抗生素的经验治疗及其反思课件.ppt

抗生素的经验治疗及其反思,武汉市儿童医院 董宗祈,抗生素的经验治疗及其反思,1,抗生素的经验治疗及其反思武汉市儿童医院 董宗祈抗生,名 词 概 念,抗菌药物（antibacterial agents）抗微生物药物（antimicrobial agents）抗生素（antibiotics）半合成抗生素（semisynthetic antibiotics）抗菌药（antibacterial drug）,抗生素的经验治疗及其反思,2,名 词 概 念抗菌药物（antibacte,细菌抗生素,化学合成抗菌药,致病菌耐药,细菌为了自身的生存,人类利用抗生素和抗菌药物消灭致病菌,耐药,人们为了对付细菌,耐药,抗生素的经验治疗及其反思,3,细菌抗生素化学合成抗菌药致病菌耐药细菌为了自身的生存人,抗菌药物经验治疗的自我要求：针对可能的致病病原菌 选用合适的抗菌药物 采用正确的剂量、恰当的疗程 达到消灭病原菌和控制感染的目的 同时给予支持治疗以增强机体的免疫功能 防止药物不良反应的发生,抗生素的经验治疗及其反思,4,抗菌药物经验治疗的自我要求：抗生素的经验,1、经验治疗 是十分重要的,经验治疗是可贵的，甚至是不可代替的，我们治疗中的80是经验性的 在病原学不断变迁的今天我们不忽视病原学诊断 全自动血培养仪细菌阳性报警时间在48h内 在2250份标本中出现阳性报警111株，G+杆菌需90.72h，葡萄菌需50.6h，其它细菌P95均在48h内 一旦细菌病原明确即应进行病原治疗，这是合理使用抗菌药物的最好依据 血培养阳性的108例中，16.67%因真菌而停用抗生素；63.89%更改抗生素；19.44%继用原抗生素。证明Bact/Alert-30全自动血培养仪结果快速、可靠，如果6072h未出现阳性报警，应排除败血症。,抗生素的经验治疗及其反思,5,1、经验治疗 是十分重要的 经,1.1 凭经验选用抗生素,、根据临床诊断考虑经验治疗 G菌多见于社区、年长儿、营养好、急性、呼吸道、轻、中症感染 G菌多见于院内、新生儿、营养不良、慢性、泌尿系统感染、重度感染 感染1个或以上的特征 当地耐药菌株的流行情况及变迁情况,抗生素的经验治疗及其反思,6,1.1 凭经验选用抗生素、根据临床,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率,抗生素的经验治疗及其反思,7,2003年流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌的产酶率菌株 名称总菌数产,各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道,抗生素的经验治疗及其反思,8,各国和地区耐青霉素肺炎链球菌报道抗生素的经验治疗及其反思8,各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌,抗生素的经验治疗及其反思,9,各国和地区耐大环内酯肺炎链球菌国家或地区名称耐药%中国香港8,、根据抗菌药物的抗菌谱、抗菌活性（MIC、MBC）、体内外药代动力学特点及临床使用中的药效学特点、不良反应、药源及价格等，选用合适的抗生素类别及品种，避免错选药物，如 错误地将“泰能”用于治疗绿脓杆菌感染 错误地将耐酶（抗青霉素酶）青霉素：苯唑西林、邻氯青霉素、双氯青霉素、氟氯西林、奈夫西林等单独使用，不妥的理由是抗青霉素酶类只对产酶菌有效，对其它菌几乎无效，故必须合用,抗生素的经验治疗及其反思,10,、根据自己和他人的细菌学诊断及药敏结果，选用抗生素：我院前半年共检出细菌1385株，其中革兰氏阴性杆菌839株（60.6），革兰氏阳性球菌546株（39.4）。检出的主要致病菌依次为：大肠埃希菌、凝固酶阴性葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、金黄色葡萄球菌、肺炎链球菌等。上述细菌对35种抗生素存在着不同的耐药率。成为我们病原治疗的根据,抗生素的经验治疗及其反思,11,、根据自己和他人的细菌学诊断及药敏结果，选,2001-2003年的菌株检出率,抗生素的经验治疗及其反思,12,2001-2003年的菌株检出率菌株名称2001-20022,2003年150例CAP病原分布,抗生素的经验治疗及其反思,13,2003年150例CAP病原分布抗生素的经验治疗及其反思13,2003年66例咽炎的病原分布,抗生素的经验治疗及其反思,14,2003年66例咽炎的病原分布抗生素的经验治疗及其反思14,2003年20例扁桃体炎的病原分布,抗生素的经验治疗及其反思,15,2003年20例扁桃体炎的病原分布抗生素的经验治疗及其反思1,2003年10例中耳炎的病原分布,抗生素的经验治疗及其反思,16,2003年10例中耳炎的病原分布抗生素的经验治疗及其反思16,、不要忘了新发现的细菌感染的可能性,年代 