第13章 药物动力学在临床药学中的应用课件.ppt

第十三章,药物动力学在临床药学中的应用,第一节临床给药方案设计,一、临床给药方案设计 临床最佳给药方案 根据临床个体病人具体病情设计，以最佳给药途径、优良的药物制剂、最适给药剂量和最佳给药间隔，使治疗达到安全、有效、经济，特别是使治疗既产生最佳疗效又不引起不良反应、能够满足治疗目的要求的给药方案,临床最佳给药方案,最低有效血药浓度(MEC)能获得治疗作用的最低血药浓度 最低中毒血药浓度(MTC)能够产生毒性反应的最低血药浓度 有效治疗浓度在MEC与MTC之间的血药浓度范围,临床最佳给药方案,设计临床给药方案的目的在于力求使患者血药浓度达到并维持在有效治疗浓度范围之内。当血药浓度与临床疗效或药物毒副作用相关时，血药浓度监测才有意义。若血药浓度与临床疗效没有相关性时，则应监测其药效学指标。对于治疗窗较宽的药物，则可根据药物的半衰期或稳态血药浓度或平均稳态血药浓度等设计给药方案。,决定给药方案的因素,与药物的有效性和安全性有关的因素，即药物的效应与毒性 药物动力学因素 患者的生理状态 给药剂型、给药途径、遗传差异、耐药性及药物相互作用、病人的顺从性及其它环境(如饮酒或吸烟)等因素,制定给药方案的步骤,已确定(或已知)有效治疗血药浓度的药物，制定临床给药方案的步骤。根据治疗目的要求和药物的性质，选择最佳给药途径和药物制剂 根据药物治疗指数和药物的半衰期，按药物动力学方法估算血药浓度允许波动的幅度，确定最佳给药间隔 根据已知有效治疗血药浓度范围，按药物动力学方法计算最适给药剂量 前三步确定的试用方案用于病人，观察疗效与反应，监测血药浓度，进行安金性和有效性评价与剂量调整，直至获得临床最佳给药方案,生物半衰期与给药方案设计,药物按t1/2的长短可分为四大类 超速处置类药物该类药物的t1/21h 阿莫西林t1/2为1h，胰岛素t1/2为0.1h 快速处置类药物该类药物的t1/2在14h之间 中速处置类药物该类药物t1/2在48h之间 慢或极慢处置类药物该类药物t1/28h 地高辛t1/2为40.8h，洋地黄毒苷t1/2为120h，,给药方案,中速处置类药物多采用按t1/2给药(=t1/2)，首次给以负荷剂量的给药方案t1/2很短的药物 若该药物治疗窗较宽，可采用适当加大给药剂量，适当延长给药间隔，但要使给药间隔末期仍能保持有效血药浓度水平 若治疗窗较窄的药物，可采用静脉滴注给药方案。,给药方案,t1/2较长的药物 若按t1/2给药则可能引起血药浓度较大波动多采用适当缩短给药间隔、多次分量给药方案，以减小血药浓度波动性,生物半衰期的变动,剂量效应 非线性药物动力学特征的药物 尿液pH的影响 个体差异 年龄的影响 药物相互作用 生理及疾病因素的影响,平均稳态血药浓度与给药设计,单室,双室,P280例子,稳态血药浓度与给药方案设计,药物治疗指数（TI）指药物中毒或者致死剂量与有效剂量之比值,稳态血药浓度设计给药方案例子,多剂量静脉注射多剂量血管外给药方案设计静脉滴注给药静脉滴注与静脉注射同时给药先静脉注射后滴注间歇滴注,非线性药物动力学给药方案设计,1.静脉滴注给药 R=k02.重复静脉注射给药3.血管外重复给药,抗菌药物的设计,原则最大疗效，最低不良反应明确致病病原体的前提下主要考虑给药剂量和给药间隔两因素结合抗菌药物的性质、药效学和药动学特点以及患者本身的生理病理特点,（一）运用药物动力学/药效学一般原理指导制订给药方案衡量抗菌药物抗菌活性，目前通用的指标是体外测定最低抑菌浓度(MIC)或最低杀菌浓度，它也是判断耐药非常重要的参数。