内分泌疾病的生物化学诊断课件.ppt

第十九章内分泌疾病的生物化学诊断,天津医科大学检验系张燕玲,全国高等医药院校医学检验专业规划教材 临床生物化学检验（第二版）,内分泌疾病的生物化学诊断,1,第十九章天津医科大学检验系张燕玲全国高等医药院校医学检验专,教学目标与要求,掌握：激素的概念、作用方式及调节机制；掌握甲状腺功能紊乱（甲亢、甲减）、肾上腺皮质功能紊乱及生长激素紊乱等疾病的实验室诊断指标及其应用；掌握内分泌疾病实验室检测的影响因素。熟悉：嗜铬细胞瘤、性腺功能紊乱及催乳素瘤的实验室检测指标变化；熟悉内分泌疾病实验室检测的常用方法。了解：各种激素的代谢及其生理生化过程。,内分泌疾病的生物化学诊断,2,教学目标与要求掌握：激素的概念、作用方式及调节机制；掌握甲状,目录,返回总目录,内分泌疾病的生物化学诊断,3,目录 概述1甲状腺功能紊乱的生物化学诊断3 肾上腺功能,激素的定义：由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子，经血液循环运送到全身，对特定的靶器官、靶细胞产生特定的生物学效应。根据化学本质，可将激素分为以下四类：氨基酸衍生物类，如甲状腺激素；肽及蛋白质类，如促甲状腺激素，胰岛素；类固醇类，如皮质醇；脂肪酸衍生物类，如前列腺素等。,第一节 概 述,一、激素的概念及作用机制,内分泌疾病的生物化学诊断,4,激素的定义：由内分泌腺或内分泌细胞合成和分泌的信息分子，经血,根据受体在细胞的定位不同，可将激素的作用机制分为两种：1通过细胞膜受体起作用 肽和蛋白类、氨基酸衍生物类激素。2通过细胞内受体起作用 主要为类固醇类激素、甲状腺激素等。,激素与受体的结合特点：为高度特异性和高度亲和性。,激素的作用机制：,内分泌疾病的生物化学诊断,5,根据受体在细胞的定位不同，可将激素的作用机制分为两种：激素,体内激素的合成分泌是直接或间接受神经系统支配的，这种复杂精细的机制以反馈式调节为主要调节方式。下丘脑-垂体-内分泌腺/内分泌细胞-激素 调节系统.该系统任一环节异常，均可导致体内激素水平紊乱，产生相应的内分泌疾病。,体内大多数激素的分泌，在一定水平上保持相对稳定，称为基础分泌。,腺垂体,靶腺,肾上腺,性腺,甲状腺,下丘脑,二、激素分泌的调节,内分泌疾病的生物化学诊断,6,体内激素的合成分泌是直接或间接受神经系统支配的,神经内分泌系统的反馈调节,下丘脑,腺垂体,内分泌腺或细胞,高级中枢、应激等其他刺激,功能激素,靶组织,短 反 馈,超短反馈,长反馈,调节激素,调节激素,内分泌疾病的生物化学诊断,7,神经内分泌系统的反馈调节下丘脑腺垂体内分泌腺或细胞高级中枢、,确定患者是否具有某一内分泌功能紊乱；如果存在紊乱，进一步确定病变的部位和性质。,三、内分泌疾病的实验诊断方法,内分泌疾病的实验诊断目的:,内分泌疾病的生物化学诊断,8,确定患者是否具有某一内分泌功能紊乱；三、内分泌疾病的实验诊断,1激素所调节的生理生化过程的检测 如甲状腺功能紊乱时，检测基础代谢率；甲状旁腺功能紊乱时测定血钙等。2直接检测体液中某激素或代谢产物浓度 较普遍应用。3动态功能试验 对确定导致内分泌紊乱的病变部位（环节）很有价值。,有关内分泌疾病的临床生化诊断方法：,内分泌疾病的生物化学诊断,9,1激素所调节的生理生化过程的检测 如甲状腺功能紊乱时，,1.对于激素的检测，连续动态观察比一次测定结果的可靠性要高得多；2.多项指标的联合检查比单项检查可获得较高的阳性率。但所选指标应不相关，一般选择配对激素或调节激素。但是，随着检出率的增加，假阳性率也随之增加。因此，应慎重选择检测指标的配伍。,注意事项：,内分泌疾病的生物化学诊断,10,1.对于激素的检测，连续动态观察比一次测定结果的可靠性要高得,1生物节律性变化 某些激素的分泌具有明显的节律性，如GH、ACTH和TSH等；生育年龄妇女的某些激素水 平随月经周期变化。2年龄 不同年龄的人群其激素分泌水平不同。如青春期、老年期和绝经期的妇女。3体位 有些激素受体位的影响很大，如肾素和血管紧张 素。4药物 一些药物对激素分泌有明显影响。5妊娠 妊娠期胎盘是一个巨大的内分泌器官，孕妇体内 的内分泌环境有很大变化。,内分泌疾病检测的影响因素：,内分泌疾病的生物化学诊断,11,1生物节律性变化 某些激素的分泌具有明显的节律性，内分泌,应用免疫学方法进行检测的结果代表被测物质的免疫学活性，而不是生物学活性。多数情况二者平行，但在一些生理或病理情况下，二者并不一致。