：指药物的甘油溶液、胶状溶液和混悬溶液。（二）特点：粘稠性，防腐性，吸湿性 常常用于五官科（三）制法：溶解法 化学反应法（四）用途：甘油易吸水甘油50% 水50%可用于冬天防止皮肤干裂以及治疗便秘的开塞露六、涂剂指用消毒纱布、棉花蘸取后涂搽皮肤或黏膜的液体药剂。医院常用，消毒、消炎七、酊剂15规定乙醇浓度、澄清液体一般药：原药物20g/100ml酊剂毒剧药：原药物10g/100ml酊剂 第五节 溶胶剂一、定义和性质溶胶剂-指固体药物微细粒子分散在水中形成的非均匀状态液体分散体系。又称为疏水胶体溶液，粒径在1100nm之间 属热力学不稳定体系。性质：疏水溶胶；布朗运动；陈化现象、丁达尔现象明显；电泳现象；胶体质点带电荷，胶体溶液具有渗透压。二、制备方法1亲水胶体溶液溶解法2疏水胶体溶液分散法，凝聚法例如：龙胆紫溶液（甲紫）处方：甲紫10g 乙醇100ml 水ad 1000ml 将：甲紫加到乙醇中不适于皮肤粘膜破损的地方，因乙醇具有刺激性。16 第六节 混悬剂一.定义：混悬剂-指固体难溶性以较大粒子分散媒体中形成的非均相分散体系的药剂。二.制剂要求：粒径在0.5-10um震摇后可混匀，下降的微粒不应结快或迅速下降 详细讲解斯托克斯公式四. 混悬剂的制备方法1分散法2凝聚法五. 混悬剂的稳定剂有助悬剂，润湿剂，絮凝剂与反絮凝剂例如：炉甘石洗剂处方：炉甘石150g 氧化锌50g甘油50g 液化酚5ml 水 ad 1000ml首先，炉甘石和氧化锌混合；然后，加甘油研磨； 17 2最后，加液化酚和水。作用：杀菌止氧 第七节 乳 剂一.定义：乳剂指两种互不相溶的液体经乳化制成的非均匀分散体系的药剂。两相：一相为水另一相与水互不溶的为油分散的液滴为分散相， 合成：表面活性剂三、乳浊液形成理论1界面张力学说界面张力降低越多，收缩成滴的可能性越少，从而使分散的液滴不致重新聚合，而使乳剂稳定2.吸附膜层学说3.形成中屏障184.其他：分子定向排列学说多分子膜学说、固体微粒学说等总之，乳剂的稳定必要有两个基本条件：a.机械力的作用 b.加入适宜的乳化剂四、影响乳化的重要因素i乳化剂的种类 油包水型和水包油型ii乳化温度 70为最佳乳化温度iii乳化时间 乳化剂乳化的能力越大，所用时间越短 iv乳化用量 大约0.5%10%量，乳剂易形成且稳定但若过多则外相过于粘稠，不易倾倒且浪费。五、乳剂的制备1干胶法 胶，即乳化剂。首先，乳化剂和油混匀；然后，将水相加入到含乳化剂的油相中。2湿胶法首先，乳化剂和水混匀；然后，将油相加入到含乳化剂的水相中。例如：鱼肝油乳处方：鱼肝油 500ml 阿拉伯胶125g 西黄芪胶7g杏仁油1ml 糖精钠0.1g 氯仿2ml 水ad1000ml为干胶法制备，阿拉伯胶起乳化作用，首先，将其与鱼肝油混匀，加入水250 ml形成初乳，然后，将其余各药加 19少量水混匀，其中杏仁油、糖精钠为矫味剂，氯仿防腐作用，西黄芪胶增加溶液的粘度。*初乳中的比例，油胶水=212挥发油 胶 水=212脂肪油 胶 水=412液体石蜡 胶 水=312注意：干胶法制备乳剂时，严禁量水的容器不得有油， 量油的容器不得有水，否则，实验不易成功。