细菌名称 引起的疾病1977 Legionella Legionnaires病嗜肺1977 Campylobacter jejun 全球肠道病病原1981 产毒性金葡菌 细菌中毒休克综合征1982 E.coli O157:H7 出血性肠炎、尿毒症1982 Borrelia burgdorferi Lyme病1983 Helicobacter pylori 胃、十二指肠溃疡1992 霍乱弧菌O139 霍乱新菌株1992 Bartonella henselae 猫抓病 8,抗生素的经验治疗及其反思,17,、不要忘了新发现的细菌感染的可能性年代 细,、不用或慎用容易引起纠纷的药物 氨基糖苷类抗生素和氯霉素，因能造成小儿耳聋，6岁以下禁用 四环素因能造成牙齿黄染，儿科不用 氟喹酮类药物，文献报告能造成动物骨质破坏，儿科慎用，国内已有报道（王晶珠，04.06.28.）磺胺类药物小婴儿慎用或不用 万一要用一定要家长签字,抗生素的经验治疗及其反思,18,、不用或慎用容易引起纠纷的药物抗生素的经,、自我约束某些抗生素的应用 大环内酯类抗生素易引起耐药，故主要用于支原体、衣原体、幽门螺杆菌、军团菌、L型细菌的感染 不要单用阿奇霉素治疗支原体、衣原体感染 林可霉素或克林霉素主要用于厌氧菌和骨髓感染 万古霉素和替可拉宁，只用于MRSA、MRSE 利福霉素类的利福平和利福定，只用于结核菌感染和MRSA,抗生素的经验治疗及其反思,19,、自我约束某些抗生素的应用抗生素的经验治疗,、提倡将口服抗生素用于一线轻症、中症病例以及序贯治疗，尽量避免治疗创伤，与国际接轨（欧洲市场占有率很高）目前上市的有：青霉素V、氨苄、羟氨苄、阿莫/棒酸、头孢氨苄、头孢羟氨苄（力欣奇）、头孢拉定、头孢克罗（希刻劳）、头孢博肟、头孢呋新酯（西力欣）、头孢克肟（四福素）、盐酸头孢他美酯胶囊（力欣美）、氯碳头孢、头孢地尼、头孢妥仑酯、磷霉素钙等10数种 新开发的口服抗生素：增强了抗革兰阴性菌和阳性菌的抗菌活性，尤其对金葡菌敏感株 增强了对-内酰胺酶的稳定性 口服吸收非常快，空腹口服可提高吸收率 组织渗透性好、半衰期有所延长、达峰时间缩短,抗生素的经验治疗及其反思,20,、提倡将口服抗生,尽量作到规范治疗（避免复发）,如：支原体、衣原体感染 口服克拉霉素（力迈先）或红霉素1015天，然后口服阿奇霉素，服3天停4天3次 幽门螺杆菌感染 力迈先力欣奇甲硝唑，疗程1个月（未用奥美拉唑、法莫替丁、胶体次枸掾酸铋等制酸剂？）结核病（利福平、雷米风、链霉素、乙胺丁醇等）34 种药2月，2种药4月或更长 金葡菌感染（MRSA、MSSA）疗程不短于4周,抗生素的经验治疗及其反思,21,尽量作到规范治疗（避免复发）如：支原体、衣原体感染抗生素的,1.2 凭经验使用抗生素,选择最佳给药方案（配伍禁忌）采用正确的剂量 选择合适的给药途径 确定恰当的疗程 注意“给药间隔时间”，如一日静滴一次内酰胺类抗生素，还应作序贯治疗 只有这样才能达到最大杀菌（抑菌）效应，并尽量减少毒副反应,抗生素的经验治疗及其反思,22,1.2 凭经验使用抗生素 选择最佳,1.3 凭经验联用抗生素,经验告诉我们下列情况可以联合用药:病因不明的严重感染单一抗生素不能控制的混合感染针对耐药菌株或为避免产生耐药菌株者联合用药使毒性较大的药物得以减量者,抗生素的经验治疗及其反思,23,1.3 凭经验联用抗生素经验告诉我们下列情况可以联合用药:,联用抗生素的机理,二者作用机理相同，作用环节或作用点不同 磺胺抑制二氢叶酸合成酶 使细菌叶酸代谢双重受阻 TMP抑制二氢叶酸还原酶 青霉素作用于PBP-2 使细菌成为球状体 美西林作用于PBP-3 使细菌形成丝状体,抗生素的经验治疗及其反思,24,联用抗生素的机理 二者作用机理相同，,二者作用机理不同，有协同作用 内酰胺类作用于细菌胞壁，使其形成阻 大环内酯类 或 进入菌体靶位对30s、50s核糖体发挥作用 氨基糖苷类 文献例证：羧苄青霉素（氧哌嗪青霉素）丁胺卡那霉素 粪链球菌鼠伤寒沙门氏菌绿脓杆菌克雷伯杆菌感染效果较好,抗生素的经验治疗及其反思,25,二者作用机理不同，有协同作用抗生素,文献报道的方案 三代头孢氨基糖苷类 肺炎杆菌有效 羟氨苄氨基糖苷类 流感杆菌有效 罗力得复方新诺明 流感杆菌有效 内酰胺酶抑制剂 超广谱内酰胺酶(ESBLs)内酰胺大环内酯类 支原体、衣原体 军团菌、L型细菌与其它细菌的混合感染,抗生素的经验治疗及其反思,26,文献报道的方案 抗生素的经验治疗及其反思26,2、重视抗生素后效应,“抗生素后效应”（Post Antibiotic Effect,PAE）：是指细菌与抗生素在短暂接触后，当药物被清除以后，细菌生长仍然受到一定时间抑制的现象 它是评价新抗生素的重要参数和设计临床给药方案的参考依据 这一现象早在1946年即被Parker等发现，但到70年代才由McDonald、Vogelman与Craig等提出了抗生素后效应这一理论并对此现象下了定义。