但是MIC(或MBC)仅是从浓度上反映抗菌活性，只能说明药物对相应的病原菌的作用强弱，没有包括时间的因素，不能说明药物杀菌活性的持续时间、杀菌率和能否通过提高浓度来增强杀菌活性，也不能说明抗菌药物是否有抗菌药后效应(PAE)。,抗菌药后效应（PAE)系指细菌与抗菌药短暂接触，当抗菌药被清除后，细菌生长受到持续抑制的效应。,在抗菌药物的药物动力学参数：Cmax、AUC024 抗菌药物PK/PD 综合参数：AUC0-t/MIC(AUIC）血清抑菌浓度-时间曲线下面积Cmax/MICAUC0-tMIC药-时曲线图中MIC以上的AUC部分TMIC给药后血药浓度大于MIC的持续时间,药物动力学-药效学相关性模式图,根据其PK/PD特征，抗菌药物可分为：浓度依赖型抗菌药物时间依赖型抗菌药物,表13-1 抗菌药物的PK/PD分类,1浓度依赖型抗菌药物 药物浓度愈高，抗菌活性愈强有较长抗菌药后效应（PAE）抗菌效果主要与其血清浓度有关评价疗效参数：Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC），AUC024/MIC在免疫健全患者至少要求2530，免疫抑制患者要求100；Cmax/MIC要求达810倍 临床应用该类药物时应注意保证每日给予量，而给药次数在药量足够时参考半衰期尽可能减少,氨基糖苷类一日一次给药的原因：本类药物属于浓度依赖型，杀菌活性和临床疗效与Cmax/MIC和AUC024/MIC（即AUIC）密切相关，PK/PD评价参数用Cmax/MIC。只有将日剂量集中一次使用，才有可能达到较理想的Cmax/MIC，因此，减少给药次数，加大每次用药剂量有利于提高血药峰浓度，从而增强疗效。氨基糖苷类药物通常对革兰阴性菌产生较长的PAE。利用PAE可在原剂量或适当增加剂量的前提下，适当延长给药间隔；也可在保持给药间隔不变的情况下适当减少用药剂量。但临床使用时，要关闭或尽量缩小“突变选择窗”。,突变选择窗（MSW)是以防突变浓度(MPC)为上界、MIC为下界的浓度范围。,防突变浓度（MPC）是指突变的发生频率是10-710-8，接种菌量为1010CFU的琼脂上应用稀释法测定药敏，在此数量级细菌与抗生素孵育不出现菌落生长的抗生素浓度。,本类药物有首剂效应(FEE)一日一次的给药方案可降低肾毒性和耳毒性。但氨基糖苷类一日一次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和孕妇等感染患者。,即细菌首次接触氨基糖苷类抗生素时，能被迅速杀灭，当未被杀灭的细菌再次或多次接触同种抗生素时，杀菌效果明显降低。,2时间依赖型抗菌药物 在一定范围内药物浓度与抗菌活性有关药物浓度超过MIC45倍以上，杀菌活性不增加，疗效主要取决于药物浓度超过MIC的时间分为无明显PAE的时间依赖型和有明显PAE的时间依赖型,（1）无明显PAE的时间依赖型抗菌药物药物浓度低于MIC时，细菌可迅速重新生长繁殖关键药物浓度在MIC以上的时间应用时尽量延长TMIC老一代大环内酯类、林可霉素类、利奈唑胺等（2）有明显PAE的时间依赖型抗菌药物主要评价指标AUC/MIC目标延长药物接触时间，允许药物浓度在相当大时间区间低于MIC新大环内酯类、四环素类、万古霉素类、氟康唑等,联合使用抗菌药物 抗菌药物按其作用性质可分为四大类：第一类为繁殖期杀菌剂如青霉素类、头孢菌素类、氟喹诺酮类等第二类为静止期杀菌剂(对繁殖期和静止期细菌均具杀灭作用)如氨基糖苷类、多粘菌素类等第三类为快效抑菌剂如四环素类、氯霉素类、大环内酯类等第四类为慢效抑菌剂如磺胺类药物、环丝氨酸等。,第一类与第二类合用常可获得协同作用，这是由于细菌细胞壁的完整性被破坏后，第二类药物易于进入菌体内作用于靶位。