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,【学习目标】,识别四环素、氯霉素的作用、用途及不良反应。,描述其他-内酰胺类抗生素、林克霉素类肽类抗生素的作用，用途及不良反应。,领会青霉素类、头孢菌素、红霉素、链霉素、庆大霉素等抗生素的抗菌谱、抗菌作用特点、作用、用途、不良反应及防治。,1,抗生素汇总医学,1/5/2023,145【学习目标】识别四环素、氯霉素的作用、用途及不良反应,第一节-内酰胺类抗生素,-内酰胺类抗生素（-lactams）系指化学结构中具有-内酰胺环的一大类抗生素。包括临床最常用的青霉素类、头孢菌素类及新型-内酰胺类，均有和抗菌作用相关的-内酰胺环，抗菌作用机制均为抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，仅抗菌谱、抗菌强度等各有差异。此类抗生素具有杀菌活性强、毒性低、适应症广及临床疗效好的优点。,2,抗生素汇总医学,1/5/2023,第一节-内酰胺类抗生素-内酰胺类抗生素（-lact,一、青霉素类青霉素类基本结构由母核6氨基青霉烷酸（6APA）和侧链组成，不同的侧链将影响其抗菌谱及某些药理特性。根据来源和特点不同分为天然和半合成青霉素两大类。（一）天然青霉素青霉素G（penicillinG，苄青霉素）【来源及体内过程】青霉素从青霉菌培养液中提取得到。常用其钠和钾盐，干燥粉末性质稳定，易溶于水。水溶液极不稳定，易被酸、碱、醇、重金属离子及氧化剂等破坏，不耐热，在室温中放置24h，大部分即降解失效，还可生成具有抗原性的代谢产物，故必须新鲜配制。抗菌效价用国际单位U表示。口服易被胃酸及消化道酶破坏（不耐酸）。肌内注射吸收快而完全，脑脊液中浓度较低，炎症时可达有效浓度。几乎全部以原形经肾排泄，t1/2约0.51h，作用可维持46h。,3,抗生素汇总医学,1/5/2023,一、青霉素类3抗生素汇总医学10/2/2022,【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌。1.抗菌谱 青霉素对大多数繁殖期的革兰阳性菌（球菌和杆菌）、革兰阴性球菌、螺旋体和放线菌等有强大的杀菌作用。敏感菌包括大多数G+球菌，如溶血性球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌、不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等；G+杆菌，如白喉杆菌、破伤风杆菌、炭疽杆菌、产气荚膜梭菌等；G-球菌，脑膜炎萘瑟菌高度敏感，淋球菌耐药已非常普遍；螺旋体，包括梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体及放线菌亦有效。对大多数G-杆菌不敏感。2.作用机制-内酰胺类抗生素通过干扰细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用。包括抑制转肽酶活性，干扰细菌细胞壁合成；增加细菌细胞壁自溶酶的活性两个方面。,4,抗生素汇总医学,1/5/2023,【抗菌作用】青霉素G抗菌作用很强，低浓度抑菌，高浓度杀菌,3.抗菌特点（1）对革兰阳性菌作用强-内酰胺类抗生素均可与细菌胞浆膜上的青霉素结合蛋白（PBPS）结合，抑制转肽酶活性，抑制细菌细胞壁的合成，使之失去渗透屏障作用而使菌体膨胀、变形，同时还可增强细菌自溶酶的活性，使细菌破裂溶解而死亡，呈现杀菌效应。本类药物对静止期的细菌作用弱,对生长繁殖旺盛的细菌作用强，故称为繁殖期杀菌剂。（2）对革兰阴性菌作用弱 革兰阴性菌细胞壁的主要成分为磷脂，且细胞内外渗透压仅相差一到几个大气压。故青霉素对革兰阴性菌作用弱。（3）对人和哺乳动物无损伤，因为人和哺乳动物细胞无细胞壁。,5,抗生素汇总医学,1/5/2023,3.抗菌特点 5抗生素汇总医学10/2/2022,4.耐药性 除肠球菌因无PBPs、敏感性极差外，多数细菌不易产生耐药性,但金黄色葡萄球菌、淋病奈瑟菌等极易产生，尤其是长期用药或用量不当。