第2章毒理学的基本概念课件.ppt

第二章 毒理学基本概念,山东大学毒理学研究所,主要内容,第1节 毒物、毒性和毒作用 第2节 剂量、剂量-反应关系 第3节 表示毒性常用指标 第4节 安全限值,2023/1/16,2,第一节 毒物、毒性和毒作用,毒物及其分类毒性与毒作用选择毒性靶器官生物学标志,2023/1/16,3,一、毒物及其分类,1.毒物的概念：Paracelsus 的毒物观点实际上所有的物质都有引起机体损伤的可能，如药物在治疗剂量范围内能够发挥疗效，超过此范围就可能变成毒物；另一方面，铅汞等重金属都有毒性，但人体内含有微量时并不能引起中毒。可见毒物与非毒物并没有一个明显的界限。,2023/1/16,4,适量饮酒对健康有益,酒为“液体面包”。适量饮酒可助消化。适量饮酒能预防心血管疾病。适量饮酒能使人延年益寿，愉悦身心。,5,过量饮酒对人体造成的危害,酒精中毒酒精依赖酒精肝酒精性胰腺炎饮酒与优生,6,毒物,毒物(poison,toxicant,toxic substance):在一定条件下，以较小剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物.,2023/1/16,7,2.毒物的分类,人类最早接触的毒物是主要是动物植物中的天然毒素。,2023/1/16,8,19世纪以来，大量化学品进入人类生产生活领域，人类接触的毒物种类迅速增加。2002年登记注册的化学物质总数为40,718,818 种，全球每年进入市场的新化学品1500-2000 种。其中投入市场和使用者约 7 万种。毒物的分类方法：用途：药物、化妆品、食品添加剂等；靶器官：肝、肾、血液毒物等；来源：人工合成的、天然的（动植物毒素）毒性作用：致癌物、致畸物、致突变物等；作用机制：巯基抑制剂、高铁血红蛋白形成剂等,按毒物用途和分布范围分类,食品添加剂：如食用色素、香精、防腐剂、抗氧化剂、营养强化剂等；工业化学品：如生产原料、辅料、中间体等；铅中毒农用化学品：化肥、农药、杀虫剂等；农药和医药残留；日常化学品：化妆品、洗涤用品等；医用化学品：如药物、消杀剂等；环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种物质等；生物毒素：动物、植物和真菌毒素等；如黄曲霉毒素军事毒物：如芥子气等战争毒剂；放射性物质：如放射性核素、天然放射性元素等。,2023/1/16,10,常见食品添加剂,漂白剂着色剂抗氧化剂酶制剂增味剂防腐剂护色剂甜味剂,卫生部撤销“面粉增白剂”,卫生部等2011年3月1日发布公告，撤销食品添加剂过氧化苯甲酰、过氧化钙，自2011年5月1日起，禁止生产、在面粉中添加这两种物质。过氧化苯甲酰（BPO）：我国八十年代末从国外引进并开始在面粉中普遍使用的食品添加剂，主要是用来漂白面粉。,亚硝酸钠,可以使肉制品色泽红润；可以抑菌保鲜和防腐，如防止肉毒梭菌中毒。还能抗氧化及增强风味。,亚硝酸钠的外观与食盐极为相似，易被误用中毒。主要特征是因组织缺氧引起紫绀现象，可因呼吸衰竭而死亡。亚硝酸盐能在体内产生亚硝胺等。亚硝胺是目前公认的一种强致癌物。,2005年苏丹红事件,苏丹红、为三类致癌物，即动物致癌物，人类未证实；苏丹红、为三类致癌物，但其代谢产物为二类致癌物，即人类可能的致癌物。,2023/1/16,14,含有苏丹红1号的食品,河北养鸭场饲料添加苏丹红,“涉红”鸭蛋与正常鸭蛋对比,三聚氰胺问题,三聚氰胺分子式是C3H6N6，含氮量为66.6%。三聚氰胺是一种用途广泛的有机化工中间产品，最主要的用途是作为生产三聚氰胺甲醛树脂（MF）的原料。2007年美国宠物食品污染事件起，三聚氰胺开始引起人们的关注。2008年三鹿毒奶粉事件。,牛奶、饲料中添加三聚氰胺的目的,凯氏定氮法：原理是蛋白质含有氮元素，用强酸处理样品，让蛋白质中的氮元素释放出来，通过测定氮的含量推算蛋白质含量。