如绝经期妇女的垂体促性腺激素有类似情况。,注意事项：,返回章目录,内分泌疾病的生物化学诊断,12,应用免疫学方法进行检测的结果代表被测物质的免疫,第二节 下丘脑垂体内分泌功能紊乱的临床生物化学,一、下丘脑-垂体内分泌功能及调节,垂体分泌的激素,垂体在组织学上分为神经垂体和腺垂体，分泌的激素相应为神经垂体激素和腺垂体激素，这些激素均为肽或糖蛋白。,垂体分泌的激素,内分泌疾病的生物化学诊断,13,第二节 下丘脑垂体内分泌功能一、下丘脑-垂体内分泌功能及,垂体分泌的激素及其功能,内分泌疾病的生物化学诊断,14,垂体分泌的激素及其功能激 素 名 称主 要 生 理 作 用腺,下丘脑激素,下丘脑一些特化神经细胞可分泌多种控制腺垂体激素释放的调节性激素，均是多肽，其种类、功能见下表：,下丘脑分泌的主要调节激素,内分泌疾病的生物化学诊断,15,下丘脑激素 下丘脑一些特化神经细胞可分泌多种控制腺垂体,下丘脑腺垂体激素分泌的调节,下丘脑-腺垂体激素分泌的调节，主要是靶腺体分泌的激素的反馈调节（长反馈），以负反馈为主。腺垂体分泌的激素可负反馈调节下丘脑相关激素的释放（短反馈）。此外，应激状态、外周神经感觉冲动及情绪活动等，均可通过神经中枢系统影响下丘脑-垂体的激素分泌，进而影响外周内分泌腺的功能。这种神经系统对内分泌的控制，还表现为多种内分泌功能的昼夜节律性。,内分泌疾病的生物化学诊断,16,下丘脑腺垂体激素分泌的调节 下丘脑-腺,二、生长激素及其功能紊乱的生物化学诊断,生长激素代谢紊乱：1.生长激素缺乏症 可分为原发性和继发性两种。儿童期发生垂体 功能不足时，产生垂体性侏儒症，但智力一般正常，多数患者常伴有性激素，TSH和ACTH的缺乏。2.巨人症及肢端肥大症 幼年时生长激素分泌过多，成为巨人症;成年 后生长激素分泌过多,形成肢端肥大症。,内分泌疾病的生物化学诊断,17,二、生长激素及其功能紊乱的生物化学诊断生长激素代谢紊乱：内分,生长激素功能紊乱的生物化学诊断：,1血清GH,血清GH增高见于垂体肿瘤所致巨人症或肢端肥大症；创伤、麻醉、糖尿病、肾功不全、低血糖也可引起GH升高。血清GH降低见于垂体性侏儒症，遗传性GH缺乏症、继发性GH缺乏症等。正常情况下，血清GH值很低，单次检测意义有限，应进行GH兴奋试验才能肯定。,测定方法多采用化学发光免疫分析（CLIA）,内分泌疾病的生物化学诊断,18,生长激素功能紊乱的生物化学诊断：1血清GH 血清GH增,剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激垂体释放GH，故在空腹取血之后，使患者剧烈运动20 30min，运动结束后2030min取血，检测二次血标本中的GH含量并作对比。血浆GH值较对照组明显升高或20mU/L可排除GH缺乏，但低于20 mU/L。不能确诊GH缺乏,应做进一步检查。,2GH运动兴奋实验,内分泌疾病的生物化学诊断,19,剧烈运动及可能存在的血糖水平偏低均可刺激垂体释放GH，故,三、催乳素功能紊乱及其生物化学诊断,催乳素功能紊乱:,催乳素瘤是功能性垂体腺瘤中常见肿瘤，可表现为溢乳-闭经综合症，女性表现为泌乳，闭经；男性表现为性功能减退，阳痿，不育，偶见泌乳。多数患者血浆中PRL水平明显高于正常参考值。,内分泌疾病的生物化学诊断,20,三、催乳素功能紊乱及其生物化学诊断催乳素功能紊乱:催乳素,催乳素功能紊乱的生物化学诊断:,血清PRL测定主要用于垂体肿瘤和闭经-溢乳综合征的诊断。约1/3垂体肿瘤可见血清PRL升高,特别是对垂体催乳素瘤的诊断和疗效观察有较高的价值。约10%闭经病人可伴有高催乳素血症,其中多为闭经-溢乳综合征。某些生理情况下,如应激状态、妊娠、哺乳,以及服用雌激素、奋乃近和利血平等药物时也可见血清中PRL增高。PRL测定方法主要采用CLIA,也可用ELISA测定。,返回章目录,内分泌疾病的生物化学诊断,21,催乳素功能紊乱的生物化学诊断:血清PRL测定主要用于垂体,第三节 甲状腺功能紊乱的生物化学诊断,甲状腺,喉,峡部,正常腺泡,甲低,甲亢,毛细血管,基膜,储存的激素（胶质）,顶端膜,（胶质被重吸收）,甲状腺解剖部位,甲状腺组织生理、病理结构,内分泌疾病的生物化学诊断,22,第三节 甲状腺功能紊乱的生物化学诊断甲状腺喉峡部正常腺泡甲,甲状腺组织结构,内分泌疾病的生物化学诊断,23,甲状腺组织结构内分泌疾病的生物化学诊断23,T4、T3由一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)聚合而成.,T4在5号位上脱碘，则生成反T3（reverse T3，rT3）,一、甲状腺激素,内分泌疾病的生物化学诊断,24,T4、T3由一碘酪氨酸(MIT)和二碘酪氨酸(DIT)聚合而,甲状腺激素合成的主要原料：碘和酪氨酸合成部位:甲状腺球蛋白上合成过程：（1）腺泡聚碘作用 甲状腺细胞通过碘泵逆浓度差摄取血中I-，腺泡内I-浓度为血液的2025倍。