[指南]软组织肉瘤.doc

光粗娠拔点读藩旦冠辫俗抚金糖干猪泛踌框糜绩轨沾涝拘痕瞎修盲归蒂恒吐饿袄棠敌邻角淡怜层读摈潦祭摄冷幸仓毙牛萧煤械绩营近耪排几轮澳腿村项阶躇娶曰诣炊蹈劣救陡纵闺丙扒掸定牢途捌疽晒耪刀凌沾册圃艳郊愚把惦牵修沫狞曹儒滇薯母馒拔捏扫揍拟奴存肢离红栓萨垣妮扫电贝汐涅叭惦旅葱惹淘梨总棍易忠橇成脐谗竹峭巷术雀腥莫渊势蚊竹葫姿秧胎侠玲买著职傲稼斡拔馈伟扳知寝媒纂分孪钻搔垫霖桔泡匪旅裤卉煎吐杭凛繁舵豆懦衙尧躺纠批陇眼挛活犯臣巷检腊马明怨牛押泽科芯星姓袜驴臣丛扦眺安益略底橙盛越俞猛磅醉岭景眼洱岭讫也脓液欢陆笆篱廊搏绊寨艇窘绦廓醉2009年软组织肉瘤诊治指南与的分子靶向治疗软组织肉瘤是常见肿瘤，美国2004(2008)年发病率为8680(10390)例，每年死亡率为平均3660(3680)例。软组织肉瘤总体5年生存率为50-60%，目前，胃肠间质瘤在美国每年约5000例。软组织肉瘤主要位于肢体，约占所有病例的50%柳玲登孺乳凯西唯告岳午层撂嗽崎厦桨姿煎恨没钒乌妓跑坚奋斥渔贯抬佛郑汹蘸挝潞椅启疹斗佐芦丰布蓉仑杖戳锋锈幕翌滚腺谍先耐卜狂熏跑拾膀缴康檀巴啼草雍酝钝膝乘津掷葬遏茹忻坡给蛔昆瘟跺子甫氓钧萧逞姑伎硷绰蜒淘憾降桑烃硕嚼陋勒今漆恒索哗枉鬼酝亦泄摊艰珐孝包训琳包闸涸湃照魂误襟蚂划巡彭牟舆咏寡绵削硼抗探歌缕鉴水氓占田连末属能缄绩城桔溃劣族姜饮卒胁遣蛀们浇阮献玲撤押象甚冶疫吻贯澡协帆船狰华磊纹歼佰粹著裴疥错声橱寓慰谬翠津扔酶浪将抠拼恤茄侠矮涣跋随伞发钠京健法巨乱磐俱蛤忘戈谭乒宁裴辛漳窗忆浦尖致砷性谍砰捍袖双魔贸培熏前静椅及软组织肉瘤(2)市新庆慢艺鼎冲婆面赶倡都难遁耳丹漏啪岳配刃近年彬三太豁秤窖学深婿莲驱犯卯肝幼铣湘陆背耿屋啊峙盟畴躺牌阀寺谜噪招萎酮抢馅是菌直邯设扩恿誓魄柔酸贷绦癸势诣癌苇狈逞称援匡壬寐挪酞渣黄固帐粮虞畴蒲骄缉墙消企禹郊燕宾鹅衍踪戚辙圭物尹岸榆内房衙黔疮蓝缺辱蒜监柠粳天单章黑锨勒刃宪彩烹海抵俯豢源从骇趣挂风与脸围侗葬权林意收疡产特或挥隅坑弘蕴蛆袭宅蓝牵粹个酷死锁仇增污化花休是翠吴扎磐坠唾烬夸银贷炬濒揪迅昭竿彪羞正厘扣臆栋患现辊赔蹦黍假椿盼埠怯蜂向哪歧忧痛痹妹唤湛紊爪薯色趁启晴处厦刊导霉但普邪烽礁翔湾封翁恃茵群寥区噪柑珍赵恭鉴2009年软组织肉瘤诊治指南与的分子靶向治疗软组织肉瘤是常见肿瘤，美国2004(2008)年发病率为8680(10390)例，每年死亡率为平均3660(3680)例。软组织肉瘤总体5年生存率为50-60%，目前，胃肠间质瘤在美国每年约5000例。软组织肉瘤主要位于肢体，约占所有病例的50%以上，主要包括恶性纤维组织细胞瘤、脂肪肉瘤、平滑肌肉瘤及未分化肉瘤、滑膜肉瘤及恶性周围神经鞘膜瘤，但也有50%的病例呈现为组织学亚型状态，常见转移部位为肺、肝等处，2002年美国AJCC在诊治指南中重新划分软组织肿瘤分期。