心血管系统疾病的临床用药ppt课件.ppt

临床药理学,临床药理学 第5版,主 编 李 俊,第十八章 心血管系统疾病的临床用药,3,目 录 第1节 抗高血压药的临床应用 第2节 心绞痛的临床用药 第3节 心律失常的临床用药 第4节 心力衰竭的临床用药 第5节 动脉粥样硬化的临床用药,4,目前在世界范围内大约有10余亿人患高血压病；我国有将近2.0亿高血压患者，已成为了高血压病大国。,流行病学,第1节 抗高血压药的临床应用,5,流行病学,发病率及患病率总体情况： 国家地区差异：工业化国家发展中国家 种族差异：美国黑人白人 年龄差异：老年人最为常见 如美国高血压总患病率为31.3% 英国3564岁的患病率为42%,6,患病率明显上升 特点：从南方到北方，患病率递增；不同民族之间高血压患病率存在差异 危险因素：最主要为高钠低钾膳食,超重和肥胖成为又一重要危险因素知晓率、治疗率、控制率分别低于50%、40%、10%,我国人群高血压流行情况,2010中国高血压防治指南,7,三高高发病率、高致残率、高死亡率三低低知晓率、低治疗率、低控制率 三不不愿意服药、不难受不服药、不按医嘱服药,高血压病流行现状,8,定义：高血压病是“一种由多种病因相互作用所致的、复杂的、进行性的心血管(CV)综合征”。分类：按有无高血压性心血管病标记物、靶器官损伤证据，分为正常、1期、2期及3期分期分级分期单纯靶器官损伤心血管整体风险病生理进程,J Clin Hypertens.2009,11:611,概述,9,高血压水平定义和分类,注：收缩压和舒张压不同级别时，以较高级别作为标准,正常血压正常高值高血压 1级高血压（轻度）2级高血压（中度）3级高血压（重度）单纯收缩期高血压,2010中国高血压防治指南,10,原发性高血压，约占90%，病因未明,主要是在各种因素影响下，血压调节功能失调所致。继发性高血压，约占5%10%，其血压的升高是某些疾病的一种表现，如继发于肾动脉狭窄、肾实质病变，嗜铬细胞瘤、妊娠，或因药物所致等。,高血压分类,11,高血压持续进展，心脏后负荷增加，引起心肌肥厚与心力衰竭，同时引起小动脉内皮损伤，内膜肥厚，管腔变窄，使血压进一步升高，累及脑、心、肾等主要器官，最终可导致冠心病，心功不全，肾功能不全和脑卒中。,高血压的危害,12,平均动脉血压（BP）=心排血量（CO）总外周阻力（PR）,总外周阻力： 阻力小动脉结构改变 血管壁顺应性（大动脉）降低 血管舒缩状态,心排血量： 血容量、心率、心肌收缩力,血压的形成,13,血压的神经调节 （1）压力感受性反射 （2）化学感受性反射：主动脉体和颈动脉体存在化学感 受器，对血中氧、二氧化碳、氢离子等浓度敏感 （3）中枢缺血反应,14,血压的体液调节 （1）肾素-血管紧张素-醛固酮系统 （2）精氨酸加压素 （3）内皮衍生性舒张因子 （4）内皮素 （5）缓激酞和血管舒张素 （6）心钠素 肾素对血压的调节,15,抗高血压药作用部位及机制,16,肾素-血管紧张素系统抑制药 钙通道阻滞药 交感神经阻断药 利尿药 血管舒张药 各类药物均有其不同的药理作用特点,抗高血压药物的分类,17,常用抗高血压药物,血管紧张素转化酶抑制剂（ACEI）,ACEI降低血压而不引起心率增加，还能逆转血管和心脏的重塑，恢复其结构和功能。对糖、脂代谢无不良作用，能改善胰岛素抵抗。预防或逆转肾小球基底膜的糖化有效延缓胰岛素依赖型糖尿病患者延缓有蛋白尿患者的肾脏病进程，改善预后,18,卡托普利（captopril）竞争性地抑制血管紧张素转化酶活性，使血管紧张素生成血管紧张素减少 可能使前列腺素E或E2的代谢产物PGE-M增加，主要是通过以上机制舒张小动脉而产生降压作用 ACEI也抑制局部RAAS，使局部生成的AT减少；减少缓激肽的降解,药理作用与机制,19,药动学与影响因素,口服易吸收，空腹服用生物利用度为70%，饭后服用生物利用度减少至30%40%。