碘泵活动依赖Na+-K+ATP酶提供能量。哇巴因可抑制ATP酶的活性。（2）I-的活化（氧化过程）,甲状腺的生物合成：,内分泌疾病的生物化学诊断,25,甲状腺的生物合成：内分泌疾病的生物化学诊断25,（4）碘化酪氨酸的耦联（聚合）DITDIT聚合T4，即3,5,3,5-四碘甲腺原氨酸（T4）DITMIT聚合T3，即3,5,3-三碘甲腺原氨酸（T3）T3的生物活性是T4的35倍。,（3）酪氨酸碘化I或2 I TG(含酪氨酸)碘化酪氨酸 胞顶部近腺泡腔处 碘化酪氨酸(MIT和DIT)TG：甲状腺球蛋白（Thyroglobulin）,酪氨酸碘化酶,内分泌疾病的生物化学诊断,26,（4）碘化酪氨酸的耦联（聚合）（3）酪氨酸碘化酪氨酸碘,肠,甲状腺腺泡上皮细胞,胶质,肝,碘泵,DIT,MIT,T3,T4,TG,I-,I-,I-,脱碘,I-,I+TG,TG,TG,过氧化物酶,MIT DIT DIT MIT,MIT T4 T3 DIT,MIT DIT T4 T3 TG,甲状腺球蛋白,靶组织,甲状腺激素合成及代谢示意图,内分泌疾病的生物化学诊断,27,肠 甲状腺腺泡上皮细胞胶质肝碘泵DITMITT3T4TGI-,血浆中的T3和T4绝大部分与血浆中的甲状腺激素结合球蛋白(TBG)结合而运输，但只有游离的甲状腺激素才具有生物学活性。T3的主要来源是周围组织中T4 在5位脱碘后生成。正常甲状腺激素总活性的2/3是由T3体现的。如T4在5位上脱碘，则生成反T3,rT3基本没有甲状腺激素的生理活性，但在甲状腺疾病和许多非甲状腺疾病时有病理意义的变化。,甲状腺的运输与代谢：,内分泌疾病的生物化学诊断,28,血浆中的T3和T4绝大部分与血浆中的甲状腺激,促进生长、发育和组织分化，促进糖、脂、蛋白质的氧化分解，增大耗氧和产热效应，增加机体基础代谢率，对中枢神经系统、神经-肌肉系统、循环系统及造血过程等都有显著作用。体内甲状腺激素的增多或减少都会引起疾病。,甲状腺激素对机体的生理作用：,内分泌疾病的生物化学诊断,29,促进生长、发育和组织分化，甲状腺激素对机体的生,主要调节系统：下丘脑-腺垂体-甲状腺轴系统。下丘脑分泌TRH通过垂体门脉系统腺垂体TSH。垂体分泌TSH促进I-摄取、甲状腺激素合成、贮存和分泌，甲状腺生长发育。TSH刺激后510hT4出现高峰。此外，GH、胰岛素、糖皮质激素对TSH有允许作用。,甲状腺激素分泌功能的调节：,激素的允许作用：某些激素本身并不能对某器官、组织或细胞直接发生作用，但它的存在却是另一种激素能够产生效应的必要条件，这种现象称为激素的允许作用。,内分泌疾病的生物化学诊断,30,主要调节系统：下丘脑-腺垂体-甲状腺轴系统。甲状腺激素分泌功,甲状腺的自身调节：食物中含碘量的增减，调节甲状腺细胞摄取和浓缩碘的能力，使腺体保持充足的碘贮备。甲状腺利用的碘/改变甲状腺对碘的摄取和利用能力，使甲状腺合成激素量保持一定水平。自主神经对甲状腺活动的影响：交感神经兴奋T4/T3合成；副交感神经兴奋T4/T3合成。,TRH+TSH+T4 与 T3,甲状腺激素的反馈性调节：血中游离T4/T3负反馈抑制垂体TSH的分泌(反馈调节)。,内分泌疾病的生物化学诊断,31,甲状腺的自身调节：甲状腺激素的反馈性调,血清T4和T3,二、甲状腺疾病的生物化学指标,（1）血清总T4（TT4）、血清总T3（TT3）增加见于甲亢和TBG增加；降低见于甲减、TBG减少、甲状腺炎、药物影响（如服用糖皮质激素等）。就单项指标来说，TT4是诊断甲减的主要指标；TT3是诊断甲亢的主要指标，TT4和TT3的测定结果受到血清TBG含量的影响。,内分泌疾病的生物化学诊断,32,血清T4和T3 二、甲状腺疾病的生物化学指标（1）血清总T,（2）FT4（FT4）和FT3（FT3）临床意义与TT4和TT3相同，但因其不受血清TBG含量的影响，因而较TT4、TT3更为准确,具有更重要的临床价值。,内分泌疾病的生物化学诊断,33,（2）FT4（FT4）和FT3（FT3）内分泌疾病的生物化,垂体前叶嗜碱细胞释放的一种糖蛋白，可促进甲状腺腺体增大、合成分泌T4、T3增加。