牛奶蛋白质的含氮率约16%，把测出的氮含量乘以6.38，就是蛋白质含量。在通常情况下，食物的主要成分只有蛋白质含有氮。但是如果往样品中偷加含氮的其他物质，就可以造成凯氏定氮法的蛋白质含量虚高。2010年乳品新国标：在生乳中乳蛋白含量从1986年的每100克生乳蛋白质含量不低于2.95降到了2.8。,三聚氰胺的影响层面,三聚氰胺毒性低，动物实验显示大鼠口服的半数致死量(LD50)大于3克/公斤体重。目前发现病例中，2岁以下婴幼儿占81.87%，2至3岁幼儿占17.33%，3岁以上幼儿、儿童及成年人所占比例极低。主要是幼儿肾脏功能尚未发育完全，且幼儿喝水量少，无法将三聚氰胺完全排出而形成结石。,铅中毒事件,2010年的铅中毒事件：陕西凤翔铅中毒事件湖南郴州血铅中毒事件云南鹤庆儿童铅中毒事件接触机会铅矿开采、冶炼以及熔铅作业；蓄电池行业；放射性防护材料；搪瓷、油漆、颜料、釉彩等。,2023/1/16,20,2023/1/16,21,“LEAD MAKES THE MIND GIVE WAY”Dioscorides-GREEK 2ND BC,慢性铅中毒,神经系统表现：中枢神经系统：儿童铅中毒：影响儿童认知功能、儿童多动综合症等。重者为铅中毒性脑病。周围神经病：以运动功能受累较明显，表现为肌无力；重症铅中毒典型表现之一就是“铅麻痹”或“垂腕”。消化系统表现:铅线、消化不良、腹绞痛等；造血系统：贫血等。,2023/1/16,24,令人触目惊心的农药,目前全国农药使用量大约为100万吨左右，真正利用率仅10一20%，其余进入环境。许多农民由于缺少环保知识，施用农药的技术不过关，因此农药事故屡有发生。农药事故全世界每年约有300万中毒患者。,常见兽药残留的毒性,急性毒性：瘦肉精事件慢性毒性和三致作用：磺胺药、四环素、庆大霉素等过敏反应：青霉素、磺胺药等抗生素产生耐药菌株和破坏正常的肠道菌群平衡,25,2023/1/16,瘦肉精事件,瘦肉精（盐酸克仑特罗），曾用于治疗支气管哮喘，现已弃用。克伦特罗能够改变营养物质的代谢途径，促进动物肌肉特别是骨胳肌蛋白质的合成，同时抑制脂肪合成，从而促进动物生长，增加瘦肉率。主要作用机理是作为一种强效激动剂，选择性的作用于肾上腺素2受体上，激活腺苷酸环化酶(cAMP)，加强脂肪分解，促进蛋白质合成。,瘦肉精作为饲料添加剂，使用剂量是人用药剂量的10倍以上。它用量大、使用的时间长、代谢慢，所以屠宰后上市的猪肉中瘦肉精残留量大。同时该药化学性质稳定，一般加热方法不能将其破坏。残留药物通过食物进入人体，大量积蓄使人中毒。如果一次摄入量过大，会导致严重中毒。人食用会出现头晕、恶心、手脚颤抖、心跳，甚至心脏骤停致昏迷死.,黄曲霉毒素（Aflatoxin,AF）,黄曲霉毒素主要污染粮油如花生、花生油、玉米、大米、棉籽等我国南方高温高湿地区一些粮油及其制品也受污染，而华北、东北及西北地区除个别样品外，一般检不出黄曲霉毒素。,（1）急性毒性：剧毒物，毒性比氰化钾强10倍，比砒霜强68倍。鸭雏和幼龄的鲑鱼最敏感，其次是鼠类和其他动物。国内外均有人黄曲霉毒素中毒，表现为中毒性肝炎，可致死亡。（2）慢性毒性动物生长障碍，食物利用率下降，体重减轻肝脏亚急性或慢性损伤，母畜不育或产仔少等（3）致癌性强化学致癌物，可在多种动物诱发肿瘤，主要是肝癌。,2023/1/16,29,黄曲霉毒素B1的毒性,二、毒性与毒作用,1、毒性(toxicity)毒性是指一种化学物质能够造成机体损害的能力。毒性是物质内在的性质，取决于物质的化学结构。毒性较高的物质，只要相对较小的剂量，即可对机体造成一定的损害;而毒性较低的物质，需要较大的剂量，才呈现毒性。,2023/1/16,30,2,3,7,8-四氯二苯并-对-二恶英（TCDD）毒性比氰化钾毒1000倍,是沙林（甲氟磷酸异丙酯）毒性的2倍，其致癌毒性则是强致癌物黄曲霉素的10倍以上。