近10年来人们对 PAE进行了深入地研究和探讨,抗生素的经验治疗及其反思,27,2、重视抗生素后效应,PAE的理论意义：确定抗生素的给药间隔时间应根椐药物的MIC值的时间PAE的持续时间延长的给药间隔时间。在不影响疗效的情况下，可以减少药物剂量和药物不良反应（注：根据实验组细菌菌落形成单位(cfu)增加一个对数数量级(lg)所需时间(T)与对照组cfu增加1 lg所需时间(C)的差值来表示，则PAE(h)=T-C。而在体内研究时，还需减去血药浓度超过最低MIC的时间(M)，即PAE(h)=T-C-M。）,抗生素的经验治疗及其反思,28,PAE的理论意义：确定抗生素的,青霉素类的PAE为1.4h头孢唑林的PAE为1.2h4.5h头孢哌酮的PAE为4.6h头孢曲松的PAE为5h头孢孟多的PAE为3.9h卡那霉素的PAE为2.7h庆大霉素的PAE为3.54.6h妥布霉素的PAE为2.76.5h,抗生素的经验治疗及其反思,29,青霉素类的PAE为1.4h抗生素的经验治疗及其反思29,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，如果血药浓度为6mgml 时，各药的PAE可持续25h，各药对大肠杆菌的PAE比对金葡菌长 多种抗生素对相同的细菌具有不同的PAE 同一种抗生素对不同的细菌具有不同的PAE PAE的长短与药物浓度呈依赖关系,抗生素的经验治疗及其反思,30,氟喹酮类抗菌药物的PAE为12h，,附表-内烯胺类抗生素的体内PAE(h)受 试 细 菌 药物 金黄色葡萄球菌 大肠埃希氏菌 肺炎克伯杆菌 青霉素G 1.4 奈夫西林 3.0 头孢孟多 3.9 0.6 头孢唑林 1.2-4.5 0.3-0.7 0.3-0.4 头孢哌酮 4.6 0.5,抗生素的经验治疗及其反思,31,附表-内烯胺类抗生素的体内PAE,3、区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素,“时间依赖型”抗生素：范围：-内酰胺类、大环内酯类、甲氧苄啶/磺胺甲恶唑 定义：当4MIC时，MIC和PAE已达最大值，即杀菌效应便达到了饱和的程度，再继续增加血药浓度，其杀菌效应不会再增加 特点：无首次接触效应，当浓度低于MIC时，不能抑制细菌生长，浓度达到MIC时，可有效地杀灭细菌,抗生素的经验治疗及其反思,32,3、区分“时间依赖性”与“浓度依赖性”抗生素“,“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”持效时间超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间 它已成为临床疗效的重要因素 关键是延长和维持药物的有效血药浓度的时间而不是药物浓度,抗生素的经验治疗及其反思,33,“时间依赖型”抗生素要求考虑其“持效时间”抗生素,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),TMIC值超过MIC的半衰期时间药物的PAE时间 4050的有效血药浓度时间 TMIC值时间段，是衡量时间依赖性抗生素杀菌活性的主要药效动力学参数，也是最好的疗效预测参数。对于免疫功能正常的患者，内酰胺类抗生素的TMIC至少在4050时，才可能提供最优化的疗效和产生最低细菌耐药性 为了延长内酰胺类抗生素的血药浓度，使40以上的给药间歇时间能达到MIC以上，其方法有以下5种：,抗生素的经验治疗及其反思,34,血清药物浓度高于MIC的时间(TMIC值),采用延长其排出的药物 泰能=亚胺培南+西司他丁（cilastatin）艾罗迪=氨苄青霉素+丙磺舒（probenecid）低剂量多次给药 持续静脉给药 选用长半衰期而作用相等的内酰胺 类抗生素 先静滴后口服同类抗生素，作序贯治疗,抗生素的经验治疗及其反思,35,采用延长其排出的药物抗生素的经验治,附表 部分-内烯胺类和大环内酯类抗生素的（TMIC值）肺炎链球菌 嗜血流感杆菌 卡他莫拉氏菌 MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)MIC90(mg/l)%TMIC间隔%TMIC间隔%TMIC间隔阿莫西林/克拉维酸 2 4.1 2 4.1 0.25 9.4阿莫西林 2 4.1 8 8 头孢克罗 64 16 2 3.1头孢呋新 8 4 3 2 2.9头孢克肟 32 0.12 9.8 0.5 3.2红霉素 32 8 0.25 10.0克拉霉素 32 8 0.12 4.3,抗生素的经验治疗及其反思,36,附表 部分-内烯胺类和大环内酯类抗生,“浓度依赖型”抗生素：范围：氨基糖苷类、喹诺酮类抗生素 定义：当血药浓度超过MIC甚至达到810MIC时，可以达到最大的杀菌效应 特点：有首次接触效应(first exposure effect)有较长的抗生素后效应，因此这类药物临床疗效的关键是提高药物浓度，所以给药的关键是剂量，给药的时间间隔也逐渐转向一天一次疗法。