六、乳剂的稳定性1乳化剂的性质、用量2分散相的体积百分比分散相的体积为50%时稳定，而<25%或>75%则不稳定3分散相中液滴的大小微粒半径减少1/2时，则沉降速度降至1/44提高分散介质的粘度七、乳剂不稳定的现象1分层2絮凝3转相4合并与破裂 20第二章 灭菌制剂和无菌制剂第二节 灭菌与无菌技术一、概 述灭菌：用物理或化学方法杀灭所有致病和非致病的微生物以及细菌芽孢。防腐：防止、抑制微生物的生长繁殖。 消毒：用物理或化学方法杀死病原微生物。 灭菌标准：杀死芽孢灭菌前提：保证制剂有效，稳定。二、灭菌技术一.物理灭菌法利用温度、干燥、辐射等物理因素有热力灭菌法（包括（一）和（二）方法）辐射灭菌法 （包括（三）（四）和（五）方法）（一）干热灭菌法1火焰灭菌2干热空气灭菌：不理想，要求温度高，适宜于耐高温的物品（如玻璃器皿等）（二）湿热灭菌法（饱和蒸汽，流通蒸汽，沸水） 适宜于对湿热稳定的药物。灭菌效果优于干热法，原因： 湿热穿透力比干热大21 水蒸汽放出的汽化热加速细菌死亡 细菌蛋白质凝固温度与含水量有关，含水量增加，凝固温度下降1热压灭菌法利用高压蒸汽杀灭细菌此方法是公认的，最可靠的灭菌方法要求F0 =812压力越大，沸点越高，时间越短。注意：操作时要先排除空气，否则为不饱和蒸汽，达不到温度要求。（让其光冒气一段时间后盖上）使用注意事项：a.操作时应先排空气b.物品摆放妥当，以利蒸汽流通c.灭菌时间从规定温度到达起算d.不同品种有不同的预热时间e.灭菌完毕，应缓缓降低压力*F值，F0 值的意义以及在灭菌中的应用F值-在一定温度下，杀死全部细菌所需要的时间。经反复试验，一般注射剂121杀死全部细菌的时间为8分钟，为安全起见，增加50%安全度，即812分钟22F0 值-将不同温度折算到相当于121湿热灭菌的灭菌效力。2流通蒸汽灭菌与煮沸灭菌3060分钟100不能保证杀死芽孢，只适用于12ml小注射剂，若为大剂量，易引起热原反应。用此法后应加抑菌剂。3低温间歇灭菌适宜于必须用加热法灭菌，但又不耐高温的药品 例如：某些蛋白质类 6080首先，80杀灭活的成熟体，再于培养箱中，使芽孢长大，又灭菌，直至全部杀灭。影响湿热灭菌因素：细菌种类，蒸汽状况，时间，药物本身性质（三）紫外线灭菌法穿透性差，用于空气和表面灭菌灭菌最强的波长为254nm机理：作用于核酸蛋白，使其变性；空气受紫外线照射产生臭氧，共同杀菌 注意事项： 615平方米空间装30W灯一支，距离地面2.53米23 普通玻璃可吸收紫外线，故安剖中药物不能用紫外线灭菌 紫外灯管必须无油污，否则辐射强度下降 紫外灯不宜直照人体，对人体结膜、皮肤会灼伤，应于操作前开启0.51小时，人进去则关掉 紫外灯管有效使用年限3000小时，故每次使用应登记，强度低于70%就需更换（四）微波灭菌法频率为300MHz3000MHz之间的电磁波特点：升温快，加热均匀，穿透力强广泛用于水性注射剂灭菌（原因：水可强烈吸收微波，使极性分子转动，产生热效应。）（五）辐射灭菌法用-射线，-射线灭菌二.滤过除菌法能除去细菌活体和死体适用于不耐热的药液（例如：某些生物制品、酶制剂） 注意：一定要无菌操作（100级）滤菌前应要预滤实验操作会遇到不同问题，故成品必经无菌检查，合格后才能用24常用的无菌滤器：垂熔玻璃漏斗：G3滤去细沉淀物 G6滤过除菌直径2um微孔滤膜滤器：要求直径0.22um三.