细菌可通过下列机制导致耐药：产生破坏-内酰胺环的青霉素酶（属-内酰胺酶），或抗生素与大量-内酰胺酶结合，无法进入胞内与靶位结合；PBPs的靶蛋白对药物的亲和力降低，以致与-内酰胺类的结合减少；细胞壁或细胞膜通透性改变，药物渗入减少等。,6,抗生素汇总医学,1/5/2023,4.耐药性 除肠球菌因无PBPs、敏感性极差外，多数细菌不,【临床用途】1.革兰阳性球菌感染 如化脓性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、中耳炎、蜂窝组织炎、心内膜炎、产褥热、猩红热等常为首选。也常用于肺炎链球菌引起的大叶性肺炎、脑膜炎、支气管炎及葡萄球菌引起的疖、痈、骨髓炎、呼吸道感染、败血症等。对已耐药的葡萄球菌感染可选用头孢菌素或耐酶的青霉素制剂。2.革兰阴性球菌感染 如淋病奈瑟菌（不产酶株）引起的淋病；对脑膜炎奈瑟菌引起的脑膜炎，青霉素与磺胺嘧啶常并列为首选药。3.革兰阳性杆菌 如白喉、破伤风、气性坏疽等，因青霉素对这些细菌的外毒素无作用，所以必须及时并用相应的抗毒素。4.螺旋体感染 如钩端螺旋体、梅毒、回归热等。5.放线菌感染 放线菌病需大剂量、长疗程用药。,7,抗生素汇总医学,1/5/2023,【临床用途】7抗生素汇总医学10/2/2022,【不良反应及防治】青霉素的毒性很低，但应特别注意过敏反应。1.过敏反应 最常见，在各种药物中居首位，发生率约为1%20%。主要以较轻的皮肤变态反应、血清病样反应多见。最严重的是的过敏性休克，发生率占用药人数的0.004%0.015%，常在注射时和给药后5分钟内发生，死亡率约为0.1/万。防治措施：详细询问病史，包括用药史，药物过敏史、家族过敏史，对青霉素类过敏者禁用；严格掌握适应症，避免滥用、局部用药和在饥饿时用药，注射后应观察30min；凡初次使用、用药间隔3-7天及更换批号时，应做皮试，反应阳性者禁用；注射用药液必须临用时配制；注射时应备有急救药品及器材；一旦发生过敏性休克，应立即就地抢救，首先皮下或肌内注射0.1%肾上腺素0.51mg，临床症状无改善者，30分钟后重复一次。严重者应稀释后缓慢静注或静滴，必要时加用糖皮质激素和H1受体阻断药，进行吸氧及其他必要的急救措施。2.赫氏反应 用青霉素在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，症状可突然加重，甚至危及生命的现象。表现为全身不适、寒战、高热、咽痛、肌痛、心动过速等现象，称为赫氏反应。可用氢化可的松200300mg静滴或地塞米松510mg静脉注射，并结合降温和抗休克治疗等。可能是大量螺旋体被杀死后释放入人体内引起的免疫效应所致。,8,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应及防治】青霉素的毒性很低，但应特别注意过敏反应,（二）半合成青霉素青霉素G具有杀菌力强、毒性小等优点。但因其抗菌谱较窄，不耐酸不能口服，易被青霉素酶破坏，自1959年开始，以青霉素的主核6APA为原料，用酰胺酶水解羰基侧链，并引入不同侧链，可得到耐酸、耐酶、广谱、抗铜绿假单胞菌、抗革兰阴性菌等多种半合成青霉素。其抗菌机制、不良反应和青霉素G相同，并存在交叉过敏性，用药前须用青霉素G做皮试。,9,抗生素汇总医学,1/5/2023,（二）半合成青霉素9抗生素汇总医学10/2/2022,二、头孢菌素类 头孢菌素类抗生素是从真菌的培养液中提取的多种抗菌成分之一，其基本结构为7-氨基头孢烷酸（7ACA）。因含有与青霉素相同的-内酰胺环，所以理化性质、生物活性、抗菌作用机制和临床用途与青霉素类相似。特点为抗菌谱广、杀菌力强、对-内酰胺酶较稳定、变态反应少等。与青霉素有一定交叉过敏现象(约5%10%)。【分类】根据抗菌谱、抗菌作用强度、对内酰胺酶的稳定性、临床应用和对肾的毒性，可分为四类(表312)。,10,抗生素汇总医学,1/5/2023,二、头孢菌素类10抗生素汇总医学10/2/2022,【抗菌作用】抗菌谱广，多数G+菌、G-菌对之敏感，第三代对铜绿假单胞菌、厌氧菌有较强作用，第四代作用更强。本类药物与氨基糖苷类之间有协同抗菌作用。头孢菌素类也能与PBPs结合，抑制转肽酶，同时激活胞壁自溶酶，导致菌体溶解、破裂、死亡。