因为药物毒性与峰值浓度相关，故一天一次给药时应进行血药浓度监测，以保证其安全性,抗生素的经验治疗及其反思,37,“浓度依赖型”抗生素：抗生素的经验治疗及其反思37,氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一日给药一次，不仅疗效与一日2 3次静点疗效相同，而且耳肾毒性也有所减轻，这是因为肾脏的皮质和内耳的淋巴液中的药物积聚量较小有关。6岁以上可选用氨基糖苷类抗生素,抗生素的经验治疗及其反思,38,氨基糖苷类抗生素为浓度依赖性抗生素，一,抗生素的促免疫作用,有的抗生素其作用超过了杀灭细菌的范畴，如 大环内酯类，可刺激吞噬细胞呼吸爆发，由于具有高度活性的一氧化氮、超氧阴离子等分子生成增多，因此可加速杀灭细菌，还可以非特异地抗炎（哮喘）头孢地秦具有增强机体抵抗力的作用 头孢克洛可刺激感染者的中性粒细胞髓过氧化物酶，使抗菌作用增强,抗生素的经验治疗及其反思,39,抗生素的促免疫作用 有的抗生素其作用超,4、注意抗生素在靶器官（肺）内的浓度,有效的抗生素治疗取决于感染靶部位的抗生素浓度是否达到或超过病原体的MIC 局部要有“持效时间”和“TMIC值”,抗生素的经验治疗及其反思,40,4、注意抗生素在靶器官（肺）内的浓度,呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除,抗生素,抗生素的经验治疗及其反思,41,呼吸系统药物浓度对细菌的作用和清除抗生素抗生素的经验治疗及其,影响抗生素肺部药动学的因素,抗生素由循环进入气管内的感染部位必须通过血液-支气管屏障 如果进入肺实质则必须通过肺泡-毛细血管膜到达肺泡液及肺间质组织 肺泡-毛细血管膜是双层带孔的毛细血管，其孔的大小能让分子量达1000的物质通过,抗生素的经验治疗及其反思,42,影响抗生素肺部药动学的因素 抗生素由循环进入,药物通过带孔膜的转运机制,被动弥散：沿着浓度梯度的被动弥散是药物从血管区进入组织液的最重要方式 弥散的速度决定于膜的面积，肺泡-毛细血管膜具有巨大的表面面积，因此间质组织和肺泡液的抗生素浓度与血清十分接近 只有几种抗生素被证明象血脑屏障一样靠消耗能量主动运转通过肺泡血管膜的,抗生素的经验治疗及其反思,43,药物通过带孔膜的转运机制 被动,大容积流动：药物沿着压力梯度经过滤过作用通过毛细血管孔，有利于较大的脂溶性分子转运，抗生素属小分子，此机制只起次要作用 通透作用：是药物通过毛细血管膜细胞的被动性转运，也是药物通过无孔膜转运的一种重要方式,抗生素的经验治疗及其反思,44,大容积流动：药物沿着压力梯度经过滤,影响抗生素进入靶器官的因素,宿主因素：最重要的是屏障的完整性，但可被炎症和机械性损伤而损害。-内酰胺类抗生素和大环内脂类抗生素的穿透性与炎症有密切关系。四环素未得到证实，氨基糖苷类有争议,抗生素的经验治疗及其反思,45,影响抗生素进入靶器官的因素 宿主因素,药物因素：分子量大的比分子量小的更易穿透，分子量小易被粘蛋白孔粘附；结构为多苯环的穿透性大；脂溶性穿透性大；与蛋白结合的穿透性小。还有药物的 剂量、给药途径、方式（持续或间歇）都会影响浓度-时间曲线,抗生素的经验治疗及其反思,46,药物因素：抗生素的经验治疗及其反思4,青霉素类的穿透性约为血药浓度的3.561322%头孢菌素类的痰浓度是血药峰浓度的510%，能抑制大多数肺炎链球菌和嗜血流感杆菌 氨基糖苷类的穿透性为1030%，低于大多数大肠杆菌和铜绿假单孢菌的MIC 红霉素约为5%依洛沙星为100%磺胺增效剂为100%四环素为2035%,抗生素的经验治疗及其反思,47,青霉素类的穿透性约为血药浓度的3.5,5、细菌耐药问题是人类与自然斗争永恒的课题,细菌耐药的历史 60年代前出现了链球菌和以后的葡萄球菌耐药 70年代革兰阴性菌，尤其是绿浓杆菌，成为院内最难对付的细菌 80年代革兰阳性菌耐药问题再次出现，头孢菌素的应用似乎诱发了耐甲氧西林金葡萄和肠球菌的增加,抗生素的经验治疗及其反思,48,5、细菌耐药问题是人类与自然斗争永恒的课题,90年代后面临的三大问题 革兰阴性菌中的内酰胺酶，特别是ESBLs问题 先是肠球菌后是葡萄球菌发生了耐万古霉素的问题 