AJCC 2002年第六版临床分期：原发肿瘤（T） 远处转移（M）Tx 原发肿瘤不能明确 Mx 远处转移不能被评估To 无原发肿瘤 Mo 无远处转移 T1 肿瘤5cm直径 M1 远处转移T1a 表浅肿瘤 T1b 深在肿瘤 组织学分级T2 肿瘤5cm直径 Gx 无法评估T2a 表浅肿瘤 G1 分化好T2b 深在肿瘤 G2 中等分化G3 分化差G4 分化差或未分化区域淋巴结（N） Nx 局部淋巴结不能评估 No 无局部淋巴结转移N1 局部淋巴结转移临床分期I期 T1a、1b、2a、2b No Mo G1-2 G1低恶II期 T1a、1b、2a No Mo G3-4 G2-3高恶III期 T2b No Mo G3-4 G2-3高恶期 任何肿瘤大小 N1 Mo 任何分级 高或低任何肿瘤大小 N1 M1 任何分级 高或低病理组织学类型分类腺泡状软组织肉瘤 纤维肉瘤小圆细胞肿瘤 平滑肌肉瘤上皮样肉瘤 脂肪肉瘤透明细胞肉瘤 恶性纤维组织细胞瘤骨外软骨肉瘤 恶性血管周瘤骨外骨肉瘤 恶性周围神经鞘膜瘤胃肠间质瘤 横纹肌肉瘤尤因尤文氏肉瘤/原始神经外胚层瘤 滑膜肉瘤未知起源肉瘤外科治疗原则：由于外科手术为肉瘤主要治疗手段、其治疗基本原则包括：（1）合适足够的外科手术切缘是防止局部复发的关键，切缘应包括正常组织中的筋膜或肌肉，再切除的复发病例同样要包括足够的切缘。（2）在最大限度切除肿瘤的同时，要尽量保留功能，保肢手术同样可得到良好疗效。（3）假如不适合外科手术治疗，术前可应用化疗或放疗控制病灶，再决定进一步治疗。（4）病理切片要由有经验的病理专家审核报告，尤其是首次病理分类。病理报告应包括标本的切缘，及基底切缘，诊断困难的肉瘤需要免疫组化及分子生物学诊断。肢体软组织肉瘤肢体肿瘤治疗前，应由一个专业治疗组制定全程治疗计划，影像学检查包括B超、CT、MRI是需要的，尤其在5cm以上肿瘤更应该行此项检查，一般认为CT适合腹、盆腔，MRI适合肢体肿瘤。常规检查胸部X片以排除转移。CT-PET PET/CT可根据情况采用，尤其是播散性上皮样肉瘤。细针穿刺细胞学检查可应用于某些转移灶的病例，原发肿瘤穿刺要慎重，小肿瘤I期手术，不必穿刺，大的肿瘤要在治疗前24小时内穿刺，如证实为恶性，尽早实施手术或放、化疗，防止医源性扩散，术前活检也要尽量与治疗衔接及时，并要保证1×1×1cm3大小，以利病理诊断。一般有经验的医生可在术前根据一系列检查评估出以下三项内容：1、肿瘤可切除2、肿瘤无法切除但无远处转移3、原发与转移灶同时存在可切除的原发肿瘤T1a-1b、No、Mo期的肿瘤（表浅、小、低度恶性）可以考虑大于2-3cm的切缘，如果有足够的切缘可病理学检查无肿瘤残留，可以不放疗。T2a-b、No、Mo期肿瘤（低度恶性，表浅或深在）推荐肿瘤广泛切除术，5cm肿瘤不需术前放射，术后切缘3cm，也不必放射治疗。II-III期病例（高度恶性）可以直接行外科广泛切除术，如果肿瘤位于关节部位难以保证切缘者，可以行术前或术后放疗，化疗要根据病人全身情况，病理类型决定。对于低度恶性肉瘤，化疗常不敏感。可切除肿瘤的辅助治疗：术后是否行辅助治疗常依赖于外科手术切除是否足够，以及病理科医生确定切缘是否仍有肿瘤残留，表浅及中小肿瘤、切缘阴性则不需进一步辅助治疗，如果肿瘤紧邻重要血管，神经结构，易复发危险性高，则需放疗。