0.1克的TCDD就可导致数十人死亡，或杀死上千只禽类，被称为“地球上毒性最强的环境毒物”。,2.毒作用,化学物质的毒作用，又称毒效应（toxic effect），是化学物质对机体所致的不良或有害的生物学改变。毒作用是毒物本身或代谢产物在作用部位达到一定数量并停留一定时间，与组织大分子成分互相作用的结果。二者的区别：毒性侧重于毒物而言，而毒作用侧重于生物机体。,32,3.损害作用与非损害作用,化学物质对机体产生的生物学作用，既有损害作用，又有非损害作用。损害作用是外源性化学物毒性的具体表现，毒理学主要研究外源性化学物的损害作用。,2023/1/16,33,损害作用(adverse effect)的特点所致的机体生物学改变是持久的，可逆的或不可逆的；造成机体功能容量指标改变，如进食、体力、生理生化指标等。维持机体稳态的能力下降，对额外应急状态的代偿能力降低，对有害因素的易感性增加；影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。,非损害作用(non-adverse effect)的特点所致的机体生物学改变是暂时的，可逆的；不影响机体功能容量指标的改变。不降低机体维持稳态的能力、对额外应急状态的代偿能力，对有害因素的易感性不增加；不影响机体正常形态、生长发育、寿命缩短。,2023/1/16,35,4.毒效应谱,毒效应谱(spectrum of toxic effects)指化学物质与机体接触后引起的毒效应性质和强度变化情况。化学物作用于机体的毒效应谱，随剂量增加，可表现为：机体对外源化学物的负荷增加（不引起生理变化）；意义不明的生理和生化改变；亚临床改变；临床改变；死亡。,2023/1/16,36,反应毒效应终点的指标有：特异性指标：有机磷降低胆碱酯酶活性；苯胺致红细胞内高铁血红蛋白形成等。非特异性指标：如体重下降、死亡等。其中死亡指标在急性毒性评价中最常用。,37,常用的毒性终点,急性毒性试验以死亡为毒性终点；亚慢性、慢性毒性试验以生理、生化、代谢等过程的异常改变为毒性终点；遗传毒理学以基因突变、染色体畸变、畸形、肿瘤形成等为毒性终点。,5.毒作用的分类,化学物质的毒作用根据其作用的特点、发生的时间和部位分类：速发或迟发性作用 局部与全身作用可逆与不可逆作用过敏性反应特异体质反应,2023/1/16,39,速发与迟发性作用,速发性毒作用(immediate effect)是指某些外源化学物在一次接触后的短时间内所引起的即刻毒性作用。迟发性毒作用(delayed effect)是指在一次或多次接触某种外源化学物后，经一定时间间隔才出现的毒性作用。如有机磷迟发性神经毒性（OPIDN）。其中致癌物的潜伏期更长，有时需要几十年，称为远期作用。,40,有机磷化合物诱导的迟发性神经病,41,牙买加姜，也叫“杰克”,局部与全身作用,局部与全身作用(Local versus Systemic Toxicity)：局部作用：外源性化学物在机体接触部位直接造成的损害作用。如误食腐蚀性物质引起的消化道损伤，吸入刺激性气体如氯气等引起的肺损伤。全身毒性作用(systemic effect)：是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。大多数化学物质能够引起全身作用。如铅吸收后，可引起血液、神经、消化、生殖等多系统病变。,2023/1/16,42,可逆与不可逆作用,可逆与不可逆作用(Reversible versus Irreversible Toxic Effects)：可逆作用(reversible effect)：是指停止接触外源化学物后可逐渐消失的毒性作用。低剂量、短期接触、损伤轻时。不可逆作用(irreversible effect)：是指在停止接触外源化学物后其毒性作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。