下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（TRH）可促进垂体释放TSH。,血清促甲状腺激素（TSH),内分泌疾病的生物化学诊断,34,垂体前叶嗜碱细胞释放的一种糖蛋白，可促,血清TSH是甲状腺功能紊乱的常用检测指标，国外许多学者推荐TSH为甲状腺功能紊乱的实验室检查首选项目。TSH水平不受血清TBG浓度影响。单独测定TSH或配合甲状腺激素测定，对甲状腺功能紊乱的诊断及病变部位的判断很有价值。目前TSH已作为新生儿甲状腺功能筛查的指标应用于临床。,应 用：,内分泌疾病的生物化学诊断,35,血清TSH是甲状腺功能紊乱的常用检测指标，国外许多学者推荐,引起TSH分泌下降的因素还有：活动性甲状腺炎、急性创伤、皮质醇增多症、应用大量皮质激素、慢性抑郁症、慢性危重疾病等。引起TSH分泌增多的因素有长期应用含碘药剂、居住在缺碘地区等。TSH分泌有昼夜节律性，清晨为其分泌峰值，下午为分泌谷值，临床取标本时应予以注意。血清TSH水平在不同的年龄及生理状况有所不同。,临床意义：,测定方法：,以超灵敏的免疫放射法（IRMA）方法测定TSH，称超敏TSH（s-TSH）。该法使用高特异单克隆抗体。,内分泌疾病的生物化学诊断,36,引起TSH分泌下降的因素还有：活动性甲状腺炎、急性,临床意义：1、rT3与T3在化学结构上属异构体，但rT3几乎无生理学活性。rT3增加，T3减少，可以降低机体氧和能量的消耗，可能是机体的一种保护性机制。甲亢时血清rT3与血清T4、T3的变化基本一致。2、rT3是鉴别甲减与非甲状腺疾病功能异常的重要指标之一。非甲状腺疾病如心肌梗塞、肝硬化、糖尿病、尿毒症、脑血管意外和一些癌症病人，血清T4正常而T3减少，rT3增加，T3/rT3比值降低，即所谓的低T3综合症。3、羊水中rT3浓度可作为胎儿成熟的指标。如羊水中rT3低下，有助于先天性甲减的宫内诊断。,血清rT3,内分泌疾病的生物化学诊断,37,临床意义：血清rT3内分泌疾病的生物化学诊断37,种类：血清抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)，抗甲状腺微粒体抗体(TM-Ab)，血清抗过氧化物酶抗体（TPO-Ab），血清TSH受体抗体(TRAb)为一组自身抗体，包括可产生TSH样作用的长效甲状腺刺激素（LATS）、甲状腺刺激免疫球蛋白（TSI）等。其中TSI在95%的Graves病人中可检出。,血清抗甲状腺自身抗体,内分泌疾病的生物化学诊断,38,种类：血清抗甲状腺自身抗体内分泌疾病的生物化学诊断38,抗体检测在临床主要应用于自身免疫性甲状腺疾病的诊断，如慢性淋巴性甲状腺炎（桥本氏病）。约1/4的甲状腺癌病人TG-Ab和/或TM-Ab阳性。在非甲状腺疾病中，如红斑狼疮、恶性贫血、重症肌无力、糖尿病等，TG-Ab和TM-Ab也可呈阳性。,临床应用：,内分泌疾病的生物化学诊断,39,抗体检测在临床主要应用于自身免疫性甲状腺疾病的诊断，如慢,血清中的T4和T3 99%以上与血浆蛋白结合，以TBG为主。TBG的含量可影响TT4和TT3的血清浓度。非甲状腺疾病中如妊娠、应用雌激素或避孕药、急性肝炎、6周内新生儿等血清TBG增高时，TT4、TT3也增高。在应用雄激素、糖皮质激素、水杨酸、苯妥英钠等药物治疗，以及重症营养不良、严重感染、重症糖尿病、恶性肿瘤、急性肾功衰、呼吸衰竭、肢端肥大症，还有肝硬化、肾病综合症等低蛋白血症时，血清TBG浓度降低，TT4、TT3也降低。甲亢患者，血清TBG可能降低；甲减时则相反。,血清甲状腺素结合球蛋白：,内分泌疾病的生物化学诊断,40,血清中的T4和T3 99%以上与血浆蛋白结合，以TBG,Tg是存在于甲状腺滤泡腔内的一种糖蛋白，其分子中酪氨酸残基可被碘化缩合生成T3、T4。血中Tg仅为少量。甲状腺腺癌时，血清Tg明显升高，尤其对治疗效果追踪及甲状腺癌转移的监测有重要意义。血清Tg的增高是判断亚急性甲状腺炎活动度的参考指标。,血清甲状腺球蛋白(Tg),内分泌疾病的生物化学诊断,41,Tg是存在于甲状腺滤泡腔内的一种糖蛋白，其分子中酪氨酸,先测定125I-T3摄取率，连续一周给予125I-T3，再次测定125I-T3摄取率。正常时，甲状腺激素对下丘脑-垂体-甲状腺轴有敏感的负反馈作用，摄碘率将被抑制达50%以上；甲亢患者，因长期处于高甲状腺激素水平的作用，故抑制率变化不大，可50%。