第三类与第一类药物合用时有导致后者活性减弱的可能，这是由于第三类药物可迅速抑制细菌蛋白质的合成，使细菌基本处于静止状态。第三类与第二类合用可获得相加或协同作用。第三类与第四类合用常可获得相加作用。第四类对第一类的抗菌活性无明显影响，合用有时可获得相加作用。联合用药的给药顺序和间隔时间对抗菌作用也有重要影响。,目前PAE与MIC和MBC一起作为联合用药合理性的指标。判定标准为：两药联合的PAE值比单用的PAE之和延长1h为协同大致相等为相加与单用PAE较大值相近为无关比单用较小值还小为拮抗,（二）缩短选择期或选择性压力的持续时间抗生素药物的选择及其用药方案的制订，不仅要考虑药物的临床疗效，而且要考虑减少耐药菌株的选择和扩散。对于具有不同PK/PD特点的抗生素必须执行不同的给药方案，以缩短耐药菌株的“选择期”。,所谓选择期，就是体内药物浓度落在细菌耐药范围内所持续的时间。,在抗生素浓度-时间曲线上，低于MIC的曲线下面积即为“选择性压力”。抗菌活性低且半衰期长的抗生素，较活性高而半衰期短(体内清除快)的抗生素的选择性压力大。,（三）关闭或缩小“突变选择窗”防突变浓度(MPC)是防止耐药突变菌株被选择所需的最低抗菌药物浓度，或是抗菌药物的阈值浓度，即耐药菌株突变折点。突变选择窗(MSW)表示可产生耐药菌株的范围，MSW越宽越可能筛选出耐药菌株，MSW越窄，产生耐药菌株的可能性就越小。如果药物的浓度仅仅大于MIC，则容易选择耐药菌株。因此，为了防止耐药菌株的产生，在选择药物时，应选择药物浓度既高于MIC，又高于MPC的药物，这样就可关闭MSW，既能杀灭细菌，又能防止细菌耐药。,氨基糖苷类几种给药方案设计方法介绍,1.药物动力学的剂量设计方法（1）首先计算消除速率常数 根据消除速率常数与肌酐清除率的关系式计算消除速率常数。k=0.00293Clcr+0.014（13-18）,（2）计算表观分布容积 当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，体重正常患者的表观分布容积为0.26L/kg。若患者的体重超出理想体重30%以上，则用下式计算表观分布容积 V=0.26IBW+0.4(TBW-IBW)（13-19)式中，IBW为理想体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）当患者摄入过量液体或有腹水时，则用下式计算表观分布容积 V=(0.26DBW)+(TBW-DBW)（13-20）式中，DBW为患者干体重（kg），TBW为实际的总体重（kg）还有其它因素会影响药物的表观分布容积，如囊肿性纤维化患者的表观分布容积为0.35kg/L。,（3）选择合适的药物动力学模型及公式 通常用单室模型进行计算，以30min或1h静脉滴注。当肌酐清除率30ml/min，用静脉滴注公式计算。当肌酐清除率30ml/min，用静脉注射公式计算峰浓度。,（4）选择稳态血药浓度 根据感染部位、严重程度及感染细菌选择稳态浓度。,常规剂量时：稳态峰浓度严重感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为810g/ml，阿米卡星为2530g/ml。中度感染庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为57g/ml，阿米卡星为1525g/ml。敏感菌引起的泌尿道感染，或与青霉素或其它抗生素协同应用治疗革兰阳性菌引起的感染（如感染性心内膜炎）时庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为3g/ml5g/ml，阿米卡星为1215g/ml。稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于2g/ml，阿米卡星小于57g/ml。延长给药间隔的给药方案：稳态峰浓度：严重感染2030g/ml。稳态谷浓度：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星小于1g/ml。,（5）计算给药剂量根据患者的肾功能，按相应的公式计算给药剂量。（6）必要时，计算负荷剂量,2Hull-Sarubbi列线图法当患者没有可引起表观分布容积改变的疾病时，则可用简单的列线图处理具有标准表观分布容积的患者。当患者的体重超过理想体重30%以上时，应使用调整后的体重（ABW，ABW=IBW+0.4TBW-IBW）计算。,表13-2 氨基糖苷类的剂量图,所需维持剂量相当于负荷剂量的百分比表13-3 由所选择的给药间隔时间确定,（1）首先计算患者肌酐清除率 男性 女性（2）选择期望的稳态血药浓度（3）据表13-2选择负荷剂量（4）确定估算的消除半衰期、维持剂量、给药间隔时间,3Harford列线图法（适用于延长给药间隔时间的给药方案）肾功能正常患者的延长给药间隔时间的给药方案为：庆大霉素、妥布霉素或萘替米星为4mg/kg7 mg/kg，阿米卡星为11mg/kg20 mg/kg。对于肾功能减退患者的延长给药间隔时间的给药方案可应用Harford列线图法，剂量为7mg/kg（见表13-4）。,表13-4 延长给药间隔时间的氨基糖苷类的Harford列线图,（1）首先按表中初始给药间隔时间给予7mg/kg庆大霉素或妥布霉素。（2）获得给药后614h的一定时间的血药浓度（第一个剂量的数据最佳）。（3）根据列线图区域改变给药间隔时间，高于q48h的区域，则监测系列药物浓度，当1g/ml时给予下一个剂量。,首先计算患者肌酐清除率 男性 女性根据表13-4计算初始剂量及给药间隔时间应用血药浓度监测确定给药间隔时间,一、肾功能减退患者的给药方案调整根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案Wagner法Giusti-Hayton法 Ritschel一点法与重复一点法,第二节 患者的给药方案调整,（一）根据患者药物清除率和消除速度常数设计给药方案,肌酐清除率（Clcr）反映肾功能 成年男性Clcr肾功能正常100120ml/min肾功能轻度减退5080 ml/min肾功能中度减退1050 ml/min严重减退Clcr 10 ml/min,药物体内总清除率（Cl）,假如Clnr与肾功能无关，Clr与Clcr成正比 肾功能减退患者:药物总清除率Cl（r）药物消除速度常数k（r）,若F和V与肾功能减退程度无关,若不变，则肾病患者给药剂量为,若X0不变，则肾病患者给药周期为,表13-5 肾功能减退患者剂量调节,（二）Wagner法 建立在大量统计的基础上,k：消除速度常数 a：非肾消除速度常数 b：比例常数 Clcr：肌酐清除率,(13-25),表13-2,（三）Giusti-Hayton法若已知原形药物的肾排泄分数，可用此法进行肾功能减退患者的给药方案设计。,假设,Giusti-Hayton因子,则,二、肝功能改变患者的给药方案调整,1肝功能改变对药动学的影响 代谢药物代谢酶P450的活性将受影响分布血浆蛋白浓度降低，血中游离药物增加，药物向组织中分布，作用增强吸收肝硬化时药物的生物利用度提高对药物半衰期的影响肝硬化大多数药物半衰期延长，少数药物不变急性病毒性肝炎大多数药物半衰期不变少数药物的半衰期缩短不同肝病，同一药物的半衰期受影响有差异,2肝功能改变患者的剂量调整 基于肝病患者残存的肝功能进行剂量调节假设：所有代谢过程都发生在肝脏所有原形药物均由尿液排泄代谢符合线性动力学特征蛋白结合率低或没有特定的结合,患者残余的肝脏功能 fe原形被排泄的部分,(13-30),三、老年人药物动力学的变化,（一）年龄增加对药物吸收的影响 1.