,2023/1/16,43,是否可逆主要取决于被损伤组织的再生能力。如肝再生能力强，绝大多数损伤是可逆的；中枢神经组织的分化细胞已经不再分裂，因此对大脑的损伤基本上是不可逆的。化学物的致癌作用和致畸作用一旦发生通常也认为是不可逆的。,过敏性反应,过敏性反应：与一般的毒性反应不同，在低剂量下即可发生，无剂量-反应关系。过程一般为：化学物质作为半抗原与内源性蛋白质结合，形成完全抗原；抗原激发抗体产生；当再次与该抗原接触时，发生抗原-抗体反应。,2023/1/16,45,特异体质反应,特异体质反应(idiosyncratic reaction)通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。肌肉松弛剂琥珀酰胆碱在正常人体内可为拟胆碱酯酶分解，故作用时间很短。而有些病人由于编码该酶的基因个别核甘酸发生改变，使之缺乏分解该药物的能力。当给予正常标准剂量的琥珀酰胆碱时，呈现持续性的肌肉松弛，甚至窒息。,2023/1/16,46,南京小龙虾事件,2010南京有22名食用小龙虾致“横纹肌溶解症”患者,最终病因,洗虾粉?HAFF病,不明生物毒素?2010年南京地区发现的食用小龙虾相关的横纹溶解综合症患者，具有与HAFF相似的流行病学特征和临床表现，如病前4到13小时内均有食用较多小龙虾史，主要症状为肌肉酸痛，无发热和关节疼痛，临床检验发现患者肌酸激酶进行性的一过性升高.,6.影响外源化学物毒作用的因素,影响外源性化学物对机体毒作用的因素有：剂量 接触途径 接触期限 接触速率与接触频率,2023/1/16,48,剂量,一个物质的“有毒”与“无毒”是相对的，毒性作用的大小也是相对的，关键是此种物质与机体接触的量。剂量是影响化学物质毒效应的决定性因素。只有达到一定剂量才具有毒性效应，低于某一剂量则不引起毒性效应。,2023/1/16,49,接触途径,由于化学物质一般要进入 血液并随血液到达靶器官才以发挥毒作用，而同一物物质经不同途径与机体接触的吸收系数不同，因此毒性作用也不同。静脉染毒吸收系数为1，毒性最高；其他染毒途径吸收系数均小于1，毒性低。一般来说，毒物经不同吸收途径与机体接触产生的毒效应依次为静脉注射吸入染毒肌肉注射皮下注射经口染毒经皮染毒。,50,接触期限,急性染毒与长期染毒毒性表现可以不一样。强度有差别：一般前者迅速剧烈，后者相对平缓；性质可能有差别：如苯急性接触可引起中枢神经系统抑制；而慢性苯暴露则引起再生障碍性贫血和白血病。,2023/1/16,51,毒理学实验常用的染毒期限有：急性毒性试验：24小时内一次或多次染毒亚急性毒性试验：1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验：1个月至3个月的重复染毒慢性毒性试验：3个月以上的重复染毒,接触速率与接触频率,接触速率：相同的剂量下，吸收速率快的物质可在短时间内到达靶部位，并形成较高的浓度，从而表现出较强的毒性效应。接触频率：接触频率对毒性作用的影响与毒物降解有关。当接触间隔小于 t1/2时，进入量大于排出量，易引起中毒；当接触间隔大于 t1/2时，进入量小于排出量，不易引起中毒。t1/2(生物半减期):机体内血毒物浓度下降一半所需要的时间。,2023/1/16,53,三、选择毒性,选择毒性的概念 选择毒性是指一种化学物质只对某种生物产生损害作用，而对其它种类生物无害；或者只对机体内某一组织器官发挥毒性，而对其它组织器官不具备毒性作用。出现选择性毒性的原因物种和细胞学上的差异。不同生物或组织器官对化学物质生物转化的差异。不同组织器官对化学物质亲合力的差异。不同组织器官对化学物质损害的修复能力的差异。,2023/1/16,54,1.