其他细菌的耐药问题,抗生素的经验治疗及其反思,49,90年代后面临的三大问题抗生素的经验治疗及,抗生素耐药菌增多的原因,人类大量使用抗生素对动植物滥用抗生素,抗生素的经验治疗及其反思,50,抗生素耐药菌增多的原因 人类大量使用抗生素抗生素的经验治疗及,细菌对抗生素耐药的类别,固有耐药（intrinsic resistance）由染色体基因决定，代代相传的天然耐药性 如：肠道阴性杆菌对青霉素 链球菌属对庆大霉素 嗜麦芽假单胞菌对碳青霉烯类 克雷白肺炎杆菌对氨苄青霉素 获得耐药（acquired resistance）通过质粒介导或染色体介导发生变异获得耐药性,抗生素的经验治疗及其反思,51,细菌对抗生素耐药的类别 固有耐药（intrinsi,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变抗生素结构使其灭活 细菌能阻止抗生素进入细菌或将其快速泵出，降低抗生素在菌体内的积聚改变外膜通透性，减少抗生素进入增加外流，使进入菌体内抗生素迅速外流 药物作用的细菌靶位发生改变，使细菌对该抗生素不再敏感，但仍 能发挥其正常生理功能 细菌产生了新的靶蛋白（分述如下）,细菌对抗生素耐药的生化机理,抗生素的经验治疗及其反思,52,细菌产生灭活抗生素的水解酶，改变,细菌产生灭活抗生素的酶,临床药敏试验（内酰胺酶）青霉素耐药青霉素酶头孢类耐药 ESBLs酶抑制剂耐药AmpC型酶碳青霉烯耐药金属酶金葡耐药耐甲氧西林酶MRSA对万古耐药PBPs亚类,抗生素的经验治疗及其反思,53,细菌产生灭活抗生素的酶临床药敏试验（内酰胺酶）抗生素,非-内酰胺酶：氯霉素：乙酰转移酶、核苷转移酶氨基糖苷类：纯化酶、磷酸转移酶、腺苷转移酶、乙酰转移酶氟喹酮类：DNA旋转酶A亚基、B亚基大环内酯类：乙酰转移酶,抗生素的经验治疗及其反思,54,非-内酰胺酶：抗生素的经验治疗及其反思54,关于内酰胺酶：迄今为止报道的已超过300种 1990年Ambler根据酶分子结构的不同把酶分为A、B、C、D四型 A、B、D类酶活性基团是丝胺酸 C类酶的活性基团是锌 其中A、D类酶可被 内酰胺酶抑制剂所抑制 1995年Bush将内酰胺酶分为四型：其中重要者为第和型,抗生素的经验治疗及其反思,55,关于内酰胺酶：迄今为止报道的已超过3,第型酶属于AmpC型酶，有两种介导物：由染色体介导的AmpC型酶由阴沟杆菌、绿脓杆菌、枸橼酸杆菌和沙雷氏菌等产生 由质粒介导的AmpC型酶由肺炎克雷伯杆菌和大肠杆菌产生。近年发现肠杆菌属也能产生第II型酶即超广谱内酰胺酶(ESBL)，包括TEM-1、TEM-2、SHV-1、OXA-1等,抗生素的经验治疗及其反思,56,第型酶属于AmpC型酶，有两,AmpC型酶的产生有两种方式：一种是在诱导剂存在时暂时高水平产生，当诱导剂不存在时，酶的产量随之下降 另一种是染色体上存在控制酶高水平表达的基因发生突变，酶便可持续稳定高水平产生,抗生素的经验治疗及其反思,57,AmpC型酶的产生有两种方式：抗生素的经验治疗及其,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南等都失去抗菌活性 AmpC型酶不能被内酰胺酶抑制剂所抑制（克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦）由这种耐药菌引起的感染，病死率很高 AmpC型酶可被第四代头孢菌素和碳青霉烯类抑制,抗生素的经验治疗及其反思,58,AmpC型酶能使广谱头孢菌素、广谱青霉素和氨曲南,第型酶是由质粒介导的ESBLs包括TEM-1、2和SHV-1的变异体等8个亚型等 TEM从一个病人的大肠杆菌中分离到的耐药酶63种 SHV硫化氢抑制剂酶41种 OXA苯唑青霉素水解酶12种 CTX-M=17种 133种 PSE假单胞菌相关酶 主要由肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌属、枸橼酸杆菌、沙雷氏菌属和沙门属产生,抗生素的经验治疗及其反思,59,第,ESBLs作用于大多数青霉素、第一、二、三代头孢菌素和单环类（安曲南），使其水解，失去抗菌活性 第四代头孢菌素和碳青霉烯类不受该酶作用 ESBLs能被内酰胺酶抑制剂所抑制 ESBLs可将耐药质粒可以转化、传导、整合、易位、转座等方式传播给其它细菌，从而导致多种细菌都产生耐药性,抗生素的经验治疗及其反思,60,ESBLs作用于大多数青霉素、第一,克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用遗传学基础 新 老 分 类 病 原 菌 克拉维酸/舒巴坦 Richmond and Sykes Ambler Buch-Jacoby 1973 1990 1995 染 色 体 AmpC I 肠杆菌属 绿 染 色 体 B III 变形杆菌 质 粒 A（TEM II 大肠杆菌 质 粒 A（SHV II 克雷伯杆菌 染 色 体 A II 克雷伯杆菌 质 粒 D（OXA II 大肠杆菌 质 粒 D（PSE II 绿脓杆菌 染 色 体 IV 类杆菌 质 粒 IV 链球菌,抗生素的经验治疗及其反思,61,克拉维酸和舒巴坦对内烯胺酶的抑制作用抗生素的经验,细菌阻止抗生素进入或将其泵出,内酰胺类抗生素通过膜孔蛋白进入G-细菌，抗亚胺培南的绿脓杆菌，因缺乏特异性D2膜孔蛋白使亚胺培南不能穿透细菌而具有耐药性。