,11,抗生素汇总医学,1/5/2023,【抗菌作用】抗菌谱广，多数G+菌、G-菌对之敏感，第三代,【临床用途】第一代头孢菌素：用于敏感菌引起的呼吸系统、泌尿生殖系统、胆道、皮肤软组织、外科术后、创伤、耳鼻喉和眼科感染等。头孢唑啉、头孢氨苄和头孢拉啶较常用。第二代头孢菌素：用于G-杆菌引起的呼吸道、泌尿道、皮肤和软组织、骨关节、妇产科感染及耐青霉素的淋病奈瑟菌感染。头孢盂多和头孢呋辛应用较多。第三代头孢菌素：用于重症耐药G-菌感染，特别是威胁生命的严重感染，如败血症、脑膜炎、肺炎及尿路感染等；兼有厌氧菌和革兰阳性菌的混合感染，如腹腔、胆道、胃肠道、盆腔、骨关节、皮肤软组织感染等。第四代头孢菌素：可用于对第三代头孢菌素耐药的细菌引起的中、重度感染。,12,抗生素汇总医学,1/5/2023,【临床用途】12抗生素汇总医学10/2/2022,【不良反应及防治】1.变态反应 过敏性休克罕见，但对本类药物过敏者仍应禁用；与青霉素类有部分交叉过敏现象，慎用于对青霉素类或其他药物过敏者。2.胃肠反应 口服可发生恶心、食欲减退、腹泻等反应，第三、四代头孢菌素偶可致二重感染。3.肾毒性 第一代大剂量使用、常规量用于肾病患者或与氨基糖苷类抗生素合用，可出现肾毒性，这与近曲小管细胞损害有关，故长期应用第一代头孢菌素者应定期检查肾功能。另外，头孢孟多、头孢哌酮可引起低凝血酶原血症，可用维生素K防治。,13,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应及防治】13抗生素汇总医学10/2/2022,三、其他内酰胺类抗生素 近年来开发了许多非典型的内酰胺类抗生素，为新的内酰胺类抗菌药的开发和应用开辟了新的途径。（一）头霉素类本药物有头霉素(cephamycin)、头孢西丁(cefoxitin)等。头孢西丁为该类药的代表药，抗菌谱广，对革兰阴性菌作用强，与第二代头孢菌素相同，对厌氧菌有高效。主要用于敏感菌所效的泌尿道、呼吸道、盆腔、腹腔感染以及败血症、心内膜炎。不良反应与头孢菌素类相似。（二）碳青霉烯类 碳青霉烯类(carbopenems)的结构与青霉素相似，是迄今抗菌谱最广、抗菌作用最强的一类抗生素，广谱、强效、耐酶、抑酶、低毒是其特点。,14,抗生素汇总医学,1/5/2023,三、其他内酰胺类抗生素14抗生素汇总医学10/2/202,亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)亚胺培南除对军团菌、沙眼衣原体、肺炎支原体无效外，对大多数G+、G-需氧和厌氧菌所致的尿路、皮肤软组织、呼吸道，以及妇科、败血症、骨髓炎、腹腔等严重感染都有效。(三)单环-内酰胺类氨曲南(aztreonam)氨曲南是人工合成的第一个应用于临床的单环-内酰胺类(monobactams)抗生素。属抗需氧G-菌窄谱抗生素，包括铜绿假单胞菌，具有耐酶、低毒、分布广、与青霉素等无交叉过敏现象等优点。常用于G-菌所致的下呼吸道、尿路、软组织感染及脑膜炎、败血症。不良反应少而轻。,15,抗生素汇总医学,1/5/2023,亚胺培南(imipenem，亚胺硫霉素)15抗生素汇,（四）氧头孢烯类拉氧头孢(1atarnoxef)拉氧头孢是氧头孢烯类(oxacephalosporins)抗生素的代表药，与第三代头孢菌素相似，属广谱抗生素，对内酰胺酶极稳定，对厌氧菌尤其是脆弱类杆菌的作用明显强于第一、二、三代头孢菌素。主要用于尿路、呼吸道、妇科、胆道感染和脑膜炎、败血症等。同类药物还有氟氧头孢(flomoxef)。(五)内酰胺酶抑制剂内酰胺酶抑制剂主要是通过抑制多种内酰胺酶而发挥作用，常用的药物包括克拉维酸(clavulamicacid，棒酸)、舒巴坦(sulbcatam、青霉烷砜)等，常与内酰胺类配伍为复方制剂，可对抗细菌耐药性的产生，增强其抗菌效力。如阿莫西林克拉维酸钾、头孢哌酮舒巴坦钠等。,16,抗生素汇总医学,1/5/2023,（四）氧头孢烯类16抗生素汇总医学10/2/2022,第二节 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素,一、大环内酯类抗生素大环内酯类抗生素是一类具有1416碳内酯环共同化学结构的抗生素。红霉素(erythromycin)为第一代的代表药。