化学灭菌法用于表面消毒，气体灭菌表面消毒：0.1-0.2%新洁而灭 多用于器械消毒 3-5%酚 75%乙醇气体灭菌：环氧乙烷 甲醛蒸汽四.无菌操作法药剂生产的整个过程均控制在无菌条件下适用于不耐热的药物制剂，之后，产品不再灭菌，但大多数加入抑菌剂五.无菌检查法中国药典95版的无菌检查法有：“直接接种法”和“薄膜过滤法”在层流洁净工作台中进行。一、 空气净化技术和滤过技术空气净化包括工业洁净、生物洁净工业洁净：指除去空气中的尘埃，还要除臭、增加空气负离子等创造洁净的空气环境。生物洁净：指不仅除去尘埃，而且除去细菌等创造洁净 25的空气环境。补充：制药环境卫生与GMP2004年制药企业验收要达到GMP标准（二） 硬件方面： 药厂选址：自然条件好，周围无污染（空气，土壤，水源，生活垃圾） 厂区布局：通道为水泥路或柏油，暴露土地要绿化，生产区与生活区分开，人流、物流分开，工艺衔接合理等 设备、用具、容器：设备表面光洁平整，易清洗，耐腐蚀，可密闭操作（三） 软件方面： 药品的存放，仓储设备好 设备器具具有清洗、维修、保养制度 不同生产区制定不同消毒、灭菌、防污染措施 操作人员的个人卫生管理制度 包装车间（材料管理与卫生要求） 质量检查制剂生产厂房根据药品种类、剂型、生产工序、生产要求等合理划分区域：一般生产区，控制区，洁净区，无 26菌区。无菌区为洁净区的一部分。生产区域 一般生产区 控制区 洁净区 无菌区 洁净度要求 无 10万级 1万级 100级 空气净化方法多用空气滤过。1.普通空调系统特点：紊流（有些死角吹不到）只能除去大部分大于5微米的粒子 对0.3-0.5微米的粒子除去效果差 设计好的可达10万级2层流空气洁净技术层流-指空气流线为单一方向而且相互平行，尘粒不易从一个流线扩散到另一个流线中去。此种气流形式常常用于100级的洁净区。 层流优点： 空气无菌悬浮粒子保持层流，微粒不会聚集，不会沉降 室内新污染物可被层流层带走，有自动除尘作用 可避免药粉交叉污染四、冷冻干燥 原理：用水的三相平衡图说明 过程：有预冻，升华，再干燥三阶段27 特点： 温度低，真空度高，适宜于热敏性药物、易氧化药物、易挥发成分的干燥；干燥产品疏松、多孔而易溶解，适宜于生物制品、抗生素等的粉针剂的制备。缺点：设备费用高，能量消耗大，干燥时间长。第二节 注射剂一、定义注射剂-指专供注入肌体 包括灭菌或无菌溶液、乳浊液、混悬液（例如：青霉素）以及临用前陪制备成液体的无菌粉末等。发展史：有100多年二、特点1药效迅速，疗效可靠2适合不宜口服给药的病人（昏迷病人）3适合不宜口服给药的药物（青霉素）4可使局部定位作用，穴位注射（麻醉药和清痔灵注射液）三、类型（一）按分散系统分类 四类1溶液型有水溶液和非水溶液（乙醇甘油丙二醇等，适宜在水 28中不稳定或在水中溶解度特别小的药物2混悬型一般供肌 大于99%。适合于在水中溶解度很小或把不稳定药物制成衍生物 而难溶于水，从而延长了药效。