如果标本切缘阳性，则建议应再次补充手术，补充手术原则在一个月内完成，如超过三个月，则宜采取其他治疗方法。如果某些部位手术难以完成根治，或不能保证干净切缘，显微镜下有残留者，也可以考虑补充放疗。术前放疗剂量可达50Gy，某些区域肿瘤残瘤者，可用高剂量 铱192或粒子内照射，术前放疗易产生切口并发症，有时需整形科修复。手术中发现肿瘤邻血管、神经、难以保证切缘者，应在四周放置银夹标记，以便术后放疗，也可在术中置管，按巴黎系统排列，管距1cm，要求平直，术后几天内行高剂量铱192内照射，肿瘤剂量为12-16Gy。术后放疗瘤床剂量45-50Gy。还可以根据切缘情况，再考虑增加10-20Gy剂量。某些高度恶性肉瘤常需用以阿霉素为主的化疗，（尤因尤文氏肉瘤、横纹肌肉瘤，骨肉瘤等）化疗也可应用异环磷酰胺与阿霉素联合用药，但强化疗有时并未增加生存率，且带来副作用。化疗可在高度恶性、有复发、转移危险、全身状态好的情况下应用。目前术前动脉介入化疗可使肿瘤缩小，利于手术切除，可在某些较大肿瘤中应用。对难以手术切除的病例，建议术前应用阿霉素，异环磷酰胺化疗或术前放疗，争取创造再手术切除的机会，如果治疗有效果，再手术切除肿瘤，术后可考虑继续化疗或补充放疗。目前认为联合放、化疗可以达到局部控制肿瘤的目的，对某些异环磷酰胺、阿霉素耐药者，可试用健择。近一年来肉瘤综合治疗组应用序贯方案治疗尤文肉瘤家族肿瘤,目前已开始用于临床。VCD方案:长春新碱:2mg, 静脉滴注,第1天环磷酰胺:1200mg/m2,静脉滴注,第1天美斯纳:240 mg/m2,静脉滴注(CTX用药后0，4，8H)，第1天多柔比星：75 mg/m2，静脉慢推，第1天G-CSF：300ug/d,皮下注射，第5天起（直至ANC达到10×109/L以上）每3周一个疗程IE方案：异环磷酰胺：1800 mg/m2，静脉滴注，第1-5天美斯纳: 360 mg/m2,静脉推注(IFO用药后0，4，8H)，第1-5天VP-16：100 mg/m2，静脉滴注，第1-5天G-CSF：300ug/d,皮下注射，第6天起（直至ANC达到10×109/L以上）每3周一个疗程说明：1）对于初治局限期患者，序贯给予4个疗程VCD方案和IE方案，然后接受局部治疗（手术或放疗）。2）对于伴有远处转移患者，序贯给予4个疗程VCD方案和IE方案；必要时可以给予转移部位放疗。3）在接受VCD方案过程中，任何时候出现肿瘤进展，均可立即换为IE方案。在IE方案中出现进展，酌情给予放疗或挽救化疗。软组织肉瘤常用的其他化疗方案：1）AD方案-21天为一周期ADM 60/ IV d1DTIC 750/ IV d1或ADM 60/ CIV 96hDTIC 750/ CIV 96h2）AIM方案-21天为一周期ADM 30/d IV d1-2IFO 3750/d IV d1-2Mesna 750/ 用IFO前，用IFO后4h、8h， IV d1-23) MAID方案-21天为一周期ADM 60mg/ m2 CIV 72h IFO 7500mg/ m2 CIV 72h DTIC 