第二代半合成大环内酯类抗生素主要有罗红霉素(roxithromycin)、阿奇霉素(azithromycin)、克拉霉素(clarithromycin)等。【体内过程】红霉素易被胃酸破坏，故临床一般服用其肠衣片或酯化物，但其生物利用度差。新大环内酯类不易被胃酸破坏，生物利用度提高，如克拉霉素、阿奇霉素。广泛分布于除脑脊液以外的各种体液和组织，如肺、痰、皮下、胆汁等。红霉素在肝脏代谢。红霉素和阿奇霉素主要经胆汁分泌，而克拉霉素及其代谢物经肾排泄。,17,抗生素汇总医学,1/5/2023,第二节 大环内酯类、林可霉素类及多肽类抗生素一、大环内酯类,【抗菌作用】对大多数G+菌、某些G-菌、厌氧菌有较强的抗菌活性，对军团菌、弯曲菌、支原体、衣原体、弓形虫、非典型分支杆菌也有良好的作用，对内酰胺类耐药的金葡菌也有一定的抗菌活性。能不可逆地结合到细菌核糖体50s亚基上，抑制转肽作用及（或）信使核糖核酸（mRNA）移位，选择性抑制细菌蛋白质合成。【临床用途】1.治疗军团菌肺炎、百日咳、弯曲肠杆菌肺炎、白喉带菌者的首选药。2.治疗耐青霉素的金黄色葡萄球菌感染和对青霉素过敏者，还可用于上述敏感菌所致的各种感染。3.厌氧菌引起的口腔感染和肺炎支原体、衣原体等非典型病原体所致的呼吸道、泌尿生殖道感染。其注射剂不能用0.9%氯化钠注射液溶解，以免出现沉淀。阿奇霉素对G-菌有较高活性，对螺旋体作用也较红霉素强，对肺炎支原体为大环内酯类中最强者，有明显的抗菌后效应。,18,抗生素汇总医学,1/5/2023,【抗菌作用】对大多数G+菌、某些G-菌、厌氧菌有较强的抗,【不良反应】毒性低，一般很少引起严重不良反应。红霉素常见胃肠道反应，新大环内酯类发生率低。肝损害以胆汁淤积性黄疸为主，亦可出现肝肿大、转氨酶升高等，红霉素的酯化物更易引起肝损害，肝功能不良者禁用。耳毒性可见听力下降，前庭功能亦可受损。老年肾功能不良者发生几率高，静滴过快易发生心脏毒性，出现心电图异常、严重心律失常，表现为晕厥或猝死。,19,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应】毒性低，一般很少引起严重不良反应。红霉素常见,阿奇霉素（azithromycin,阿奇红霉素）阿奇霉素(azithromycin)抗菌谱较红霉素广，增加了对革兰阴性菌的抗菌作用，对红霉素敏感菌的抗菌活性与其相当，而对革兰阴性菌明显强于红霉素。口服吸收快、分布广，主要用于敏感菌所致的呼吸道、皮肤和软组织感染。不良反应轻，有胃肠反应，偶见肝功能异常及白细胞减少等。,20,抗生素汇总医学,1/5/2023,阿奇霉素（azithromycin,阿奇红霉素）20抗生素汇,二、林可霉素类与克林霉素林可霉素类主要包括林可霉素(1incomycin，洁霉素)和克林霉素(clindamycin，氯洁霉素)。【抗菌作用】对G+菌具有较高的抗菌活性。金黄色葡萄球菌(包括耐青霉素G的菌株)、链球菌和白喉杆菌等均敏感；对各种厌氧菌，包括脆弱类杆菌有良好作用，克林霉素作用较林可霉素约强48倍。抗菌机制与大环内酯类相同。能与红霉素、氯霉素相互竞争结合部位，故不能合用。两药间有完全交叉耐药性，与大环内酯类也有交叉耐药性。,21,抗生素汇总医学,1/5/2023,二、林可霉素类与克林霉素21抗生素汇总医学10/2/2022,【临床用途】1.金葡菌感染 对金葡菌等G+球菌感染有效,主要用于对青霉素类或头孢菌素类等无效，或青霉素过敏者的金黄色葡萄球菌感染。2.金葡菌引起的骨髓炎 由于在骨组织中可达到较高浓度，可作为金葡菌所致骨髓炎的首选药。3.各种厌氧菌厌氧菌与需氧菌引起的混合感染，如腹膜炎、腹腔和盆腔感染、吸入性肺炎或肺脓肿等。,22,抗生素汇总医学,1/5/2023,【临床用途】22抗生素汇总医学10/2/2022,【不良反应及防治】常见轻微的胃肠道症状，严重者可导致潜在致死性伪膜性肠炎，由大量繁殖的难辨梭状芽孢杆菌产生的坏死性毒素引起，表现为发热、腹泻、腹痛等，口服万古霉素或甲硝唑可防治。变态反应大多为轻度皮疹、瘙痒或药热。也可见一过性粒细胞减少和血小板减少。