3乳浊液药物为油溶性有些危重病人需要全静脉营养，静脉供给脂肪等 例如：静脉脂肪乳供静脉用要求微粒大小在1左右供肌注用要求微粒大小在1-104注射用灭菌粉末例如：青霉素，在水中不稳定，有效期2-3小时，半衰期12小时适合水中不稳定药物、热敏性药物（如：天花粉蛋白）（二）按给药部位分类1静脉注射用于急救或补充体 有静脉推注 一次剂量5-50ml静脉滴注 一次剂量100-几千ml29多用于水溶液，还有少数乳浊液2脊椎腔注射要求严格控制质量，要求绝对等渗一次注入剂量不得超过10mlpH在5.0-8.0之间3肌 例如：青霉素皮试四、质量要求1无菌 成品中不应含有任何活的微生物2无热原 （尤其是大输液、粉针剂以及供脊椎腔注射）3澄明度 任何注射剂应作澄明度检查，脂肪乳也要，只不过要求低些4安全性 进行刺激性试验、过敏试验、溶血性试验、 急性、毒性、长期毒性试验5渗透压 与血浆的渗透压相等或相近一般偏高渗，低渗会造成溶血6pH值 在4-9之间，7.4左右最佳，30可根据药物性质调试7稳定性 物理方面、化学方面稳定8降压物质 第三节 注射剂的制备一、 热 原一、定义热原 广义：一切引起动物体温升高的物质狭义：药剂学中的热原：是微生物的代谢产物，是一种能引起动物体温异常升高的致热物质大多为细菌、霉菌，致热作用最强的是革兰氏阴性杆 菌产生的热原反应-输入液体中，热原含量1ug/kg，在1小时 就会出现发冷、寒战、发烧（40）、出汗、 呕吐、虚脱、休克直到危及生命。 代谢产物中， 死的细菌数越多，热原也越多。二、热原的性质1耐热性强31湿热灭菌法：60无影响，100大多不裂解，120 4小时可破坏91%干热灭菌法：180 3-4小时或250 45分钟 可彻底破坏2可滤过性热原的在1-5nm之间，微孔滤膜也无法除去 但超滤和反渗透可除去3水溶性水溶性极强，在浓缩液中会带有乳光4不挥发性但可随水蒸气的雾滴带入蒸馏水中，故在蒸馏水器上必须具隔件装置5可被强酸、强碱所破坏三、热原的污染途径1从溶剂中带入 这为主要原因。2从原料中带入 要用“针用”级别，才保证无热原3人员、用具、容器、管道4制备过程中污染5贮存过程中污染6使用过程中污染四、除去热原的方法（了解）指在制备过程中，不是在制成成品之后。32（一）对容器、用具的处理1高温法 玻璃器皿、注射针筒 2502酸碱法 热原可被强酸、强碱所破坏（二）药液中热原的处理1吸附法 活性炭、硅藻土，但注意是否会吸附药物2离子交换法 树脂吸附3凝胶过滤法4超滤法、渗透法 小，截流热原，方法较好五、热原检查法1药典法定方法家兔致热试验法（可检出0.001ug 注射用水可用重蒸馏法，反渗透法制备33（一）原水的初步处理1滤过吸附法2凝聚澄清法 明矾3石灰-高锰酸钾法氧化钙对镁离子、钙离子、碳酸根离子的检查 高锰酸钾为强氧化剂，可破坏热原、细菌（二）进一步处理纯化原水，为纯水（去离子水），指化学纯度高，但细菌、热原、有机物等的含量不可靠。用途：是注射剂用的水源也用于洗涤容器还可用于其他剂型，如：一般溶液剂或外用剂型1离子交换法a.树脂类型：阳离子型和阴离子型732型苯乙烯强酸性阳离子交换树脂717型、711型苯乙烯强碱性阴离子交换树脂 b.工艺流程原水过滤阳柱脱气柱阴柱混合柱得到去离子水列出化学反应机理公式。c.注意：34 阳柱应放在前，除去Ca Mg 以防止与阴柱的OH生成沉淀而附着在阴柱上使其失效。 阳柱后要加脱气柱，主要是除去CO2气体，减轻阴柱的负担。