胃酸缺乏及pH 升高影响药物解离度、脂溶度2.胃排空速度老年人胃排空速度减慢，Ka 和Cmax下降，吸收半衰期和tmax 延长3.胃、肠活动程度和吸收面积老年人的胃、肠运动较少，同时伴有胆汁和肠道消化酶减少，胃、肠道吸收面积和吸收细胞减少4.胃肠及肝血流老年人胃肠道及肝血流减少,（二）年龄增加对药物分布的影响 1.机体成分老年人体内水分下降，脂肪组织增加，导致脂溶性药物分布容积增大，而水溶性药物则相反2.药物与血浆蛋白的结合 老年人血浆白蛋白浓度下降，蛋白结合率高的药物游离浓度增加，表观分布容积增加，作用增强，甚至出现毒性反应3.年龄与药物的分布容积老年人体液总量减少,（三）年龄增加对药物代谢的影响年龄增加，功能性肝细胞数量减少，肝微粒体酶活性降低，肝重量减轻，肝血流量减少药物半衰期较长,（四）年龄增加对药物肾排泄的影响 年龄增加，肾血流量减少，肾小球滤过率降低，肾小管的主动分泌功能和重吸收功能降低主要经肾排泄的药物消除缓慢，消除半衰期延长,四、孕妇的药物动力学变化,（一）母体药物动力学的变化1药物的吸收胃排空延长，肠蠕动下降，胃酸分泌减少，影响吸收。2药物的分布血容量增加，药物峰浓度下降，消除加快，稳态浓度降低。3药物与血浆蛋白结合血浆白蛋白浓度降低，蛋白结合位点被内源性皮质激素和胎盘激素占据，血浆蛋白结合降低，游离药物浓度升高。,4药物的代谢（1）肝脏药物代谢一些药物（如苯妥英钠）的代谢加快，其他药物（如茶碱和咖啡因）代谢降低。（2）胎儿-胎盘药物代谢胎盘和胎儿均能代谢药物，胎儿循环(脐静脉)直接到达心脏和脑，药物在胎儿体内代谢较慢，疗效增加，作用时间延长。5药物的排泄肾血流量和肾小球滤过率增加，排泄加快。妊娠晚期，仰卧位时肾血流量减少，药物作用延长。妊娠高血压使药物排泄减慢减少。,（二）胎盘1胎盘的药物转运 药物通过胎盘转运主要取决于药物的理化性质、药物在母体的药动学以及胎盘的结构和功能状态。转运机制：被动转运、主动转运、胞饮作用、经膜孔直接进入胎儿血循环2胎盘的药动学（1）分布随妊娠时间增加，脐血流量增加，药物在胎盘内的分布量增加，同时也使药物在胎儿与母体之间扩散时间延长。（2）代谢胎盘可代谢某些药物,（三）胎儿1吸收经胎盘转运，一些药物经羊膜转运进入羊水。羊水中蛋白含量很低，致使药物多呈游离型。另外：羊水肠道循环,2药物的分布从胎儿发育开始到妊娠终止，胎儿体液比例量下降，脂肪比例增加。药物分布改变。胎儿血循环中蛋白质含量较低，将增加游离型药物进入组织的量。胎儿的肝脏、脑相对较大，血流多，肝内药物分布增高。胎儿的血脑屏障功能较差，导致药物容易进入中枢神经系统。,3药物的代谢 胎儿肝脏代谢能力较弱。对一些药物（如水杨酸盐和巴比妥等）的解毒能力差，易达到中毒浓度。4药物的排泄胎儿体内药物的排出要通过母体。药物代谢后极性大，不易通过胎盘转运到母体中，代谢物易在胎儿体内积蓄。胎儿的肾小球滤过率低，肾脏排泄药物功能差，更易引起药物及其代谢物的蓄积。,五、小儿的药物动力学,（一）小儿药动学特点1药物的吸收（1）口服给药新生儿及婴幼儿胃酸分泌较少（2）胃肠道外给药 新生儿及婴幼儿皮肤黏膜薄，体表面积较大，药物较易经皮肤吸收。新生儿皮下脂肪少，吸收不良，不适宜皮下注射给药。婴幼儿静脉给药为首选途径。