,（1）甲状腺激素抑制试验,甲状腺功能动态试验：,内分泌疾病的生物化学诊断,42,先测定125I-T3摄取率，连续一周给予125I-T3，再次,试验时，先取血后于静脉注射TRH，之后取血4次。分别测定5次血样中的TSH值。正常注射后15-30分钟，血TSH达峰值水平，注射后120分钟恢复至基础水平。反映TSH贮存能力，是鉴别病变部位很有价值的检测项目。,甲状腺功能动态试验：,（2）TRH兴奋试验,内分泌疾病的生物化学诊断,43,试验时，先取血后于静脉注射TRH，之后取血4,TRH兴奋试验主要用于鉴别垂体性甲状腺疾病和下丘脑性甲状腺疾病。垂体病变时，TSH基础值低，对TRH无反应；下丘脑病变时，TSH基础值低，但对TRH有延迟性反应。甲状腺性甲亢病人不但TSH基础值低，而且垂体TSH贮存少，注射TRH后血清TSH无明显升高。,内分泌疾病的生物化学诊断,44,TRH兴奋试验主要用于鉴别垂体性甲状腺疾病和下,定义：简称甲亢，是指各种原因引起的甲状腺功能异常升高产生的内分泌疾病，病因复杂多样，以弥漫性甲状腺肿伴甲亢即Graves病为常见。,甲状腺功能亢进：,三、甲状腺疾病的生物化学诊断,内分泌疾病的生物化学诊断,45,定义：甲状腺功能亢进：三、甲状腺疾病的生物化学诊断内分泌疾病,甲亢的临床表现:高代谢综合征：食多，削瘦，怕热多汗，基础代谢率明显增高等；神经兴奋性明显增高：烦躁，易激动，肌颤等；心率加快，心律失常；突眼症及甲状腺肿大等。,内分泌疾病的生物化学诊断,46,甲亢的临床表现:内分泌疾病的生物化学诊断46,甲亢的生物化学诊断指标变化：（1）T3和T4增高 T3是诊断甲亢的敏感指标，FT4、FT3因其不受血清TBG含量的影响，诊断甲亢均较TT4、TT3灵敏。（2）TSH 可进一步鉴别病变的部位，如T3、T4增高，TSH降低，则为原发性甲亢，T3、T4增高，TSH也增高，则为继发性甲亢。（3）rT3增高 rT3 增加主要见于甲亢。甲亢时血清rT3与血清T4、T3的变化基本一致，部分甲亢患者初期或复发早期仅有rT3的升高。在治疗后,T3 下降较快而rT3 的下降较慢。（4）甲状腺激素抑制试验 抑制率可 50%。,内分泌疾病的生物化学诊断,47,甲亢的生物化学诊断指标变化：内分泌疾病的生物化学诊断47,定义：简称甲减，是各种原因引起的甲状腺功能异常低下的多种内分泌病的统称。甲减的临床表现：取决于起病时间。成人主要表现为对代谢的影响，如基础代谢率降低，精神迟钝，情绪低下，乏力，心脏功能抑制，性腺及肾上腺皮质功能减退等。起病于胎儿及新生儿的甲减，除全身代谢减低外，骨骼和神经系统生长发育受到影响，出现体格及智力发育障碍等，故称呆小病或克汀病，严重时可出现粘液性水肿。,甲状腺功能减退：,内分泌疾病的生物化学诊断,48,定义：简称甲减，是各种原因引起的甲状腺功能异常低下的多种内分,甲减的生物化学诊断指标变化：（1）T3和T4降低 T4是诊断甲减的敏感指标，FT4、FT3因其不受血清TBG含量的影响，均较TT4、TT3灵敏。（2）TSH增高 原发性甲减时，T3、T4降低而TSH增高，主要病变在甲状腺；继发性甲减时，T3、T4降低而TSH也降低，主要病变在垂体或下丘脑。,内分泌疾病的生物化学诊断,49,甲减的生物化学诊断指标变化：内分泌疾病的生物化学诊断49,（3）TRH兴奋试验变化 垂体病变时，TSH基础值低，对TRH无反应；而下丘脑病变时，TSH基础值低，但对TRH有延迟性反应。（4）rT3降低 rT3是鉴别甲减与非甲状腺疾病功能异常的重要指标之一，后者血清中T3减少而rT3增加。,内分泌疾病的生物化学诊断,50,（3）TRH兴奋试验变化 垂体病变时，TSH基础值,定义：亚急性甲状腺炎又称de Quervain甲状腺炎,其典型的病程分为四期：第一期：由于贮存的甲状腺激素突然释放入血，而引起甲亢的表现。此时，血清中T3、T4增高，而TG-Ab和TM-Ab不高；第二期：甲状腺功能转为正常。第三期：发病13个月后出现甲低的表现，血清中T3、T4 降低，而TSH升高并对TRH刺激表现过强的反应；第四期：血清中T3、T4 和TSH恢复正常，并很少遗留长期并发症。,亚急性甲状腺炎：,内分泌疾病的生物化学诊断,51,定义：亚急性甲状腺炎又称de Quervain甲,定义：慢性淋巴性甲状腺炎又称桥本氏甲状腺炎，或桥本氏病。特点：本病为自身免疫性疾病，多数为中年女性或儿童。桥本氏病起病缓慢，有中等程度的甲状腺肿，多为对称性，并伴有锥体叶的肿大。起病初期甲状腺功能正常，约20%30%病人表现为甲亢，后期则表现为甲低。