氟喹酮类和氨基苷类耐药机理与之类似 通过耗能的转移泵以增加抗生素外流量被认为是大环类脂类和四环素的机制,抗生素的经验治疗及其反思,62,细菌阻止抗生素进入或将其泵出 内酰胺类抗,红霉素耐药的肺炎链球菌的编码基因常规检测方法-mefE：介导膜外泵机制，对大环内酯类耐药，对林可霉素敏感外泵问题（29.1%）-ermB：介导23srRNA核糖体突变，对大环内酯 和林可均耐药核糖体突变（70.9%）,肺炎链球菌耐红霉素机制,抗生素的经验治疗及其反思,63,肺炎链球菌耐红霉素机制抗生素的经验治疗及其反思63,药物作用的靶位发生改变,抗生素干扰细菌胞壁肽聚糖的合成而导致细菌死亡，肠球菌因为胞壁合成酶与内酰胺类抗生素的亲和性低下所以具有先天耐药性。细菌DNA的改变，改变了胞壁合成酶，而致耐药,抗生素的经验治疗及其反思,64,药物作用的靶位发生改变 抗生素干扰细菌胞壁肽,细菌产生了新的靶蛋白,PBPs存在于细菌细胞的质膜中 PBPs按分子量的不同可分为5种(PBP15)，通过变异每种又有若干亚型，目前已知的有 PBP1A、1B PBP2A、2B、2X PBP3A、3B,抗生素的经验治疗及其反思,65,药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐药菌株，如 PBP1A、PBP2B、PBP2X的基因排序已经证明13个位点基因变异，造成PBPs结构变化，使内酰胺类抗生素不易与其结合 肺炎链球菌对头孢菌素、青霉素及碳青霉烯类耐药性的产生分别是因为PBP2X及PBP2B的变异所引起 MRSA产生的PBP2A几乎使所有的内酰胺类抗生素都耐药 临床医师在临床工作中无法了解这种变异，只有通过药敏实验了解敏感菌、中度敏感菌和耐药菌，MIC90的值可间接反映抗生素与PBPs的亲和性,抗生素的经验治疗及其反思,66,药物与PBPs亲和性下降，产生高度耐,6、对抗生素耐药菌的对策,1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类：内酰胺酶抑制剂抑制ESBLs：克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦主要抑制ESBLs Syn2190、Ro 48-1220 主要抑制I型AmpC型酶 酶抑制剂都具有内酰胺环，可以与内酰胺酶竞争性结合，但不具有抗菌活性 现已上市的有：克拉维酸/阿莫西林、克拉维酸/替卡西林、舒巴坦/氨苄西林、舒巴坦/头孢哌酮、舒巴坦/哌拉西林、他唑巴坦/哌拉西林,抗生素的经验治疗及其反思,67,6、对抗生素耐药菌的对策1，应用酶抑制剂复合抗生素或头霉素类,Syn2190是单环类内酰胺酶抑制剂，对I型酶作用强，是他巴唑的220-850倍Syn2190/头孢他定联用，对耐头孢他定的铜绿假单胞菌的体外活性比单用头孢他定强2-16倍 Ro 48-1220为烯基青霉烷砜，对I型酶即（AmpC型酶）的抑制作用强于他巴唑15倍，并有较好的ESBLs抑制作用,抗生素的经验治疗及其反思,68,Syn2190是单环类内酰胺酶抑,头霉素类抗生素 头孢西丁 头孢美唑 头孢替坦 特点：头孢烯母核第7位碳上有甲氧基 对内酰胺酶稳定 抗菌谱与抗菌活性与头孢菌素相似,抗生素的经验治疗及其反思,69,头霉素类抗生素抗生素的经验治疗及其反思69,2，选用碳青霉烯类抗生素：对ESBL产生菌和AmpC酶产生菌有良好的抗菌作用 碳青霉烯类的第一代有亚胺培南(Imipenem)和帕尼培南(Penipenem)，需与去氢肽酶抑制剂合用；第二代有美罗培南(Meropenem)和百阿培南(Biapenem)，可以单独使用 丁胺卡那与亚胺培南合用具有拮抗作用 其特点有：,抗生素的经验治疗及其反思,70,2，选用碳青霉烯类抗生素：抗生素的经验治,抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌和厌氧菌均有抗菌活性，对静止状态的细菌也有杀灭作用 抗菌力强：对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点主要是PBP2，能使细菌很快变成球形而破坏死亡，因而内毒素释放少，对革兰阳性菌的作用点主要是PBP1和PBP2，对绿脓杆菌外膜的通透性强 MIC与MBC接近 对革兰阴性菌有抗生素后效应(PAE)酶稳定性强：对内酰胺酶高度稳定，并有抑制作用,抗生素的经验治疗及其反思,71,抗菌谱广：对革兰阳性菌、革兰阴性菌,3，应用第四代头孢菌素：第四代头孢菌素：头孢吡肟“马斯平”、头孢匹罗，它可以很快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内药物浓度高。