,23,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应及防治】常见轻微的胃肠道症状，严重者可导致潜在,三、万古霉素 属多肽类抗生素，常用的有万古霉素(vancomycin)、去甲万古霉素(norvancomycin)和替考拉宁(teicoplanin，太古霉素)。万古霉素口服不易吸收，肌注引起剧痛和组织坏死，故只宜静脉给药。分布广泛，但不易透过血脑屏障。在体内很少代谢，尿中浓度高。替考拉宁可肌内注射。,24,抗生素汇总医学,1/5/2023,三、万古霉素24抗生素汇总医学10/2/2022,万古霉素对G+菌，特别是G+球菌有强大杀菌作用，包括金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、对青霉素G和多种抗生素耐药菌株、溶血性链球菌、草绿色链球菌、肺炎球菌及肠球菌等；与氨基糖苷类抗生素合用对肠球菌等具有协同杀菌作用；对厌氧菌、难辨梭状芽孢杆菌亦有良好作用；对炭疽杆菌、白喉杆菌、破伤风杆菌等亦敏感，G-菌则多数耐药。抗菌机制主要是抑制细菌细胞壁肽聚糖的合成，造成细胞壁缺损而杀菌。一般不易耐药，但近年来，耐万古霉素的肠球菌正在增多。只适用于严重G+细菌感染或对其他抗生素耐药或无效者。,25,抗生素汇总医学,1/5/2023,万古霉素对G+菌，特别是G+球菌有强大杀菌作用，包括金黄色,替考拉宁毒性较低。口服可有恶心、呕吐、口腔金属异味等，静注时偶有疼痛和血栓性静脉炎。快速静注万古霉素可出现极度皮肤潮红、红斑、荨麻疹、心动过速和低血压等，称为“红人综合征”(red man syndrome)。耳毒性和肾毒性为最严重的毒性反应。应注意避免与氨基糖苷类抗生素、呋塞米、依他尼酸等合用。,26,抗生素汇总医学,1/5/2023,替考拉宁毒性较低。口服可有恶心、呕吐、口腔金属异味等，静注时,第三节 氨基糖苷类抗生素,氨基糖苷类抗生素包括两大类：一类为天然来源，有链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素、庆大霉素、西索米星、小诺米星、阿司米星等；另一类为半合成品，有阿米卡星、奈替米星等。,27,抗生素汇总医学,1/5/2023,第三节 氨基糖苷类抗生素氨基糖苷类抗生素包括两大类：一类为天,一、氨基糖苷类抗生素的共性氨基糖苷类抗生素具有抗菌谱广，抗G-杆菌活性强，有明显的抗菌后效应等优点；缺点是无抗厌氧菌活性，消化道不吸收，且有肾和耳毒性。【体内过程】氨基糖苷类均为有机碱，临床常用其硫酸盐，易溶于水，性质稳定，在碱性环境中抗菌作用强，有相似的药动学特征。氨基糖苷类抗生素口服难吸收，肌内注射吸收迅速而完全，约0.52h达峰浓度；主要分布于细胞外液，在肾皮质和内耳淋巴液有高浓度积聚，可透过胎盘屏障，但不能透过血脑屏障，甚至脑膜炎时脑脊液内也难达有效浓度。主要以原形经肾小球滤过，因而尿中浓度高，t1/2约23h，肾功能减退时可延长2030倍以上，应减小剂量或延长给药间隔时间。,28,抗生素汇总医学,1/5/2023,一、氨基糖苷类抗生素的共性28抗生素汇总医学10/2/202,【抗菌作用】1.抗菌谱较广，对革兰阴性杆菌如大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、变形杆菌属、肠杆菌属、克雷伯菌属、志贺菌属等具有强大的抗菌活性；对沙雷菌属、产碱杆菌属、沙门菌属、不动杆菌属和嗜血杆菌属也有一定抗菌作用；对革兰阴性球菌如淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌等作用较差；对各型链球菌作用较弱，对肠球菌和厌氧菌不敏感。氨基糖苷类的抗菌机制主要是抑制细菌蛋白质合成，还能破坏细菌胞浆膜的完整性，属静止期杀菌剂，在碱性环境中抗菌作用增强。,29,抗生素汇总医学,1/5/2023,【抗菌作用】29抗生素汇总医学10/2/2022,2.口服难吸收，仅作为肠道消毒和治疗肠道感染；全身感染必须注射用药，大部分药物以原形由肾排泄，可用于泌尿道感染。3.本类药物之间有部分或完全交叉耐药性。氨基糖苷类抗生素属快速杀菌剂，对静止期细菌也有较强作用。抗菌机制是进入细胞内，不可逆地抑制细菌蛋白质合成。