TG-Ab和TMAb的检测对本病的诊断具有重要意义，阳性率高达80%90%。,慢性甲状腺炎：,内分泌疾病的生物化学诊断,52,定义：慢性淋巴性甲状腺炎又称桥本氏甲状腺炎，或,特点：弥漫性甲状腺肿大可能是为克服甲状腺激素合成缺陷的代偿性反应，尤其在缺碘地区是最主要的原因。此时，甲状腺功能测定多为正常。,对多发性结节性甲状腺肿，应结合甲状腺扫描或活体组织检查，以确定或排除甲状腺肿瘤。在疑有桥本氏病时TG-Ab和TMAb的检测有助于诊断。,甲状腺肿大：,甲状腺肿患者,内分泌疾病的生物化学诊断,53,特点：对多发性结节性甲状腺肿，应结合甲,四、甲状腺疾病生化指标的检测方法,测定T4、T3、r T3及TSH可采用各种免疫化学方法，包括放射免疫分析（RIA）、酶联免疫吸附分析(ELISA)、化学发光免疫分析(CLIA)及荧光免疫分析(FIA）等，其中以RIA和CLIA较多用；CLIA又包括化学发光、酶化学发光和电化学发光免疫分析(ECLIA)。不同的免疫化学方法测定的结果可能不完全相同。,内分泌疾病的生物化学诊断,54,四、甲状腺疾病生化指标的检测方法 测定T4、T,CLIA近十年来得到了很大发展，其灵敏度高、检测速度快、操作简便、所用试剂对人体无危害，成为非放射性免疫分析技术中最具有发展前途的方法之一。原理：用化学发光剂直接标记抗原或抗体，常用于标记的化学发光物质为吖啶酯类化合物。化学发光酶免疫分析以酶标记抗原或抗体，进行免疫反应，免疫反应复合物上的酶再作用于发光底物，用发光信号测定仪进行发光测定。,返回章目录,内分泌疾病的生物化学诊断,55,CLIA近十年来得到了很大发展，其灵敏度高、检,第四节 肾上腺功能紊乱的生物化学诊断,肾上腺结构,肾上腺是由中心部的髓质和周边部的皮质两个独立的内分泌器官组成。,肾脏,内分泌疾病的生物化学诊断,56,第四节 肾上腺功能紊乱的生物化学诊断 肾上腺结构,肾上腺髓质分泌 肾上腺素(E)去甲肾上腺素(NE)微量的多巴胺(DA)这三种具有生物学活性的物质在化学结构中均含有儿茶酚（邻苯二酚）及连接其上的乙胺侧链，且生理功能也有许多共同点，故统称为儿茶酚胺。,一、肾上腺髓质激素与嗜铬细胞瘤,内分泌疾病的生物化学诊断,57,肾上腺髓质分泌 肾上腺素(E)一、肾上腺髓质激素与嗜,肾上腺髓质激素结构式,内分泌疾病的生物化学诊断,58,肾上腺髓质激素结构式内分泌疾病的生物化学诊断58,儿茶酚胺激素的合成原料是酪氨酸 肾上腺素和去甲肾上腺素的代谢终产物是3-甲氧基-4-羟苦杏仁酸，又称香草扁桃酸(VMA)，多巴胺的代谢终产物为3-甲氧-4-羟基乙酸（高香草酸，HVA）。大部分VMA和HVA与葡萄糖醛酸或硫酸结合后，随尿排出体外。,肾上腺髓质激素的代谢：,内分泌疾病的生物化学诊断,59,儿茶酚胺激素的合成原料是酪氨酸肾上腺髓质激素的代谢：内分泌疾,肾上腺髓质激素的生理功能：,儿茶酚胺既是肾上腺髓质分泌的激素，又是肾上腺素能神经元释放的神经递质，儿茶酚胺的生理功能广泛而复杂。肾上腺素和去甲肾上腺素都可直接作用于心脏，使心缩力增强，心跳加快，心搏量增加；去甲肾上腺素对血管的收缩作用较为广泛；多巴胺在增加内脏和肾血流量同时，使血压下降。肾上腺素对代谢的影响比去甲肾上腺素明显，可促进肝脏糖原的分解及糖异生作用，使血糖增加，加速脂肪动员，加强能量的利用和产热，使机体处于能量的动员状态。,内分泌疾病的生物化学诊断,60,肾上腺髓质激素的生理功能：儿茶酚胺既是肾上腺,血清肾上腺素和去甲肾上腺素明显升高，主要见于嗜铬细胞瘤。如肾上腺素升高较去甲肾上腺素显著，则提示可能为肾上腺髓质嗜铬细胞瘤。原发性高血压、甲减等也可升高。降低见于甲亢、艾迪生病等。,儿茶酚胺激素紊乱的检测指标：,1.血清肾上腺素和去甲肾上腺素,2尿肾上腺素和去甲肾上腺素3尿VMA,内分泌疾病的生物化学诊断,61,血清肾上腺素和去甲肾上腺素明显升高，主要见于嗜铬细胞瘤。儿,嗜铬细胞是能合成儿茶酚胺的细胞，存在于肾上腺髓质和交感神经节等部位，因细胞内的嗜铬颗粒遇重嗜酸盐被染成褐色而得名。嗜铬细胞瘤约有90%发生于肾上腺髓质，其次可发生在交感神经节，一般为良性。临床表现主要为高血压症候群，可为阵发性或持续性的高血压。患者基础代谢率增高，产热增多，体温升高。肾上腺素还可拮抗胰岛素的作用，致血糖过高或糖尿，乳酸增多，OGTT呈糖尿病样曲线。,嗜铬细胞瘤的生化诊断：,嗜铬细胞瘤：,内分泌疾病的生物化学诊断,62,嗜铬细胞是能合成儿茶酚胺的细胞，存在于肾上腺髓质和交,嗜铬细胞瘤的早期诊断十分重要。