根据分子结构C-7位上侧链的不同，可以将其分为两个亚类,抗生素的经验治疗及其反思,72,3，应用第四代头孢菌素：抗生素的经验,即5氨基2噻唑亚类(头孢吡肟)和5噻唑2氨基亚类(头孢匹罗)它们有以下特点：穿透力强：以头孢吡肟为例，它具有两性离子，头孢环第4位上带负电荷，第3位上的4价氮上具有一个带正电荷的亚基。它比仅带负电荷的其他头孢菌素，如头孢噻肟和头孢他啶，能更快地穿透革兰阴性杆菌外膜的微孔通道，使细菌的胞内很快地形成更高的药物浓度 抗菌活性强：对细菌的PBP3亲和力大，对PBP2有更高的亲和力，因革兰阴性杆菌细胞壁中PBP2较其它PBPs少，PBP2靶位上只要有较少的抗生素分子就能达到饱和，所以抗菌活性强,抗生素的经验治疗及其反思,73,即5氨基,不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌素只需经过一次突变，便可产生的耐药性，而对第四代头孢菌素需要经过多次突变产生耐药。因其不易诱导耐药产生，故在治疗上可维持其敏感性。同时加强了对革兰阳性菌的抗菌作用，故它具有抗革兰阳性和革兰阴性菌的活性，包括对第三代头孢耐药的菌株 对AmpC酶有效，对ESBLs疗效不确定：它们对型AmpC酶的亲和力低，能够避免在细菌的胞质内被水解,抗生素的经验治疗及其反思,74,不易诱导耐药：细菌对第三代头孢菌,可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐受性。如果需要联合用药，头孢吡肟与氨基糖苷类抗生素具有协同作用。对照研究显示，头孢吡肟与丁胺卡那合用在抗绿脓杆菌时有协同作用,抗生素的经验治疗及其反思,75,可以静注和肌注，肌注比头孢三嗪具有更好的耐,4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性：循环使用抗生素的概念又重新活跃起来，其依据是恢复调节基因发生突变理论，有人推荐，在经验性治疗严重的全身感染时，内酰胺类抗生素应循环使用，即先用酶抑制剂复合药，然后停下来换用三或四代头孢菌素，停下来再换用碳青霉烯类抗生素，再回到使用第三或四代头孢菌素，如此依次循环 美国芝加哥一所教学医院，由于医院制定了一套控制抗生素使用的对策，10年来，第三代代头孢菌素一直保持了较高的抗菌活性，延迟了耐药性的发展。本院也制订了一套循环使用抗生素的方法，起到了一定作用,抗生素的经验治疗及其反思,76,4，循环使用抗生素以保持其高抗菌活性：抗生素,0,1.5,2.0,3.0h,第一折点,第二折点,MICmg/L,0,1.0,1.5,5，在容许范围内加大剂量，抬高MIC的折点,在容许范围内加大内酰胺类抗生素的剂量，这样可以尽可能地消耗掉内酰胺酶，以保证抗生素的作用,抗生素的经验治疗及其反思,77,01.52.03.0h第一折点第二折点MIC01.01.55,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了,NCCLS 2000年的版本公布：由于临床实践证明许多口服抗生素对中度耐青霉素的肺炎球菌是有效的，将它们对肺炎球菌的折点值升高了即敏感率升高一个档次,抗生素的经验治疗及其反思,78,许多口服抗生素对肺炎链球菌折点改变了NCCLS 2000年的,6，联合用药 单一抗生素自然耐药变异率为10-8 联用时的细菌耐药变异率为 10-810-810-16 在10-16 的情况下细菌几乎不出现耐药,抗生素的经验治疗及其反思,79,6，联合用药抗生素的经验治疗及其反思79,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）,青霉素酶磷氯青霉素类超广谱内酰胺酶酶抑制剂克拉维酸，舒巴坦，三唑巴坦复合型 抗生素或头霉素类抗生素AmpC型酶碳青霉烯类、四代头孢菌素、新型酶抑制剂 Syn2190，Ro48-1220复合型抗生素碳青霉烯金属酶不用内酰胺酶类抗生素，改用其他抗生素耐甲氧西林酶万古霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）耐万古霉素酶磷霉素、利福平、替可拉宁（壁霉素）乙酰转移酶改换抗生素类别嗜麦芽窄食单胞菌-它对内酰胺类、氟喹酮类、氨基糖苷类耐药，对泰能（亚胺培南）天然耐药。