热性惊厥及热敏感相关的癫痫综合征ppt课件.ppt

热性惊厥及热敏感相关的癫痫综合征,温州医科大学附属杭州市儿童医院李光乾,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热性惊厥概述,惊厥是儿童时期常见的神经系统（NS）急重病症热性惊厥（febrile seizures，FS）既往又称高热惊厥，是小儿惊厥中最常见的原因，患病率为35 1中华儿科杂志曾于1984年发表了我国专家关于FS诊断和治疗的建议2。对指导广大儿科医生对本病的临床规范化诊疗发挥了重要作用,1 神经系统疾病M2版，北 京：人民卫生出版社，2002：424-4342 中华儿科杂志，1984，22（2）：101-102,热性惊厥概述,近年来，关于FS的定义、临床诊断及评估、治疗和预防等问题，又有不少新的认识，国际上也发表了相关指南或建议1-3，但临床实践中仍缺乏针对本病和相关疾病的高质量指南为促进临床儿科医生全面、正确地诊断和处理FS及相关癫痫综合征，中华医学会儿科学分会神经学组成立专家组，讨论并制定了“热性惊厥诊断治疗与管理专家共识（2016）”（简称共识）4，旨在对FS患儿进行规范化诊治，避免过度的检查和治疗,1 Pediatrics，2011，127(2)：389-394 2Am Fam Physician，2011，83(11)：1348-1350 3Epilepsia，2016，57(1)：13-234中华儿科杂志，2016，54(10)：723-727.,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热性惊厥概念,FS的定义尚未完全统一，多数学者采用的定义是：初次惊厥发作在6月龄至5岁，在上呼吸道感染或其他疾病的初期，体温在38以上时突然出现惊厥，排除颅内感染和其他导致惊厥的器质性或代谢性异常，既往没有无热惊厥史1美国儿科协会2011年的标准FS发热24小时内（肛温38.5，腋温38）出现的惊厥发作，无中枢神经系统（CNS）感染证据及导致惊厥的其他原因，既往也没有无热惊厥病史2,1 小儿神经系统疾病M北京：人民卫生出版社，2002：424-4342 Pediatrics，201l，127（2）：389-394,热性惊厥概念,FS的定义可高度概括为发生于特殊发育时期，由发热所诱发的惊厥发作。主要包括3个条件：惊厥发作、发热、年龄共识中明确指出部分FS患儿以惊厥起病，发作前可能未察觉到发热，但发作时或发作后立即发现发热，临床上应注意避免误诊为癫痫首次发作1FS通常发生于发热后24h内，如发热3d才出现惊厥发作，应注意寻找其他导致惊厥发作的原因,1 Epilepsia，2009，50 Suppl 1：2-6,热性惊厥概念,由于FS是“由发热所诱发的惊厥发作”，因而要求能够排除导致惊厥的其他原因。事实上，这已经明确了排除“CNS感染”之意之所以再次强调，是因为CNS感染在FS好发年龄段恰好也较多见，且早期诊断和及时采取针对性治疗对于改善预后，降低死亡率和致残率至关重要。儿科医生对这一重要的惊厥病因一定要时刻保持足够的警惕性,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热性惊厥诊断,长期以来，将FS分为单纯性热性惊厥（SFS）和复杂性热性惊厥（CFS）两类，发作情况见下表,1Epilepsia,2009,50 Suppl 1:2-6.,热性惊厥诊断,热性惊厥持续状态（FSE）是指FS发作时间30min，或反复发作、发作间期意识未恢复达30 min及以上Hayakawa等1对381例发热伴惊厥持续状态患儿进行病因分析显示，81.6为FSE，6.6为脑病或脑炎，0.8为脑膜炎，7.6为癫痫，3.4为其他原因。