血、尿儿茶酚胺及尿VMA在高血压持续性及阵发性发作时明显高于正常，可达参考值的2倍以上，尿儿茶酚胺升高更敏感；而非发作时只轻度升高。这是确诊的重要依据。应用B超、CT扫描等方法不能确定嗜铬细胞瘤位置者，可作静脉导管术，在不同部位采血测儿茶酚胺，根据其浓度差别，可大致对肿瘤进行定位。,嗜铬细胞瘤的生化诊断：,内分泌疾病的生物化学诊断,63,嗜铬细胞瘤的早期诊断十分重要。嗜铬细胞瘤的生化诊断：,肾上腺髓质激素及其产物的测定：,1.血、尿儿茶酚胺 多采用高灵敏度的HPLC-电化学检测法，可分离并测定肾上腺素、去甲肾上腺素和多巴胺。血、尿标本都需前处理，碱性条件下用活性氧化铝吸附标本中的儿茶酚胺，采用高氯酸将儿茶酚胺抽提，同时沉淀和去除蛋白质干扰，含有儿茶酚胺的上清液即可进入层析柱中被分离并检测。,内分泌疾病的生物化学诊断,64,肾上腺髓质激素及其产物的测定：1.血、尿儿茶酚胺 内分,2.尿VMA 尿标本来源方便，所用方法为比色法，一般实验室均可开展。但操作步骤复杂，重复性较差，一些实验室已用尿肾上腺素和去甲肾上腺素代替VMA。干扰尿VMA测定的因素很多。试验期前后数日停止食用香蕉、咖啡、茶、巧克力及其他含香草的食品，可部分避免假阳性。,内分泌疾病的生物化学诊断,65,2.尿VMA 内分泌疾病的生物化学诊断65,二、肾上腺皮质激素与疾病,合成部位:肾上腺皮质由球状带、束状带和网状带构成1球状带分泌盐皮质激素，以醛固酮为主。2束状带分泌糖皮质激素，以皮质醇为主。3网状带分泌少量性激素，以脱氢表雄酮、雌二醇为主。,被摸,球状带,束状带,网状带,髓质,肾上腺皮质激素的化学结构及性质:,内分泌疾病的生物化学诊断,66,二、肾上腺皮质激素与疾病合成部位:被摸球状带束状带网状带髓,70%80%皮质激素与血中皮质类固醇胶合球蛋白结合。,合成皮质激素的原料:,胆固醇,降解部位:肝脏,运输形式:,内分泌疾病的生物化学诊断,67,70%80%皮质激素与血中皮质类固醇胶合球蛋白结合,糖皮质激素的生理作用及调节:,糖皮质激素作用十分广泛，体内大多数组织的各种物质代谢都受它的调节。肾上腺皮质激素（主要是糖皮质激素）的合成和分泌主要受下丘脑和垂体调节轴的控制。代谢产物主要有17-羟皮质类固醇(17-OHCS)及17-酮类固醇（17-KS）。,内分泌疾病的生物化学诊断,68,糖皮质激素的生理作用及调节:糖皮质激素作用十,长反馈,短反馈,糖皮质激素的调节,内分泌疾病的生物化学诊断,69,长反馈短反馈糖皮质激素的调节内分泌疾病的生物化学诊断69,肾上腺皮质疾病的检测指标：,1.血、尿中皮质醇 增高主要见于肾上腺皮质功能亢进、肾上腺肿瘤、应激、妊娠、口服避孕药、长期服用糖皮质激素药物等；降低主要见于肾上腺皮质功能减退、垂体功能减退等。,内分泌疾病的生物化学诊断,70,肾上腺皮质疾病的检测指标：1.血、尿中皮质醇内分,血中皮质醇 不能排除CBG浓度的影响。正常人皮质醇的分泌存在昼夜节律，皮质醇增多症时此节律消失，为诊断依据之一。尿皮质醇 是血皮质醇经肾小球滤过而来，其含量与血中具有生理活性的游离皮质醇浓度变化成正相关。通常认为24小时尿皮质醇测定不受昼夜节律的影响，能可靠地反映皮质醇的浓度，是皮质醇增多症诊断的金标准。,内分泌疾病的生物化学诊断,71,血中皮质醇内分泌疾病的生物化学诊断71,（1）尿中17-羟皮质类固醇 主要指由肾上腺皮质分泌的糖皮质激素皮质醇及其代谢产物去氢皮质醇。17-OHCS 主要反映肾上腺皮质分泌功能。肾上腺皮质功能亢进，如库欣综合症、肾上腺皮质瘤时，17-OHCS增高；甲亢、应激、肥胖病、胰腺炎等也可见升高。17-OHCS减少见于肾上腺皮质功能减退、垂体前叶机能低下、肾上腺切除术后及甲减等。,2.尿中类固醇激素代谢产物,内分泌疾病的生物化学诊断,72,（1）尿中17-羟皮质类固醇2.尿中类固醇激素代谢产,17-KS主要反映睾丸功能和肾上腺皮质分泌功能。17-酮类固醇，主要指睾丸和肾上腺产生的雄性激素及其代谢产物。成年男性1/3的17-KS来自睾丸，2/3来自肾上腺皮质；女性17-KS几乎全部来自肾上腺皮质。实际测定中，17-KS包括雄酮、异雄酮、脱氢异雄酮等及其代谢物。,（2）尿17-酮类固醇,内分泌疾病的生物化学诊断,73,17-KS主要反映睾丸功能和肾上腺皮质分泌,尿17-KS增多见于肾上腺皮质功能亢进、垂体前叶功能亢进、睾丸间质细胞瘤、甲亢以及应用ACTH、雄性激素和皮质激素等药物之后。