治疗首选复方新诺明，早期、足量及联合用药,抗生素的经验治疗及其反思,80,临床常用的抗耐药菌的对策（小结）青霉素酶磷氯青霉素类抗生素,虽然目前抗生素面临众多的耐药挑战，但我们不能丧失信心。应该在细菌室的帮助下，合理地有针对性用药，有可能保持优秀抗生素长盛不衰,抗生素的经验治疗及其反思,81,虽然目前抗生素面临众多的耐药挑战，但,7、儿科常见病毒感染的治疗,抗生素的经验治疗及其反思,82,7、儿科常见病毒感染的治疗抗生素的经验治疗及其反思82,儿科常见病毒感染的患病率与检出率 病 毒 患病率 检出率鼻病毒（RNA病毒）26.3%38.1%副流感病毒（RNA病毒）18.0%26.0%流感病毒甲（RNA病毒）14.5%15.8%流感病毒乙（RNA病毒）9.1%8.8%呼吸道合胞病毒（RNA病毒)7.3%4.1%腺病毒（DNA病毒）10.7%6.9%CMV（DNA病毒）5.6%5.6%EBV（DNA病毒）3.5%3.5%,抗生素的经验治疗及其反思,83,儿科常见病毒感染的患病率与检出率抗,对病毒感染性疾病的诊断依据,临床表现及体征：如幼儿急疹、风疹、带状疱疹、麻疹、疱疹性咽狭炎、单疱I、II型感染等 病毒学检测：电镜检测、病毒分离（金标准）、病毒抗原检测、病毒核酸检测、病毒基因检测、病变组织内找到病原标志物（可靠依据）血清学检测：特异性IgG检测、特异性IgM检测 具体方法：酶联免疫吸附试验(ELISA)，逆转录聚合酶链反应(RT-PCR)，酶联扩增杂交分析(ELAHA),抗生素的经验治疗及其反思,84,对病毒感染性疾病的诊断依据 临床表现及体征：如,CMV与EBV感染的临床区别,表 现 CMV EBV发 热 平均3周 1.52周咽/扁炎/淋巴结肿大 罕见 常见肝功能异常 常见 少见病毒血症/病毒尿症 常见 罕见潜伏并损害 T淋巴细胞 B淋巴细胞,抗生素的经验治疗及其反思,85,CMV与EBV感染的临床区别表 现,EBV感染疾病的血清学诊断 VCA IgG IgM EA EBNA无感染-传单（急性期）+-传单（恢复期)+or-+or-既往感染+-low+or-+慢性活动性感染 high+or-high+or-,抗生素的经验治疗及其反思,86,EBV感染,儿科感染的治疗、流 感 的 预 防 和 治 疗 甲型流感用金刚烷胺或金刚乙胺 乙型流感用奥司他韦(达菲)、责纳米韦、帕拉米韦 丙型流感无需用药 金刚烷胺，2.5mg/kg，34h达峰，血药浓度0.30.4mg/L，t1/2=1217h，Bid 金刚乙胺，抗病毒活性比金刚烷胺强24倍，血药浓度0.150.2mg/L，t1/2=30h，Qd,抗生素的经验治疗及其反思,87,儿科感染的治疗抗生素的经验治疗及其反思87,奥司他韦(达菲)：口服吸收快，生物利用度达80，成人剂量75mg，bid，疗程5天，能缩短病程1.5天。副反应有恶心、呕吐，但少见 责纳米韦：需吸入给药，吸入后6小时痰中平均浓度1000ng/ml。血浆浓度低，t1/2=35小时。起病后36小时内使用，10mg，bid，共5天，与对照组比较，病情轻，病程缩短1.25天。副作用少，未发现耐药株 帕拉米韦：二期临床刚做完，正在做三期临床实验,抗生素的经验治疗及其反思,88,奥司他韦(达菲)：口服吸收快，生物利用度达80，成,、RSV感染的治疗,利巴韦林（三氮唑核苷）：是唯一有效的抗RSV药物。以20mg/ml雾化间断吸入，12h.d，疗程37天，可缓解症状 病毒唑（利巴韦林、三氮唑核苷）3mgkg，iv，11.5h达峰，血药浓度12mgL，t1/2=20h，不能透过血脑屏障 RSVIGIV：2g/kg.d，有预防作用 人源RSV单克隆抗体（Palivizumab）：能中和病毒表面F 糖蛋白，阻止病毒融入细胞，15mg/kg.d，有预防作用,抗生素的经验治疗及其反思,89,、RSV感染的治疗 利巴韦林（三氮唑核苷）：是,、水痘、带状疱疹(VZV)、单纯疱疹病毒(HSV)感染的治疗,阿昔洛韦：在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变成三磷酸型而活化，竟争性抑制病毒DNA多聚酶。抗病毒活性比阿糖腺苷强160倍，在感染细胞内的浓度比正常细胞内高40100倍。口服利用率1530，血药浓度0.30.9mg/L，t1/2=2.9h(1.56.3h）。静脉用药5mg/kg，血药浓度28.28ug/L。预防，口服40mg/kg.d，分4次5d；治疗水痘，口服80mg/kg.d，800mg，分4次5d；治疗HSV脑炎、单纯疱疹、带状疱疹，静滴30mg/kg.d，分3次1021d 更昔洛韦：10mg/