,2药物的分布（1）机体组成的变化新生儿及婴幼儿体液含量大，脂肪含量低。水溶性药物分布容积增大，峰浓度降低，消除变慢，作用时间延长。脂溶性药物分布容积降低，血药浓度升高。（2）血浆蛋白结合率低新生儿血浆蛋白含量较少，亲和力低，血pH较低，血浆中存在竞争抑制物，药物分布容积增加，游离药物浓度升高。（3）血脑屏障未发育完全,3药物的代谢 新生儿的药物代谢功能较低，主要参与药物代谢的酶活性低。主要通过生物转化消除的药物代谢率低，半衰期延长，可能造成药物蓄积中毒。另一方面新生儿血浆蛋白结合率低，血浆游离药物浓度升高，使药物代谢加速。应综合考虑分析,（二）哺乳妇女用药乳汁比血液稍偏酸性，会使乳汁中弱碱性药物的浓度高于血液,（三）小儿药物剂量计算按小儿体表面积计算适用于成人、各年龄小儿小儿体表面积计算公式Augsberger公式：Gostell公式：给药剂量计算：按药物动力学参数计算首先根据血药浓度监测计算出药物的各种药物动力学参数，用药时再根据这些参数计算出达到有效血药浓度的剂量,第二节 治疗药物监测与给药方案个体化,治疗药物监测(TDM)：以药物动力学与药效动力学理论为指导，借助现代先进分析技术与电子计算机手段，通过对患者血液或其他体液中药物浓度检测，探讨临床用药过程中药物的吸收、分布、代谢和排泄。,治疗药物监测目的：实现给药方案个体化，提高疗效，避免或减少不良反应，达到最佳治疗效果药物过量中毒的诊断提供依据患者是否按医嘱用药提供依据,血药浓度分析技术临床药理学,TDM两个重要组成部分,一、血药浓度与给药方案的个体化,给药方案个体化程序图示,二、治疗药物监测的指征,仅下列情况需进行血药浓度监测：1治疗指数低的药物 2具有非线性动力学特征的药物 3肝、肾、心及胃肠功能损害 4合并用药 5治疗作用与毒性反应难以区分,三、治疗药物监测的临床意义,1指导临床合理用药、提高治疗水平 2确定合并用药的原则3药物过量中毒的诊断4作为临床辅助诊断的手段5作为医疗差错或事故的鉴定依据及评价患者用药依从性的手段,第三节 群体药物动力学,定义将经典药物动力学基本原理和统计学方法相结合，研究药物体内过程的群体规律，研究药物动力学参数的统计分布及影响因素的药物动力学分支学科。,群体方法(population approach)能定量描述群体内的变异，并且用患者的协变量，如年龄、体重、疾病状态等来解释。群体药物动力学参数包括药物动力学参数的群体均值及它的方差(或标准差)群体分析方法应用经典药物动力学基本原理结合统计学方法研究参数的分布特征,群体药物动力学研究目的,更有效地利用临床常规血药浓度监测数据，获取有用信息；定量考察患者生理、病理因素及各种随机效应对动力学参数的影响，以优化个体化给药方案。,估计群体药物动力学参数的方法,单纯集聚数据分析法 两步法 非线性混合效应模型,单纯集聚数据分析法,将所有个体的原始血药浓度数据集中，共同对模型拟合曲线，确定群体药物动力学参数。忽视个体间药物动力学特征的差异，把数据看成来自同一个体，对参数估计较为粗略，得不到个体间变异数据。精确度很差，实用价值不大。,两步法,先对个体原始血药浓度时间数据进行分别的曲线拟合，求得个体药物动力学参数第二步将个体化参数进行统计分析，得到群体参数的均值及个体间和个体内的变异，最后得到特定药物动力学参数与固定效应之间的关系。该法要求每一个体都要有足够的取样点，否则结果的偏差较大。,非线性混合效应模型,把病人的原始血药浓度时间数据集合在一起，同时考虑到年龄、体重、身高、肾功能、肝功能损害等病理情况以及合并用药、吸烟及饮食等因素对药物处置的影响，把经典药物动力学模型与各固定效应模型，个体间、个体自身变异的统计模型结合起来，一步求算出群体药物动力学参数,