因此对FSE 的诊断必须排除其他病因,1J Child Neurol，2016，31（10）：1257-1264,热性惊厥诊断,对于FSE临床实践中应注意，并非是要满足30 min才开始治疗目前国内外大多数权威指南推荐，惊厥发作5min（儿童可到10min），即应考虑开始进入癫痫持续状态（SE）的监护处理流程，要及时采用止惊治疗，减轻损伤惊厥持续30min只是SE的确立诊断标准，并非要等到此时才需要紧急抢救,热性惊厥诊断,以下情况不应诊断为FS：既往有癫痫病史者因感染诱发惊厥发作、CNS感染、中毒性脑病、新生儿发热伴惊厥、全身代谢紊乱、急性中毒或遗传代谢病所致的惊厥，其中既往已明确诊断癫痫者以及新生儿发热伴惊厥者尤应注意临床实践中虽也有个别上述情况患儿存在FS的可能性，但发生概率极低，轻易判断FS不利于对癫痫患儿发作情况及疗效的判断，甚至可能忽视更严重疾病，进而耽误早期针对性治疗，甚至导致死亡和后遗症,热性惊厥辅助检查,根据定义，FS实质上是临床排除性诊断，因此，合理的辅助检查成为诊断本病的重要环节。但不能简单地因此过多开展相关检查应根据病情选择相应辅助检查，包括常规实验室检查、脑脊液检查、脑电图与神经影像学检查主要目的为明确发热的病因，排除引起惊厥的其他疾病，同时评估复发及继发癫痫的可能性，为进一步治疗提供依据,热性惊厥常规及血生化检查,血常规可初步鉴别感染的病原学尿及便常规可明确感染灶，可根据临床症状选择；但夏季频繁惊厥者应常规检查便常规，以鉴别中毒性细菌痢疾血生化检查（包括血糖、血电解质及血气分析）可明确体内内环境有无紊乱，应常规检查,热性惊厥脑脊液检查,SFS患儿如精神反应好，不推荐常规进行CSF检查但有以下情况推荐CSF检查：有嗜睡、呕吐等NS症状或脑膜刺激征或病理征阳性的患儿612m龄未接种流感疫苗、肺炎链球菌疫苗或预防接种史不详者已使用抗生素治疗，特别是18m龄，因这个年龄段患儿脑膜炎症状和体征不典型，且抗生素治疗可掩盖脑膜炎症状1建议所有CFS患儿进行CSF检查，以除外CNS感染1。鉴于家长对腰椎穿刺有顾虑的患儿，至少应严密观察24 h,Epilepsia,2009,50 Suppl 1:2-6,热性惊厥脑电图检查,FS发作后脑电图（EEG）监测可见痫样放电或后头部非特异性慢波，不能用于FS的复发或继发癫痫的预测，因此神经发育正常的SFS患儿不需常规进行EEG检查1但局灶性发作者伴EEG局灶性放电与继发癫痫存在相关性2，可作为癫痫发生的预测指标；且NS发育异常、一级亲属有特发性癫痫病史、CFS以及惊厥发作次数多均为继发癫痫的危险因素3，因此上述患儿均需进行EEG检查与随访,1Epilepsia,2009,50 Suppl 1:2-62Brain Dev,2015,37(9):868-873.3Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,热性惊厥脑电图检查,对于EEG检查的时机选择，Cochrane系统综述报道目前尚无随机对照研究明确FS何时应进行EEG检查1但基于发热以及惊厥发作后均可影响EEG基本电活动，并出现非特异性慢波或异常放电，因此不推荐在发热疾病病程中进行EEG检查，应在热退至少一周后检查,1Cochrane Database Syst Rev,2014(1):D9196.,热性惊厥神经影像学检查,对首次SFS者，不推荐常规进行头颅CT或MRI检查1但出现以下情况需进行头颅CT或MRI检查寻找病因：头围异常、皮肤异常色素斑、局灶性神经体征、NS发育缺陷或惊厥发作后NS异常持续数小时1对于惊厥相关脑部病变的检出，通常MRI 较CT更敏感，但检查时间相对较长，对镇静条件要求高FSE的患儿急性期可能发生海马肿胀，远期则可能引起海马萎缩，并可能导致日后颞叶癫痫的发生，必要时应复查头颅MRI2,1Epilepsia,2009,50 Suppl 1:2-6.2Neurology,2012,79(9):871-877.,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热性惊厥复发风险的评估,FS首次发作的复发率为3040，多在发病后1年内复发；2次发作后的复发率为50复发的危险因素：起始年龄小（20，2项危险因素者复发率30，3项危险因素者60，4项危险因素的复发率70,Curr Opin Pediatr,2012,24(2):259-265.Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,热性惊厥复发风险的评估,年龄越小，复发风险越高，小于1岁的FS患儿有50的复发可能，而首发年龄大于3岁者复发率降至20FSE与SFS相比，其再发为FSE的风险明显增高，表明长时程FS发作后易再次发生惊厥持续状态头颅MRI 异常者复发风险增高3.4倍,Curr Opin Pediatr,2012,24(2):259-265.Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,热性惊厥继发癫痫风险的评估,1015的癫痫患者既往有FS史，FS后继发癫痫的比例不一；SFS、CFS发展为癫痫的概率分别为1.01.5与4.015.0FS继发癫痫的主要危险因素：NS发育异常；一级亲属有特发性或遗传性癫痫病史；CFS无上述危险因素者约占所有FS患儿的60.0，其患癫痫的可能性为0.9；存在1个危险因素，癫痫发生率为2.0；存在上述2个或以上危险因素，癫痫发生率增至10.0长时程惊厥发作，癫痫发生率为9.4。另外，惊厥发作前发热时间短以及FS发作次数多也是继发癫痫的危险因素,Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.Korean J Pediatr,2016,59(2):74-79.,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热性惊厥治疗和预防,FS的治疗分为急性发作期治疗、间歇性预防治疗及长期预防治疗需根据患儿个体情况和家长意愿进行综合评估与选择,热性惊厥急性发作期的治疗,大多数SFS呈短暂的单次发作，持续时间一般13 min，不必急于止惊药物治疗应保持环境安静，禁止喂水或喂物，保持呼吸道通畅，防止跌落或受伤勿刺激患儿，切忌掐人中、撬开牙关、按压或摇晃患儿导致进一步伤害抽搐期间分泌物较多，可让患儿头偏向一侧或侧卧位，清理口鼻腔分泌物，避免窒息同时监测生命体征、保证正常心肺功能，必要时吸氧，建立静脉通路,热性惊厥急性发作期的治疗,若惊厥发作持续5 min，则需要尽快使用药物止惊静脉缓注地西泮0.3 mg/kg（10 mg/次），速度12mg min，起效快，但作用时间短，是一线止惊剂如难以立即建立静脉通路，咪达唑仑0.3 mg/kg（10 mg次）肌注或10%水合氯醛溶液0.5 ml/kg灌肠也可满意发挥止惊效果对于FSE的病例，需要静脉用药积极止惊，并密切监护发作后状态，积极退热，寻找并处理发热和惊厥的原因FS急性期的处理流程见图1,Epilepsy Curr,2016,16(1):48-61.,热性惊厥间歇性预防治疗,指征：短时间内频繁惊厥发作（6个月内3次或1年内4次）发生惊厥持续状态，需止惊药物治疗才能终止发作者在发热24 h内，每8 h口服地西泮0.3 mg/kg，3次，或氯硝西泮0.10.2 mg/（kgd），每日1次口服，大多可有效防止惊厥发生有报道左乙拉西坦间歇性用药可预防FS复发1-2卡马西平和苯妥英间歇性用药对预防复发疗效欠佳,1中华实用儿科临床杂志,2014,29(23):1828-1830.2Ann Clin Transl Neurol,2014,1(3):171-179.,热性惊厥长期预防治疗,SFS远期预后良好，不推荐长期抗癫痫药物治疗FSE、CFS等具有复发或存在继发癫痫高风险的患儿，可考虑长期抗癫痫治疗用药前与监护人充分沟通，告知可能的疗效和不良反应虽然研究证实长期口服苯巴比妥与丙戊酸对防止FS复发有效，但临床应权衡其利益与药物不良反应的风险对于长期口服左乙拉西坦预防FS复发尚需大样本研究进一步评估,Am Fam Physician,2012,85(2):149-153.,内 容,热性惊厥概 述概 念诊断与辅助检查评 估治疗和预防热敏感相关的癫痫综合征Dravet综合征遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）健康教育与管理小 结,热敏感相关的癫痫综合症,一些癫痫及癫痫综合征可以FS起病，表现为发热容易诱发，具有“热敏感”的特点或早期呈FS表现，不易与FS鉴别，需引起重视热敏感相关的癫痫综合征主要包括 Dravet 综合征和遗传性癫痫伴热性惊厥附加症（GEFS+）。