物种和细胞学上的差异,动物与植物的区别:动物有神经系统、循环系统和肌肉，而植物能进行光合作用，有细胞壁。如细菌有细胞壁，而人体细胞无细胞壁，研制出青霉素、头孢类等抗生素。能杀死细菌，而对哺乳类细胞相对无毒。,2.不同生物或组织对化学物代谢转化的差异,如细菌不能吸收叶酸，而是自己合成；哺乳类细胞不能合成叶酸，能够从食物中摄取。磺胺类与对胺基苯甲酸非常相似，可以拮抗其参与叶酸合成。黄曲霉毒素B1对小鼠和大鼠致癌存在选择性。小鼠能抵抗黄曲霉毒素致肝癌作用，而大鼠敏感。原因是小鼠体内含有一种谷胱甘肽转硫酶的同功异构酶，该酶与黄曲霉毒素的致癌环氧化物具有高度亲合力，能解毒。,2023/1/16,56,3.不同组织器官对化学物质亲合力的差异,如CO与血红蛋白二价铁具有高度亲合力，浓集于RBC发挥毒性。放射性碘治疗甲亢，就是利用甲状腺对碘的选择性蓄积。,4.不同组织器官修复能力的差异,如脑组织再生能力差，一旦发生实质性损害，很难恢复；而肝、肾等再生能力强，即使发生损害，只要脱离接触能够恢复正常。,2023/1/16,58,四、靶器官,靶器官(target organ)概念：是指化学毒物被吸收后可随血流分布到全身各个组织器官，但其直接发挥毒作用的部位往往只限于一个或几个组织器官，称为靶器官。许多化学物质都有特定的靶器官。另外，一些化学物可以作用于同一靶器官或同几个靶器官，特别是在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。如卤化烃都可引起肝损伤：氯仿、四氯化碳。苯系物作用于中枢神经系统。苯、甲苯、二甲苯等。,2023/1/16,59,值得注意的是：在同一靶部位产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。如苯胺和CO均可作用于红细胞影响其输送氧的能力。苯胺使血红蛋白中的二价铁变成三价铁，形成高铁血红蛋白；CO是直接与血红蛋白结合，形成碳氧血红蛋白。,2023/1/16,60,五、生物学标志(biomarker),生物学标志的概念 指针对通过生物学屏障进入组织或体液的化学物质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标。2.生物学标志的分类接触生物学标志：Biomarker of exposure效应生物学标志：Biomarker of effect易感性生物学标志：Biomarker of susceptibility,2023/1/16,61,接触生物学标志(1),接触生物学标志的概念:是对组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质的反应产物的测定值。接触生物学标志可提供有关化学物暴露的信息。,2023/1/16,62,接触生物学标志(2),体内剂量标志（internal dose）：反映机体在细胞、组织或体液中某种特定化学物质及其代谢物的含量。血铅水平反映机体铅暴露;尿中2,5-已二酮反映正已烷暴露。生物有效剂量标志（biological effective dose）：反映化学物质及其代谢产物与靶细胞或靶分子相互作用所形成的产物含量。如苯并芘-DNA加合物的水平。,效应生物学标志(1),效应生物学标志的概念指可以检测出的机体生理、生化、行为等方面的异常或病理组织学方面的改变，可反映不同剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息。效应生物学标志可反映化学物质或其代谢产物对机体的影响。,2023/1/16,64,效应生物学标志(2),早期效应生物学标志：反映化学物质与细胞作用后在分子水平产生的改变，如癌基因激活、抑癌基因失活等。结构或/和功能改变效应生物学标志：反映化学物质造成的组织器官水平的功能失调或形态学改变。如转氨酶升高示肝脏损害。