其环节包括：起始阶段，抑制70S始动复合物形成；肽链延长阶段，选择性与30S亚基靶蛋白结合，使mRNA上的遗传密码错译，合成无功能的异常蛋白质；终止阶段，阻碍终止因子进人核糖体，使已形成的肽链不能释放，并阻止70S核糖体解离。本类药物尚能抑制胞浆膜蛋白质合成，增加胞浆膜通透性，使胞浆内容物外渗。,30,抗生素汇总医学,1/5/2023,2.口服难吸收，仅作为肠道消毒和治疗肠道感染；全身感染必须注,杀菌作用特点：其杀菌作用有浓度依赖性，即浓度愈高，杀菌速率愈快，杀菌持续时间愈长；仅对需氧菌有效，对需氧G-杆菌的抗菌活性显著强于其他药物；具有较长的抗菌后效应，且抗菌后效应持续时间有浓度依赖性；在碱性环境中抗菌活性强；与内酰胺类抗生素合用，可扩大抗菌谱，增强抗菌活性。但不应在同一注射器内给药，因内酰胺类可使氨基糖苷类失活。氨基糖苷类抗生素间有不完全交叉耐药性，细菌产生耐药性的机制有：产生修饰和灭活氨基糖苷类的钝化酶，包括乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶；膜通透性的改变；靶位的修饰，形成一个不能结合氨基糖苷类(链霉素特有)的靶蛋白，致使对链霉素的亲和力降低而耐药。,31,抗生素汇总医学,1/5/2023,杀菌作用特点：其杀菌作用有浓度依赖性，即浓度愈高，杀菌速率,【不良反应及防治】1.耳毒性 包括前庭神经和耳蜗神经损害。前者表现为眩晕、视力减退、眼球震颤、眩晕、恶心、呕吐和共济失调，其发生率依次为：新霉素（已少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星；后者表现为耳鸣、听力减退和永久性耳聋，其发生率依次为：新霉素卡那霉素西索米星阿米卡星庆大霉素妥布霉素链霉素。与其在内耳淋巴液中浓度较高有关，可损害内耳柯蒂氏器毛细胞的能量产生及利用，引起细胞膜上Na+K+ATP酶功能障碍，造成毛细胞损伤。为防止和减少耳毒性，使用时要注意剂量和疗程，严密观察眩晕、耳鸣等早期症状，进行听力及血药浓度监测，避免与其他有耳毒性的药物合用，如呋塞米、依他尼酸、布美他尼、顺铂等。肾功能减退者、老年人及婴幼儿、哺乳期妇女慎用，孕妇禁用。,32,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应及防治】32抗生素汇总医学10/2/2022,2.肾毒性 氨基糖苷类易蓄积于肾皮质部，损害近曲小管上皮细胞，轻则引起肾小管肿胀，重则产生急性坏死通常表现为蛋白尿、管型尿、血尿等。严重时可引起氮质血症和肾功能降低。肾功能减低可使氨基糖苷类血药浓度升高，又可进一步加重肾损伤和耳毒性。在常用剂量时各药对肾的毒性顺序为：新霉素卡那霉素妥布霉素链霉素，奈替米星肾毒性很低。使用过程中，应定期检查尿常规，不宜与有肾损害的药物合用。,33,抗生素汇总医学,1/5/2023,2.肾毒性 氨基糖苷类易蓄积于肾皮质部，损害近曲小管上皮细,3.神经肌肉阻滞 与给药剂量和给药途径有关，大剂量静脉滴注或腹腔给药时会引起骨骼肌收缩无力，表现为四肢软弱无力，呼吸困难甚至呼吸停止，抢救时应立即静脉注射新斯的明和钙剂，临床用药时要避免与肌肉松弛药、全麻药等合用。4.变态反应 可引起皮疹、发热等变态反应，也可引起过敏性休克，尤其是链霉素过敏性休克发生率虽低于青霉素但死亡率高，而且链霉素皮试的阳性符合率也不高，一旦发生应立即皮下或肌内注射肾上腺素，同时静脉注射葡萄糖酸钙等进行抢救。,34,抗生素汇总医学,1/5/2023,3.神经肌肉阻滞 与给药剂量和给药途径有关，大剂量静脉滴注,二、常用氨基糖苷类抗生素链霉素(streptomycin)链霉素是从链丝菌培养液中获得并用于临床的第一个氨基糖苷类抗生素，也是第一个用于治疗结核病有效且至今仍作为抗结核病的二线药物。链霉素对兔热病和鼠疫有特效，常作为首选药，特别是与四环素联合用药已成为目前治疗鼠疫最有效的手段。也用于治疗多重耐药的结核病。与青霉素合用可治疗溶血性链球菌、草绿色链球菌及肠球菌等引起的心内膜炎。对铜绿假单胞菌和其他G-杆菌抗菌活性低。,35,抗生素汇总医学,1/5/2023,二、常用氨基糖苷类抗生素35抗生素汇总医学10/2/2022,庆大霉素(gentamicin)庆大霉素为目前临床较常用的氨基糖苷类抗生素，水溶液稳定，常采用肌内和静脉给药，主要以原形经肾排泄。