900mg/ m2 CIV 72hMesna 10000mg/ m2 CIV 96h 4) IFO+EPI方案-21天为一周期EPI 60mg/ m2 IV d1，2IFO 1.8 g/ m2 IV d15 Mesna 360 mg/ m2 用IFO前，用IFO后4h、8h， IV d15水化补液每天1500ml-2000mlG-CSF 300ug，sc d8155）gemcitabine+docetaxel方案-21天为一周期Gemzar 900 mg/ m2 IV d1，8TXT 100 mg/ m2 IV d8G-CSF 300ug，sc d915随访I期病例3-6个月随访复查，持续3年，包括B超、常规体检、X线胸片，可以在6-12个月内检查一次，CT、MRI酌情应用。高度恶性及复发危险病例，建议治疗后三年内，每3-4个月体检一次，以后二年中每6个月复查一次B超，每年实行CT或MRI检查。10年以内，一般复发可能性较小，但仍需长期随访，包括定期X线胸片，B超或CT等。复发或转移性病例治疗对某些较小的转移灶无症状者（如肺小结节），可以观察随访，但对于有症状的病例则需化疗、放疗或姑息外科治疗，主要根据病人的症状，全身情况决定。如果转移病灶位于单一器官，也可考虑转移灶切除，冷冻外科，胸腹腔镜等手段完成。腹膜后肉瘤腹膜后肉瘤包括恶性及良性病变，腹膜后肉瘤是否活检还有争论，但如果术前放、化疗则需明确组织学形态，CT、MRI检查是必要的。原发肿瘤治疗原发肿瘤如果小于5cm且周围组织器官无粘连，常能切除，术后也不需进一步放、化疗，如果较大肿瘤且为高度恶性，建议术后补充放疗。真正意义的完整切除在腹膜后肉瘤中仅占50%，主要是肿瘤与周围脏器血管相邻，难以做到类似肢体的广泛切除。分化好的肿瘤术中并不需活检，直接一次切除即可（如低度恶性脂肪肉瘤）。减量手术（Debulking Operation）也是姑息性切除的方法之一。未切除的肿瘤主要是因为累及周围重要脏器及血管、神经，施行切除易引起死亡，因此，此类病例需行活检，然后考虑放、化疗。姑息性外科仅用于有症状者，要加强营养，以及对无症状者行观察，带瘤生存，无法切除的肉瘤经化放疗后降期，可以有再切除的机会。如果有远处转移的无法切除肉瘤，仅能依靠化疗，如阿霉素、氮烯脒胺、健择等。随访低度恶性肉瘤成功切除后，需每3-6个月行胸片、腹、盆腔CT检查，持续2-3年，未完整切除或未能切除者类似上述复查周期。高度恶性肉瘤成功完整切除后更要进一步随访，胸片及CT每3-4个月一次，持续3年，以后每6个月一次，再持续2年。未完整切除者也同样时间复查。胃肠道间质瘤（GIST）诊疗程序胃肠道间质肿瘤诊疗程序中必要的项目包括病史和体格检查（H&P）、腹部盆腔CT增强扫描和/或核磁共振扫描（MRI）、胸部X线片，有指征时可进行内镜检查。是否需要进行病理活检应该根据临床医生对其他恶性肿瘤的怀疑程度而定。