疾病效应生物学标志：与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用于疾病的筛选与诊断。,易感性生物学标志,易感性生物学标志反映机体对化学物质作用敏感程度的指标。毒物代谢酶的多态性直接影响化学物质在体内的结局和与生物大分子相互作用的活性，与某些疾病的高发有关。如醛脱氢酶（ADH）的487位Glu-Lys。如患有着色性干皮症的病人，由于有多种DNA修复酶的遗传缺陷，对于紫外线和某些化学诱变剂所致的DNA损伤格外敏感，其细胞易于发生突变甚至癌变。,2023/1/16,66,着色性干皮病(xeroderma pigmentosum,XP),核苷酸切除修复基因(XP基因)缺陷In human:8 XP gene,XPA through XPG and XPV.,67,易感性生物标志主要用于易感人群的筛选与监测，在此基础上可采取有效措施进行有针对性的预防。职业卫生尤其有意义。,第二节 剂量与剂量反应关系,剂量量反应与质反应剂量-反应关系剂量-反应曲线,2023/1/16,69,剂 量,剂量(dose)剂量不仅可以指机体接触化学物质的量，或者在试验中给予机体受试物的量（外剂量）；又可以指化学物质被吸收入血的量（内剂量）或者到达靶器官并与其作用的量（靶剂量、生物有效剂量）。由于确定内剂量或靶剂量是相当困难的。因此：毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质的量或给予机体化学物质的量。单位常为mg/kg.bw。,2023/1/16,70,量反应与质反应,反应：指化学物质与机体接触后引起的生物学改变。反应分为量反应和质反应两类。,2023/1/16,71,量反应（quantitative response）：这类生物学效应属于计量资料，有强度的差别，可以用某种测量数值来表示。如OP抑制血胆碱酯酶活性，可用酶活性单位测定值来表示。降压药对人体血压的影响，可用XXmmH来表示。量反应表示化学物质在个体中引起的毒效应强度的变化。,质反应（qualitative response）：这类生物学效应属于计数资料，没有强度的差别，不能用具体的数值来表示。只能用阳性或阴性、有或无来表示。即质反应表示化学物质在群体中引起的某种毒效应的发生比例。,特定情况下，量反应数据可以转化质反应。例如：降血压药物引起的降压效果，在每一个体表现为量反应，即降“XX mm Hg”，在群体中可能作为质反应，即有无“降压”效果。以10 mm Hg为标准,则大于作为阳性，低于作为阴性。,剂量-反应关系,剂量-反应关系分剂量-量反应关系和剂量-质反应关系剂量-量反应关系（graded dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与个体中发生的量反应强度之间的关系。剂量-质反应关系（quantal dose-response relationship）：表示化学物质的剂量与某一群体中质反应发生率之间的关系。剂量-反应关系是毒理学的重要概念，剂量反应关系的存在被视为受试物与机体损伤之间存在因果关系的证据。,2023/1/16,75,剂量-量反应关系,2023/1/16,76,FIG.毒死蜱染毒剂量与大脑中酯酶活性的剂量反应关系,No.1 2 3 4 5 浓度：0 10 20 40 80 mg/L 死亡率：0 1%50%90%100%毒物甲死亡率：10%46%72%100%100%毒物乙,剂量-质反应关系,剂量-质反应关系,上图：纵坐标是反应频率(response frequency)，即某一染毒剂量组的反应百分比减相邻较低剂量组的反应百分比.