抗菌谱较广，对革兰阴性菌、革兰阳性菌和铜绿假单胞菌均有良好抗菌作用，是治疗各种革兰阴性杆菌感染的主要抗菌药，临床主要用于敏感引起的败血症、呼吸道、胆道、肠道、泌尿道、烧伤感染以及骨髓炎、腹膜炎、心内膜炎等。肾毒性较多见；偶见过敏反应，甚至休克。卡那霉素(kanamycin)卡那霉素对多数常见G-菌和结核杆菌有效，曾被广泛用于各种肠道G-杆菌感染，但因不良反应较大，疗效不突出，已逐渐被庆大霉素、妥布霉素等取代，目前主要与其他抗结核药物合用于对第一线药物耐药的结核病患者。耳毒性是卡那霉素最重要的不良反应。,36,抗生素汇总医学,1/5/2023,庆大霉素(gentamicin)36抗生素汇总医学10/2/,妥布霉素(tobramycin)妥布霉素抗菌谱与庆大霉素相似，对肺炎杆菌、肠杆菌属、变形杆菌属的抑菌或杀菌作用分别比庆大霉素强4倍和2倍，对铜绿假单胞菌的抗菌作用是庆大霉素的25倍，且对庆大霉素耐药菌株仍有效。临床主要用于治疗铜绿假单胞菌引起的败血症、心内膜炎、烧伤、骨髓炎等，也可用于其它革兰阴性杆菌所致的感染。阿米卡星(amikacin，丁胺卡那霉素)阿米卡星是由卡那霉素A得到的半合成衍生物，应用广泛。在氨基糖苷类中抗菌谱最广，对G-杆菌和金黄色葡萄球菌均有较强的抗菌活性。突出的优点是对肠道G-杆菌和铜绿假单胞菌所产生的多种钝化酶稳定，故对一些常用氨基糖苷类耐药的菌株所致感染仍有效，常作为治疗此类感染的首选药物。另一个优点是与内酰胺类抗生素联用可获协同作用，如与羧苄西林或哌拉西林合用对铜绿假单胞菌，与头孢菌素合用对克雷伯菌属，与阿洛西林等合用对克雷伯菌属、大肠埃希菌和金葡菌均有协同作用。,37,抗生素汇总医学,1/5/2023,妥布霉素(tobramycin)37抗生素汇总医学10/2/,奈替米星(netilmicin，乙基西索霉素)奈替米星抗菌谱与庆大霉素相似，能杀灭多种革兰阴性杆菌，对某些耐其他氨基糖苷类的革兰阴性杆菌及耐青霉素的金葡萄有效。主要用于呼吸道、消化道、泌尿道、皮肤软组织、骨和关节、腹腔感染等。肾、耳毒性在氨基糖苷类中最小，但仍需注意。新霉素(neomycin)新霉素口服吸收很少，故可用于肠道感染、肠道消毒或肝性脑病患者。因有严重的耳、肾毒性，故临床主要为局部应用，如创面涂抹、气雾吸入或滴眼等，局部用量不宜过大。禁止全身用药。,38,抗生素汇总医学,1/5/2023,奈替米星(netilmicin，乙基西索霉素)38抗生素汇总,第四节 四环素类与氯霉素类抗生素,一、四环素类 四环素类抗生素可分为天然品和半合成品两类。本类药物在酸性环境中性质稳定。（一）天然四环素类四环素(tetracycline)、土霉素(terramycin)均由链霉菌培养液提取，二者特性基本相似。【体内过程】口服吸收不完全，易与食物中Ca2+、Mg2+、Fe3+、Al3+等金属离子形成络合物影响其吸收，四环素较土霉素吸收好。易渗入胸腔、腹腔等组织，易与骨和牙等组织结合。可通过胎盘屏障，进入胎儿血液循环，不易透过血脑屏障。部分经乳汁排泄。60%以原形经肾排泄，肾功能损害者不宜应用。可形成肝肠循环，胆汁药物浓度为血药浓度的1020倍。,39,抗生素汇总医学,1/5/2023,第四节 四环素类与氯霉素类抗生素一、四环素类39抗生素汇总,【药理作用及作用机制】1.属快速抑菌剂，抗菌谱广，对立克次体、支原体、衣原体、螺旋体有强大的抑制作用。2.对G+菌、G-菌和某些厌氧菌有较强抑制作用，对阿米巴原虫有间接抑制作用。3.抗菌机制是通过与敏感菌核糖体30S亚基结合，从而阻止肽链的延伸，抑制蛋白质合成。4.细菌的耐药状况严重，金葡菌、大肠埃希菌、痢疾志贺菌、肺炎链球菌大部分对四环素耐药。天然品间存在交叉耐药。【临床用途】主要用于立克次体、支原体、衣原体、某些螺旋体等非细菌性感染的首选药，还可用于鼠疫、布鲁菌病、霍乱、幽门螺杆菌引起的消化性溃疡的治疗。,40,抗生素汇总医学,1/5/2023,【药理作用及作用机制】40抗生素汇总医学10/2/2022,【不良反应及防治】不良反应较多。1.胃肠道反应 可引起恶心、呕吐、上腹不适、腹胀、腹泻、食欲减退等症状，宜饭后服用。2.二重感染 长期大剂量应用四环素的主要不良反应。