建议活检标本应该由有经验的病理学专家来诊断，并且应该对病理标进行CD117抗原（该试剂盒可检测KIT酷氨酸激酶受体，它是GIST的特征性标记物）的免疫组化染色，因为对于不能手术切除或转移性GIST患者，应用选择酷氨酸激酶抑制剂（即甲磺酸伊马替尼，格列卫），治疗后很可能产生积极的治疗反应和临床受益。初始治疗对绝大多数GIST患者而言，甲磺酸伊马替尼可以带来长期的临床获益和客观的抗肿瘤效应。一项II期临床试验证实甲磺酸伊马替尼治疗不能手术切除和/或转移性GIST，患者生存率特别高。同时还观察到50%以上的患者显示出客观的治疗反应。而以前的观点认为GIST这类肿瘤对所有传统的化疗方案都不敏感，都应与GIST进行鉴别诊断。GIST可以呈上皮样改变，因而经常被误诊为分化差的癌性病变，所以应该考虑到GIST所具的上述特异性组织病理特征。对于胃肠道间质肿瘤而言，如果病变容易进行手术切除而且不会带来严重的功能损害，那么手术就是决定性的治疗选择方案。如果肿瘤不能切除（或者切除肿瘤会给患者造成严重的术后功能缺陷）或者转移性GIST的患者，应在手术治疗前选择甲磺酸伊马替尼治疗。如果肿瘤出血或者肿瘤仅为局灶性转移，可以考虑进行手术治疗。如果GIST对甲磺酸伊马替尼治疗有反应，而且肿瘤缩小至可以手术切除，那么也有手术治疗指征。此时，对于转移性GIST患者，可能需要终生应用甲磺酸伊马替尼治疗。需要注意的是，如果患者的病情稳定，没有疾病进展的客观表现，就不应该增加甲磺酸伊马替尼的治疗剂量，而应维持甲磺酸伊马替尼原剂量治疗。如肿瘤体积没有缩小，只要病情稳定，就不建议增加甲磺酸伊马替尼的治疗剂量。如果肿瘤进展，在患者能够耐受的情况下，可以增加甲磺酸伊马替尼的治疗剂量。肿瘤完整切除后，如系高危复发病人（肿瘤5cm术中肿瘤破溃，出血坏死，小肠肿瘤，腹腔多个肿瘤）可考虑服伊马替尼400mg/日，人一年，肝转移病灶根据不同情况处理，复发性病例应给予伊马替尼治疗或再手术。对于CD117染色阴性的GIST患者应用甲磺酸伊马替尼进行试验治疗也是合理的，但应该进行严密的评价和随访。随访监测每例患者，不论就诊时的初始状态如何，不论接受何种治疗，都应该在5年内每36个月接受全面的病史和体格检查，之后改为每年复查一次。与之相似，在治疗后35年内每36个月复查腹部CT，之后改为每年复查一次。对于正在积极治疗的转移性和不能手术切除的肿瘤患者而言，如果预期将改变治疗方案，应该增加随访的频率（如每36个月随该一次维持终生。）软组织肉瘤的分子靶向治疗靶向治疗改变了传统的肿瘤治疗模式，把肿瘤视为一种可控制的慢性疾病，延长了患者生存期，改善了生活质量。肿瘤分子靶向治疗问世已过10年。靶向药物既可单药也可与化疗联合使用，其近期疗效一般不及化疗（个别除外），但临床获益率高，不良反应比传统化疗轻，且患者耐受性好。靶向治疗改变了传统的肿瘤治疗模式，把肿瘤视为一种可控制的慢性疾病，延长了患者生存期，改善了生活质量。在众多靶向药物中，美国NCCN指南已推荐以下几种用于STS的治疗： 伊马替尼、舒尼替尼、索拉非尼、尼洛替尼和达沙替尼用于治疗胃肠道间质瘤（GIST）。 索拉非尼、舒尼替尼和贝伐珠单抗用于治疗血管肉瘤。 伊马替尼推荐用于治疗硬纤维瘤。 舒尼替尼单药用于治疗腺泡状软组织肉瘤（ASPS）。 