下图：纵坐标是累积反应百分比(percent response)，某一染毒剂量组的死亡百分比.,2023/1/16,78,剂量-反应曲线（Shape of the DoseResponse Curve）,剂量-反应关系都可以用曲线表示，即以表示量反应（效应）强度的计量单位或表示质反应（反应）的百分率或比值为纵座标，以剂量为横座标，绘制散点图，可得出一条曲线。剂量反应曲线的类型：直线：抛物线：S形曲线：对称S形曲线、对称S形曲线U形曲线：,2023/1/16,79,直线型,直线型剂量-反应曲线：反应与剂量呈直线关系；随着剂量增加，反应也增加，并成正比关系。在生物机体内，此种直线关系较少出现，仅在某些体外实验中，在一定的剂量范围内存在。,抛物线型,抛物线型剂量-反应曲线：剂量与反应呈非线性关系，即随着剂量的增加，反应也增加，但最初增高急速，然后变为缓慢，以致曲线先陡峭，然后平缓，成抛物线型。如将剂量换成对数值，则成直线。该曲线常见于剂量-量反应关系中。,形曲线,形曲线是典型的剂量-反应曲线，多见于剂量-质反应关系中。此种曲线的特点是在低剂量范围内，随着剂量增加，反应或效应强度增高较为缓慢，然后剂量较高时，反应或效应强度也随之急速增加，但当剂量继续增加时，反应或效应强度增高又趋向缓慢。曲线开始平缓，继之陡峭，然后又趋平缓，成形状。,2023/1/16,82,形曲线,形曲线分为对称或非对称两种。对称型形曲线：当纵坐标以概率单位表示时，即成一直线。非对称形曲线：两端不对称，一端较长，另一端较短。当非对称形曲线横座标(剂量)以对数表示时，则成为一对称形曲线；如如再将反应率换成概率单位，即成一直线。,2023/1/16,83,U-形剂量反应曲线,2023/1/16,84,Figure.微生素与必需微量元素的U-形剂量反应曲线,第三节 表示毒性常用指标,常用的毒性指标有：致死剂量有效剂量阈剂量和最大无作用剂量毒作用带,2023/1/16,85,致死剂量(lethal dose),致死剂量或浓度（lethal dose,lethal concentration)指在急性毒性试验中外源化学物引起受试实验动物死亡的剂量或浓度，通常按照引起动物不同死亡率所需的剂量来表示。绝对致死量或浓度(LD100或LC100)：指化学物质引起受试对象全部死亡所需要的最低剂量。再降低剂量，就有存活者。最小致死剂量或浓度(LD01或 LC01)：指化学物质引起受试对象中个别成员出现死亡的剂量。理论上低于此剂量，则不引起死亡。最大耐受剂量或浓度(LD0或LC0)：指化学物质不引起受试对象出现死亡的最高剂量。理论上高于此剂量，则出现死亡。,2023/1/16,86,半数致死剂量,半数致死剂量或浓度(LD50或LC50)：指化学物质引起一半受试对象出现死亡的剂量或浓度。LD50 是评价化学物质急性毒性大小最重要的一个参数，也是对不同化学物质进行急性毒性分组的基础。LD50数值越小，表示外来化合物急性越强；反之，LD50数值越大，则毒性越低。,2023/1/16,87,LD50的影响因素,A、对于同一种化学物质来说，不同种属的动物敏感性不同；B、接触途径不同，也影响LD50；因此，描述LD50时应注明动物种属和染毒途径，如内吸磷经口染毒大鼠的LD50为2.5mg/kg。C、对于某些物质来说，同种不同性别的动物敏感性也不同。此时描述LD50时应注明性别。D、此外，实验室环境、喂养条件、染毒时间、受试物的浓度、溶剂性质以及操作者的熟练程度均可对LD50产生影响。,2023/1/16,88,外源化学物急性毒性分级（WHO）,Effective Dose（有效剂量）,有效剂量(Effective Dose,ED):可以用于评价毒物暴露与群体中的某种反应之间的关系。通常用得最多的是“ED50”。半数有效剂量（ED50）：是能引起群体中有半数个体出现某一效应的剂量；半数有效浓度（EC50）表示。