（通过阳柱后，pH减少， HCO3和 CO3 易生成 CO2） 柱子一段时间后要进行再生。d.质量控制用pH检查：应该近中性，偏酸，说明阴离子没完全除去 偏碱，说明阳离子没完全除去 用比电阻检查：比电阻值越大，效果越好。 要求100万2电渗析法在淡水区收集纯水，所制得的纯水的比电阻为10万可两法串联用，先电渗析法，后离子交换法。（三）注射用水的制备1重蒸馏法：利用热原的不挥发性来除去热原我国GMP规定：生产注射用水，水源应用去离子水 注射用水制备后，应12小时内，否则冷藏，时间也只在24小时之内。2反渗透法：35 -2-2+2+对半透膜的要求很高，仅允许水分子通过。3综合法流程：自来水沙棒电渗析法离子交换法多效蒸馏法二、注射用油芝麻油、大豆油、茶油等酸值，碘值，皂化值三、其他类四、附加剂各种种类的附加剂目的：提高注射剂的有效性、安全性、稳定性。1表面活性剂增溶：中药注射剂常常用吐温类增溶润湿、助悬：帮助混悬例如：混悬剂中用明胶、果胶、吐温类 乳化：卵磷脂，司盘类，吐温类2抗氧剂偏碱：亚硫酸钠，硫代硫酸钠偏酸：亚硫酸氢钠，焦亚硫酸钠Vc也可作为抗氧剂通惰性气体：二氧化碳 氮气二氧化碳比重大，效果更佳，36但有弱酸性，偏碱药中不能用。金属络合剂：EDTA-2Na,酒石酸，枸橼酸3pH调节剂（缓冲剂）pH 4-9 人体耐受最佳pH=7.44抑菌剂 苯甲醇、尼泊金类、苯酚5止痛 苯甲醇、盐酸普鲁卡因加抑菌剂的情况：多次使用（多剂量）注射剂，无菌操作，低温间歇、流通蒸汽灭菌，要加。6调渗透压 氯化钠 葡萄糖人体血浆平均渗透压为7.4个大气压肌注时，人体可耐受0.45%-2.7%的氯化钠溶液 0.9%氯化钠等渗较佳，即0.5-3个等渗浓度 但脊椎腔经验公式：W=(0.52-a)/b 讲解例子。 氯化钠等渗当量法氯化钠等渗：与1g药物成等渗效应的氯化钠量 讲解例子。掌握：37等渗溶液：指与血浆渗透压相等的溶液，属物理化学概念等张溶液：指与红细胞膜张力相等的溶液，属生物学概念0.9%氯化钠等渗而且等张，而葡萄糖5%等渗 10%等张，并非等渗就是等张。 原因：红细胞不是理想中的半透膜，是生物膜，可允许别的一些分子通过举例相互转换的公式，讲解例子三、 注射剂的制备一、注射剂的车间设计与生产管理自然条件好，周围无污染，通道为水泥路或柏油，暴露土地要绿化，（空气，土壤，水源，生活垃圾）光线充足，人流、物流分开，工艺衔接合理，有足够的缓冲室，不适于碱性液含锆玻璃 耐酸碱，耐腐蚀38塑料：性质不稳定，急救，一次性用有颈安培：直颈安培和曲颈安培，后者质好常用。 安培洗涤：1.灌水蒸煮去离子水或0.1%-0.5%盐酸100蒸煮30分钟，冷却，甩水，反复洗涤2甩水洗涤或加压洗涤适宜大剂量安培l 最后一次应用注射用水洗涤。安培灭菌：一般情况120-140干燥用无菌操作、低温灭菌的注射剂应1801小时或 150-170 2小时干燥灭菌后的安培要求在24小时针用级别，用量0.1-1%。