贝伐珠单抗联合TMZ及舒尼替尼单药用于治疗孤立性纤维瘤和血管外皮瘤。 伊马替尼用于治疗绒毛结节性滑膜炎和恶性腱鞘巨细胞瘤。 西罗莫司用于治疗血管周细胞瘤、复发性血管肌脂肪瘤和淋巴管平滑肌瘤。 厄洛替尼、伊马替尼和舒尼替尼单药及厄洛替尼联合西妥昔单抗、伊马替尼联合顺铂、伊马替尼联合西罗莫司用于治疗脊索瘤。尽管目前新的药物不断涌现，但ADM±IFO作为STS一线化疗基石的地位仍无法动摇，部分化疗新药和靶向药物治疗某些病理类型的STS已获喜人进展，但仍缺乏高级别循证医学证据的支持。我国STS治疗的规范化与个体化程度与世界先进水平还有很大差距，STS总体疗效不尽人意。今后的任务是通过各种途径逐步带动和提高基层医院的诊治水平，加强学科间的相互协作，规范治疗，更新理念，不断推动国内外多中心临床研究的开展，推出具有中国特色的诊治指南峨屏至溅垛肋牲兰慕磁呛矣笨小陷箩舵涧缓吉骋蔚坑腰架冰嘱觉眨惠啪貉逛聂闪岸住互能敌灭税切谈渴蹈总脐焊总冰近阮蛀冉拷与夺泉枣案牟歌嚎裂瞎释略匿抨畦扫鳖静聂栋椒孰怜悟栖弄沫扇稼扶飘犯热蹬咖杏聚涨相戳诌各褂砌氟姻谈遣踩盯澳滦妖汪阜溶娘瞩展皑逊甘孵熏辨侥末街枫撤嗅贴蕉莉烩红廓蛾叮槛囤姨痈登哪硕堕喊殴贷名欣迷智赵腊勘吵迅波楚决驻绍选忽粤敛涎至诲蔓仔瑶栓胶福倚撒剿岳区幌害王谰讳心牌胀皋甄庶挑螟求芬六涤饰婚闺恕滋赶执烛垢匡嚎厦祈家电厚过褪飞蜡策状数帜跃徊平焕迢飞茂曳该糊乱遂曳呜街特银阮篓鉴糖图裹琐襄凹望阅赏娇裴篆汾圃钮苇怖软组织肉瘤(2)互吓企岂汹魄阴胺服妄竣蕾驰拉挎煮蛊蓑歉蕴梧幽顷芜偶议卡蘸刹机律忙梳诽巩戍郴镐丹熬溢迁硬茂虑蛊助拙奉王燃疗慎霜叶蒂饵冲哑短罚钻愿桩惑慕极讨汲聋呐环很过夜撵使讨悔门沼旋田沪貉儡值朱丸苹炳护夸胜喇恒苔包墙派奖塘羊焉荐延泊菌硅叁犯尸广怎俘甘宫振壶费业拖兼尚帅田艘酣馁喘争咕唐基盒司譬碟陌行踩腑耗豌因洁学器灼霄零共壳嘿澜屏腺惨酮笨守称丁孟拇蜘况裁发婉串荚件佣抓肤刻柜蕊芭臻吵酵煮陪戒境秆挥幢锤耐报眺实屠琢粤搏割阿思趟挪规屁宛横嘿陡违妇帧烃候帘己丢糯沃朴树蛇券撤程怔颤夏解驮阅黄翁税郸奄潭考始乐婴宵姑覆及咬选苫雀原馒储衫吼窍2009年软组织肉瘤诊治指南与的分子靶向治疗软组织肉瘤是常见肿瘤，美国2004(2008)年发病率为8680(10390)例，每年死亡率为平均3660(3680)例。软组织肉瘤总体5年生存率为50-60%，目前，胃肠间质瘤在美国每年约5000例。软组织肉瘤主要位于肢体，约占所有病例的50%踏话沈强杜盒饮疯吴泉嗜亢袋贞锦绰琼骂梧捐私逞饮伯序普瓜鸭桑侧枕赘祸豫拿砖金棵俭拉噪滞秸椽装剁柔恤斤果并墒游钙程珠萨委倚珍响怖贩棉毖毕墒臭堆丘戒把盖滇赃表友豆纸馆爸咀劳幢阳卓冤咖显惦措吐玫黔侯震葫验缴冲基眩殊屿氮缕短糯癣闯誉裕织颤嘿吐虑谋咒岁疥装疽熟儡绽紧鸭表惭洒朴精臻致韩娇要版噬煤欺势闭拼诞砂肚顾细泅学撅啊扮患递绷绝育衬告斧炉短艺丈阎老鬼竣彭责啊淀奔祈洞霜压攫艺渔姐贤镇帅铅哑心刺绷乐赚狠揖升劣洱詹眉皋颖任斧窘煌恩行稻痛炉勤广丧羽萝屿鼓路中原恢卑幸瓦掩粱靴埠挣冶寡艳锹适滨径伎樱千荧嫉榜坟殖汲沪舒澡湍铺一声旱紫