当死亡作为观察终点，ED50 就是LD50.,2023/1/16,90,阈剂量和最大无作用剂量,阈剂量（threshold dose）指化学物质引起受试对象中的少数个体出现某种轻微的异常改变所需要的最低剂量，又称为最小有作用剂量（minimal effect level,MEL）。可分为急性阈剂量和慢性阈剂量。急性阈剂量（acute threshold dose,Limac）为与化学物质一次接触所得。慢性阈剂量（chronic threshold dose,Limch）为与化学物质长期反复接触所得。,2023/1/16,91,阈剂量在实际工作很难测定，因而只有理论上的意义。但在毒理学试验中可以获得相类似的参数，观察到损害作用的最低剂量。观察到的损害作用的最低剂量(lowest observed adverse effect level,LOAEL),最大无作用剂量（maximal no-effect dose,ED0）最大无作用剂量指化学物质在一定时间内，按一定方式与机体接触，用现代的检测方法和最灵敏的观察指标，不能观察到任何损害作用的最高剂量。与阈剂量一样，最大无作用剂量也不可能通过试验获得。毒理学试验能够获得的是未观察到损害作用的剂量（no-observed adverse effect level，NOAEL）。,对于同一化学物质，使用不同的实验动物、染毒方法和观察指标时，会得到不同的NOAEL或LOAEL，另外随关检测技术的进步和更敏感指标的发现，上述两个参数也不断更新。,2023/1/16,94,毒作用带,毒作用带（toxic effect zone）是表示化学物质毒性和毒作用特点的重要参数之一，分为急性毒作用带与慢性毒作用带。急性毒作用带（acute toxic effect zone,Zac）:半数致死剂量与急性阈剂量的比值。Zac=LD50/LimacZac值小，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围窄，引起死亡的危险性大；Zac值大，说明化学物质从产生轻微损害到导致急性死亡的剂量范围宽，引起死亡的危险性小。,2023/1/16,95,慢性毒作用带（chronic toxic effect zone,Zch）:为急性阈剂量与慢性阈剂量的比值，表示为：Zch=Limac/LimchZch大，说明Limac与Limch之间的剂量范围大，由极轻微的毒效应到较为明显的中毒表现之间发生发展的过程较为隐匿，易被忽视，故发生慢性中毒的危险度大；反之，Zch小 则说明发生慢性中毒的危险性小。,2023/1/16,96,第四节 安全限值,安全限值即卫生标准 是指为保护人群健康，对生活、生产环境和各种介质(空气、水、食物、土壤等)中与人群身体健康有关的各种因素(物理、化学和生物)所规定的浓度和接触时间的限制性量值。低于此种浓度和接触时间内，根据现有的知识，不会观察到任何直接和或间接的有害作用。每日容许摄人量最高容许浓度,2023/1/16,97,每日容许摄人量(acceptable daily intake，ADI)是允许正常成人每日由外环境摄入体内的特定化学物质的总量。在此剂量下，终身每日摄入该化学物质不会对人体健康造成任何可测量出的健康危害。最高容许浓度(maximal allowable concentration，MAC)系指某一外源化学物可以在环境中存在而不致对人体造成任何损害作用的浓度。一次最高容许浓度:指任何一次测定结果的最大容许值平均最高容许浓度:任何一段时间的平均浓度的最大容许值）,2023/1/16,98,对地面水、饮用水、食品及土壤中有害物质一般只制订最高容许浓度，而对大气中有害物质则制订了两种最高容许浓度，即一次最高容许浓度和平均最高容许浓度。前者为防止急性有害作用的瞬间接触容许浓度，后者则为防止慢性毒作用的容许浓度。,毒性参数和安全限量的剂量轴,2023/1/16,100,2023/1/16,101,THANKS,谢 谢 大 家,