常见以白色念珠菌引起口腔鹅口疮、肠炎，可用抗真菌药治疗；严重者可致伪膜性肠炎，病情急剧，有死亡危险，应给万古霉素或甲硝唑治疗。婴儿、老年人、体弱者、合用糖皮质激素或抗肿瘤药的病人易发生二重感染。3.对骨骼和牙齿生长的影响 环素能和新形成的骨骼、牙齿中沉积的钙离子结合，造成恒齿永久性棕色色素沉着、牙轴质发育不全，还可抑制婴儿骨骼发育。孕妇、哺乳妇及8岁以下儿童禁用四环素类药物。4.其他 长期大剂量使用可引起严肝损害或加重原有的肾损害。,41,抗生素汇总医学,1/5/2023,【不良反应及防治】不良反应较多。41抗生素汇总医学10/,（二）半合成四环素类多西环素(doxycycline，强力霉素)、米诺环素(minocycline，二甲胺四环素)口服吸收快而完全，吸收受食物影响较小，有效血药浓度可维持24小时，每日服药一次即可。抗菌谱和抗菌机制与天然四环素相似，抗菌作用较四环素强2l0倍。米诺环素对耐天然四环素类和耐青霉素类的金葡菌、链球菌、大肠埃希菌等仍有作用。多西环素的临床适应证与四环素相同，是四环素类药物中的首选药。不良反应与天然四环素相似。多西环素常见胃肠道反应，还可引起舌炎、口腔炎和肛门炎，应饭后服。米诺环素可产生前庭反应，首剂服药可迅速出现。,42,抗生素汇总医学,1/5/2023,（二）半合成四环素类42抗生素汇总医学10/2/202,二、氯霉素类氯霉素(chloramphenicol)氯霉素是委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。【体内过程】氯霉素口服吸收快而完全，广泛分布于全身各组织和体液中，脑脊液中浓度较其他抗生素高。主要在肝代谢后经肾排泄。【药理作用】本药属广谱抗生素，对G-菌作用强，特别对伤寒沙门菌、流感嗜血杆菌作用强，对G+球菌作用不如青霉素和四环素；对立克次体、沙眼衣原体、肺炎支原体、螺旋体等有效。抗菌机制是与细菌核糖体50s亚基结合，阻止肽链延伸，使蛋白质合成受阻，属速效抑菌剂。,43,抗生素汇总医学,1/5/2023,二、氯霉素类43抗生素汇总医学10/2/2022,【临床用途】由于氯霉素对造血系统产生严重的毒性反应，现已少用。1.治疗伤寒、副伤寒 因氟喹诺酮类和第三代头孢菌素具有速效、低毒、复发少和愈后不带菌等特点，氯霉素现已不作为首选药。2.眼科局部用药 治疗敏感菌引起的眼部感染。【不良反应及防治】1.抑制骨髓造血功能 为氯霉素最严重的毒性反应。有两种表现：一种是可逆性抑制，较常见，表现为粒细胞、白细胞和血小板减少，此反应与用药剂量大或疗程长有关。及时停药可以恢复；另一种表现为再生障碍性贫血，与剂量和疗程无关，发生率低(1/3万)，但死亡率很高。发病机制不清，切勿滥用，用时应定期检查血象。2.灰婴综合症 大剂量使用氯霉素可引起新生儿和早产儿药物中毒，表现为循环衰竭、呼吸困难、血压下降、皮肤苍白、发绀，故称灰婴综合症，与早产儿和新生儿肝代谢和肾排泄功能不完善有关。3.其他 可发生胃肠反应、二重感染、中毒性精神症状，偶见皮疹、药热等。,44,抗生素汇总医学,1/5/2023,【临床用途】由于氯霉素对造血系统产生严重的毒性反应，现已,思考,1.试述青霉素的抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及临床应用。2.试述青霉素类变态反应的防治措施。3.简述各代头孢菌素类药物的作用特点。4.医生为一严重细菌感染患者开了下列药物：青霉素注射剂，320万U，320万U/次，静滴；红霉素0.25g，0.5g/次，4次/日；请分析是否合理，为什么?5.氨基糖苷类抗生素有何共同特点?6.试述氨基糖苷类抗生素的不良反应。7.医生给心衰、肾功能不全、尿少合并泌尿系感染的患者开了下列药物，请分析是否合理，为什么?硫酸庆大霉素注射剂8万U，8万U/次，2次/日，肌注，连用3天；呋塞米注射剂20mg加入5葡萄糖氯化钠注射液500mL中，静滴，1次/日，连用5天。8.有一患者突然寒战、呕吐，第5日胸背出现淡红色斑疹，24小时蔓延至颈、腹及四肢，后经确诊为流行性斑疹伤寒，应选用何药治疗？应用时注意哪些问题?,45,抗生素汇总医学,1/5/2023,思考1.试述青霉素的抗菌谱、抗菌机制、耐药机制及临床应用。4,