临床上根据患儿发病年龄、发作表现、EEG特点、病程演变及家族史等进行诊断与鉴别诊断,遗传性癫痫伴热性惊厥附加症(GEFS+),为家族性遗传性癫痫综合征；既往称全面性癫痫伴热性惊厥附加症（Generalized epilepsy with febrile seizures plus，GEFS+）大家系符合常染色体显性遗传伴外显率不全，外显率为50%80%多数家系致病基因尚不明确；约20%的家系发现有钠离子通道基因（SCN1A，SCN1B）或GABA受体亚单位基因（GABRG2）突变家系成员具有显著的表型异质性,GEFS+家系的临床表型,最常见的表型是典型 FS其次是热性惊厥附加症（febrile seizures plus，FS+）FS 的年龄超过6岁和/或出现无热的全面强直阵挛发作少见的表型FS/FS+伴失神发作FS/FS+伴肌阵挛发作FS/FS+伴失张力发作FS/FS+伴部分性发作最严重和少见的表型Doose 综合征（肌阵挛失张力癫痫）Dravet 综合征（婴儿严重肌阵挛癫痫）,目前已发现的GEFS+家系致病基因,钠离子通道亚单位基因Alpha subunit genesSCN1A，SCN2ABeta subunit geneSCN1BGABAA受体亚单位基因Gamma 2 subunit geneGABRG2Delta subunit geneGABRD,诊断GEFS+家系时注意事项,GEFS+是家系诊断名称同一个家系受累者表型变化可以很大每一个受累者根据其发作表现和EEG特点给出发作类型或综合征诊断GEFS+家系成员可有外显率不全多数受累者预后良好,Dravet 综合征概述,Dravet综合征，既往又称婴儿严重肌阵挛癫痫（severe myoclonic epilepsy in infancy，SMEI）1978年由法国医生Dravet首次报道1989年ILAE 在癫痫和癫痫综合征分类中将其归为兼有全面性和部分性发作的癫痫综合征2001年Engel 在癫痫综合征分组中，将其归为癫痫性脑病组，并命名为Dravet 综合征可有少数患儿始终不出现肌阵挛发作,Dravet 综合征病因,无明确脑损伤病因30%50%的患儿有FS或癫痫家族史；有同胞儿共患及单卵双胎共患的报道约80%的患儿有钠离子通道基因SCN1A突变；少数女性患儿有原钙粘蛋白基因PCDH19突变,Dravet 综合征临床特点,1岁以内常以FS起病；起病高峰年龄为6个月左右发热诱发的全面性或半侧阵挛发作；1次发热中易反复发作；易发生FSE14岁出现多种形式的无热惊厥，易发生癫痫持续状态部分性发作、肌阵挛发作、全面强直阵挛发作、不典型失神发作具有热敏感的特点；低热即可诱发发作,Dravet 综合征临床特点,1岁以前发育正常；1岁以后逐渐出现智力发育落后可有共济失调（50%60%）和锥体束征（20%30%)对抗癫痫药物疗效差,Dravet 综合征脑电图特点,1岁以内表现为反复的热性惊厥时EEG多为正常随病情发展，背景活动逐渐恶化，慢波活动增多；额、中央、顶区可有45Hz阵发性节律1岁以后出现局灶性、多灶性或广泛性痫样放电；约30%的患儿闪光刺激容易诱发阵发性放电及临床发作,Dravet 综合征鉴别诊断,1岁以内（发病早期）注意与热性惊厥鉴别1岁以后出现多种形式的无热惊厥，注意要与以下癫痫综合征鉴别Lennox-Gastaut综合征 Doose综合征,如何早期识别 Dravet综合征,1岁以内的婴儿，FS 有以下特点时要警惕 