用前活化滑石粉 多用于含挥发油药物硅藻土 多用于口服液、啤酒纸浆393滤器的选择垂熔玻璃滤器：上海生产1-6号3号常压过滤，4号减压过滤，6号无菌过滤 精滤用砂滤棒：大生产粗滤用微孔滤膜：0.220.3作为无菌过滤一般均采用三级过滤：砂滤棒垂熔玻璃滤器微孔滤膜起泡点试验：测孔径大小试验例如：0.80 起泡点 1.06kg/cm 0.22 起泡点 3.85kg/cm 起泡点-是滤膜孔隙度限定额的函数，是推动空气通过被液体饱和的滤膜所需的压力。微孔滤膜的特点：孔径小，截留值强滤速快吸附物质少，不滞留药液 用后弃去，不交叉污染但易堵塞4过滤装置 有高位静压过滤装置减压过滤装置加压过滤装置：效果好，大生产常用5灌封、灭菌、质检、印字、包装40 22灌封：多采用拉封，环境要求1万级，局部100级 灌封前通二氧化碳、氮气保护药液。通气顺序：520ml空安培通气灌装通气12ml 空安培灌装通气灭菌：12ml注射剂 100 30分钟（多为肌注，104gNaHCO3 49g -调节pH值使部分Vc成盐 减少局部刺激，增强稳定性 NaHSO3 2g -抗氧剂EDTA-Na 0.05g -金属络合剂，抗氧剂 注射用水ad 1000ml100 15分钟（Vc不耐热）整个制备中都要CO2保护操作以除去O2。第四节 输 液为注射剂中要求最严格的1定义：由静脉方式输入的大剂量注射剂41剂量100ml数千ml，多用于抢救病人2质量要求：无菌、无热原、澄明度好其他：pH与血浆接近等渗或偏高渗大多采用热压灭菌，不得加抑菌剂3种类： 氯化钠输液复方氯化钠输液调节体参看书第257页5输液的问题：染菌热原反应澄明度与微粒问题 第五节 注射用无菌粉末一、 适宜于：在水中不稳定的药物42例如：青霉素G钾热敏性强，不能采用加热灭菌的药物例如：酶类、蛋白质二、 制备方法：1无菌粉末直接分装（与粉粒学关系密切）对不能灭菌的要严格无菌操作，1万级，局部100级 对可灭菌的（例如：青霉素）应补充灭菌2冷冻干燥法蛋白质类、酶类药物 第六节 眼用制剂一.定义为无菌制剂眼用制剂-指药物制备成供滴眼或洗眼用的澄明溶 液或混悬掖，通常以水为溶剂，很少用油。 眼用溶液：滴眼剂，洗眼剂眼用溶液不要求注射用水的级别，因为其无热原要求。二.质量要求：1pH 68最适合 pH5或11.4明显不适 人眼可耐受pH 59 要加缓冲剂调节2渗透压 在0.51.5%氯化钠溶液3无菌要求：一般滴眼剂要求无致病菌（多剂量使用） 43要加抑菌剂*用于眼外伤或眼部手术制剂不得加抑菌剂4澄明度 要求无玻璃屑5粘度 一般含CMC-Na，以防眼泪冲走药物粘度增加：有利于延长药物停留时间，增加药效 减少刺激6稳定性三.吸收途径经过角膜经过结合膜四.处方分析见书第285页水杨酸的例子44 1 2第四章 固体制剂-1（散剂、颗粒剂、片剂）第一节 概述在药物制剂中占70%1.工艺图： 胶囊剂2.体散 剂一、定义散剂-是一种或数种药物经粉碎、混合而制成的粉末制剂。可45不宜制备成散剂三、散剂粉末细度的要求：中国药典标准筛号有九号。一号最粗，二号最细。 用“目”数表示筛号：每英寸（25.4毫米）长度上的筛孔数目，有100个孔的筛号记为100目筛。六号筛为100目筛。目数越多，粉末越细。 *散剂 一般用：要过六号筛（100目） 儿科用、外用：要过七号筛（120目） 治溃疡病用：要过七号筛（120目） 眼用散剂：要过九号筛（200目）四、散剂的混合原则1 组分比例相差悬殊等量递增法2