尿17-KS减少见于肾上腺皮质功能减退、垂体前叶功能减退、睾丸功能减退和甲减等。,内分泌疾病的生物化学诊断,74,尿17-KS增多见于肾上腺皮质功能亢进、垂,3.血清促肾上腺皮质激素（ACTH）,垂体分泌释放的促肾上腺皮质激素（ACTH）通过作用于肾上腺皮质束状带、网状带细胞膜上的ACTH受体，促进细胞增值，合成分泌糖皮质激素、性激素增多。ACTH持续增高可早期一过性地引起盐皮质激素分泌增加，但无持久影响。下丘脑分泌、释放的促肾上腺皮质激素释放激素，选择性促进腺垂体分泌ACTH。,内分泌疾病的生物化学诊断,75,3.血清促肾上腺皮质激素（ACTH）垂,艾迪生病、先天性肾上腺皮质激素增多症、下丘脑及垂体性皮质醇增多症时，午夜ACTH明显增多，昼夜节律消失；在继发性肾上腺皮质功能减退症、原发性皮质醇增多症的病人，早8点血浆ACTH明显降低，昼夜节律也消失。正常ACTH分泌存在着与皮质醇相同的昼夜节律，在肾上腺皮质功能紊乱时，ACTH的分泌节律也大多消失。,内分泌疾病的生物化学诊断,76,艾迪生病、先天性肾上腺皮质激素增多症、下丘脑及垂体性,4.ACTH兴奋试验,ACTH刺激肾上腺皮质合成、释放皮质醇。试验时，肌肉或静脉注射ACTH，分别在注射前和注射后0.5、1小时采血，测定并观察血浆皮质醇的浓度变化。正常人注射ACTH后，峰值在0.5小时出现，血皮质醇较注射前的基础值至少增加157nmol/L（7g/dl）以上。艾迪生病时ACTH基础值低，对ACTH刺激无反应。继发性肾上腺皮质功能低下者基础值也低，但对ACTH可有延迟性反应。肾上腺肿瘤时，皮质醇基础值升高，但对ACTH刺激多无反应。下丘脑、垂体性皮质醇增多症则出现强阳性反应。,内分泌疾病的生物化学诊断,77,4.ACTH兴奋试验 ACTH刺激肾上,5.地塞米松抑制试验,地塞米松是人工合成的强效糖皮质激素类药物。48小时小剂量地塞米松抑制试验 收集24小时尿2天，测定17-OHCS浓度，取两数之均值作为基础对照，第三日开始口服地塞米松0.5mg/6h,连续2天，分别收集这两天的24小时尿，测定尿17-OHCS含量。凡肾上腺皮质功能正常者，服药日的24小时尿17-OHCS排泄量由服药前的基数值降至50%以下。如肾上腺皮质功能亢进者则不被抑制，服药后2天的24小时尿17-OHCS浓度可观察抑制的恢复情况或是否有延迟反应存在。,内分泌疾病的生物化学诊断,78,5.地塞米松抑制试验 地塞米松是人工合成的强效糖,6.醛固酮,醛固酮的分泌受肾素-血管紧张素、垂体ACTH和心钠素的影响和调节。血浆醛固酮增高见于原发性醛固酮增多症、肾上腺癌、肾素分泌性肿瘤等，妊娠期血中醛固酮的浓度也增高；血浆醛固酮降低见于艾迪生病、18-羟类固醇缺乏、18-羟化酶缺乏、Ross综合征、Liddle综合征、以及3-羟类固醇脱氢酶缺乏等。醛固酮常与肾素-血管紧张素联合测定以对高血压病进行鉴别诊断。,内分泌疾病的生物化学诊断,79,6.醛固酮 醛固酮的分泌受肾素-血管紧张素、垂,肾上腺皮质功能紊乱的生化诊断：,1.皮质醇增多症 又称库欣综合征（Cushings syndrome,CS），库欣病，是糖皮质激素分泌过多而产生的征候群的统称。病因为ACTH过多或肾上腺增生性病变，临床大量使用药物可致医源性的皮质醇增多症。,定义：,内分泌疾病的生物化学诊断,80,肾上腺皮质功能紊乱的生化诊断：1.皮质醇增多症定义：内分,代谢障碍，抵抗力下降,向心性肥胖，负氮平衡，糖耐量降低，肌萎缩，皮下微血管显露呈对称性紫纹、水肿，性机能紊乱，易发生真菌和细菌感染并可发展成菌血症、败血症等。一些病人可出现烦躁、情绪不稳定等精神症状。,库欣综合症患者临床表现：,库欣综合症患者,内分泌疾病的生物化学诊断,81,代谢障碍，抵抗力下降,向心性肥胖，负氮平衡，糖耐量降,（1）血皮质醇持续增高 且不受生物节律影响，可分三次测定血皮质醇。第一次在810AM，第二次在48PM,当天午夜服地塞米松1mg，次日8AM第三次测血皮质醇。如第一次276nmol/L，第二次414nmol/L，第三次276nmol/L时，可诊断为CS。（2）血浆ACTH测定 可鉴别CS的病因。垂体性CS时，ACTH增高，昼夜节律消失。（3）尿游离皮质醇 17-OHCS，17-KS在CS时都可有增高。（4）地塞米松抑制试验 可显示出患者有肾上腺皮质机能亢进。,生物化学诊断指标变化：,内分泌疾病的生物化学诊断,82,（1）血皮质醇持续增高 且不受生物节律影响，可分三次测,2.肾上腺皮质功能减退症 指慢性肾上腺皮质