Dravet综合征的可能发病年龄早，多在6个月以内（特别是接种百白破疫苗后诱发发作）长时间的FS*一次热程中反复发作*半侧阵挛或部分性发作*低热即可诱发发作（疫苗接种、热水浴）SCN1A基因突变筛查有助于早期诊断,Dravet综合征的治疗,多数病人对抗癫痫药物疗效欠佳可选择丙戊酸、左乙拉西坦、妥泰、氯硝西泮、唑尼沙胺，对部分患儿有效拉莫三嗪、卡马西平、奥卡西平可加重发作，应避免选用生酮饮食对部分患儿有效尽量避免导致基础体温升高的因素感染、疫苗接种、热水浴等,Dravet综合征的预后,本病远期预后不良，大部分患儿发作很难完全控制8岁以后发作有减少的趋势，热敏感及光敏感性下降绝大多数成年期癫痫发作持续存在，并有智力损害文献报道，本病死亡率高，可高达10%日本报道死亡率10%（63/623）死因包括突然意外死亡31例（53%），癫痫持续状态21例（36%），溺水6例，其他原因1例,Epilepsia,2011,52(Suppl 2):50-54,热敏感相关性癫痫的识别,伴FS病史的其他癫痫或癫痫综合征有内侧颞叶癫痫、儿童失神癫痫、Panayiotopoulos综合征、特发性儿童枕叶癫痫Gastaut型、Doose综合征、少年肌阵挛癫痫、伴中央颞区棘波的儿童良性癫痫等对于反复的FS发作、局灶性发作或惊厥持续状态、家族史阳性的患儿应警惕热敏感相关的癫痫综合征，建议进行必要的遗传学检测，同时进行智力和运动发育评估、EEG及神经影像学监测,健康教育与指导,旨在减轻家长对疾病的焦虑、恐惧，了解FS的性质和自然过程及发作时的应对方法重点强调以下内容：FS的疾病特点：FS的发生与年龄、发热和NS易感性相关，虽然人群中患病率较高（3.05.0），但SFS远期预后良好FS的治疗原则和预防：退热药不能防止FS，不应过分积极使用；没有证据表明预防性抗癫痫药物治疗可降低远期癫痫发生率或改善远期认知结局，但根据惊厥发作频率、程度，并结合家长治疗意愿，可给予阶梯式预防治疗,健康教育与指导,重点强调以下内容：FS的复发与疾病预后：复发与首发年龄相关，小于12m龄婴儿首次SFS后复发率高于12m龄以上幼儿；两次SFS后不管发病年龄，复发率为50。SFS患儿继发癫痫发生率仅轻度增高，为1.01.5；CFS患儿癫痫发生率增高惊厥发作期的家庭处理：多为短暂的自限性发作，家长应镇定，将患儿予侧卧位平躺防止意外伤害，不应刺激患儿，清除口腔异物或分泌物防止误吸；若发作超过5 min 或发作后意识不清需尽快就医,疫苗与预防接种,预防接种是疾病管理中常遇到的问题之一。FS患儿原则上无预防接种禁忌一些疫苗（如三价灭活流感疫苗、肺炎球菌疫苗、百白破、麻风腮疫苗）接种后可能引起发热，进而导致惊厥1，但这并非疫苗本身对大脑的直接作用疫苗接种后发生的FS风险与其他发热疾病诱发的风险相似2。患儿不必因此禁忌接种疫苗，否则可能给患儿带来更大的疾病风险，其预后可能更严重,1 Pediatrics,2016,138(1):e20160320.2中华儿科杂志,2012,50(12):881-884.,FS与儿童发育,FS儿童的智力、情绪、行为以及接受教育的能力与健康对照儿童无显著性差异1但惊厥反复发生尤其是FSE可导致未成熟大脑海马区神经元损伤，反应性胶质增生等病理改变，可能影响FS儿童的远期语言与运动发育，需给予进一步评估干预2,1 Psychosom Med,2016,78(5):620-628.2 Epilepsy Behav,2016,64(Pt A):283-288.,总 结,绝大多数热性惊厥患儿预后良好仅2%10%的患儿以后发展为癫痫复杂型热性惊厥发展为癫痫的风险高于单纯型热性惊厥对于复杂型热性惊厥间歇短程预防性应用地西泮无效者，可口服抗癫痫药预防复发热性惊厥可为GEFS+家系表型之一，要注意询问家族史对发病年龄早，且具备多项复杂型热性惊厥特点的患儿要警惕Dravet综合征的可能,小 结,FS为年龄依赖并伴随发热的惊厥发作，应注意与颅内感染等其他导致惊厥的疾病鉴别同时鉴别热敏感相关的癫痫综合征，尤其对有家族史的患儿，应进行遗传学检测评估应根据临床表现对患儿进行合理的辅助检查SFS远期预后良好，不推荐长期抗癫痫药物治疗预防复发对FS患儿家长应做好病情宣教与健康指导,