半衰期2小时。 对决大多数轻、中度高血压有效，特别对正常肾素型及高肾素型高血压疗效更佳。,临床应用与评价,20,降压作用强且迅速。可口服,短期或长期应用均有较强的降压作用。降压谱较广，除降低肾素型高血压及原发性醛固酮增多症外，对其他类型的高血压都有效。能逆转心室的肥厚。副作用小，不增快心率，不引起直立性低血压。能改善心功能及肾血流量，不导致水钠潴留。,降压优点,21,应用小剂量时（37.5mg/d），不良反应发生率很低，剂量过大时，并不会带来更大的降压效果，但副反应却会随之增加。低血压（2%）：见于开始剂量过大时，应小量开始使用。咳嗽（5%20%）：为刺激性干咳，常在用药后1周至6个月内出现。,不良反应和防治,22,高血钾：可见于伴有肾功能不全或服用保钾利尿药，受体阻断药及补钾的病人。对胎儿的影响：对胎儿器官形成的早期（妊娠第一至第三个月）无致畸作用，但持续应用可造成胎儿死亡。其他：有血管神经性水肿、肾功能受损，久用可因血锌降低而引起皮疹、味觉及嗅觉缺损、脱发等，补充锌可望克服。肾动脉狭窄者禁用。,23,药理作用与机制,依那普利（enalapril）,依那普利第二代不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制药，是转换酶抑制剂的前体药，活性代谢产物依那普利拉发挥抑制血管紧张素转化酶作用，比卡托普利强10倍，降压作用慢而持久。,24,药动学与影响因素,口服吸收迅速，生物利用度约60，不受进食影响。 适用于各期高血压病、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压及充血性心衰。疗效与卡托普利相似，但降压作用强而持久。,临床应用与评价,25,氯沙坦（losartan）本品为血管紧张素（AT）受体AT1亚型拮抗药。AT受体 AT1亚型主要位于血管和心肌组织。AT受体拮抗药通过阻断AT与位于细胞膜上的AT受体结合，松弛血管平滑肌、扩张血管、增加肾盐和水的排泄量、减少血浆容量。AT受体拮抗药具备ACEI的阻滞AI转换成A及抑制ACE所介导的降解缓激肽和P物质的作用。,血管紧张素受体阻断药,药理作用与机制,26,进食不影响其生物利用度。可产生ACEI抑制A所致的副作用，其作用和A作用的降低呈非相关依赖性，本品不引起干咳，引发血管神经性水肿的发生率较低。长期用药的安全性有待进一步观察。,临床应用与评价,27,钙通道阻滞药选择性阻滞细胞膜上钙通道，干扰钙内流；也可作用于肌浆网上的钙通道，使钙贮存减少，使心肌或血管平滑肌钙离子浓度降低，兴奋性减弱，导致心肌收缩力降低、血管扩张。按化学结构分为二氢吡啶类和非二氢吡啶类两大类。抗高血压药常选用前者。独特优点：降压的同时不影响血糖、血脂等代谢，且对老年患者有较好降压疗效，是老年患者降压首选药物。,钙离子拮抗剂,28,药理作用与机制,作用于血管平滑肌细胞的L通道，使周围血管扩张，血压下降。,硝苯地平（nifedipine）,29,临床应用与评价,用于高血压病或肾性高血压，对重症、恶性高血压或高血压脑病也有效。还可用于治疗冠心病，尤以冠状动脉痉挛引起的心绞痛最佳。硝苯地平控释片口服后约6小时达平台,波动小,作用可持续24小时。,30,非洛地平： 是一种对血管有高度选择性、长效而少负性肌力作用且具轻微利尿排钠作用的钙拮抗剂，常用剂量为每日1次510mg。,31,氨氯地平新一代二氢吡啶类药，是一种缓释剂，半衰期为3550小时，物利用度63，有吸收慢、持续作用时间长的特点。对血管组织更具有选择性，几乎无负性肌力和负性频率作用，且不影响心肌传导系统。其血管扩张作用是逐渐产生的，故不易出现急性低血压。,32,受体阻断药的种类多，降压机制、临床应用及不良反应相似。其主要差别是对心脏1受体的选择性，内在拟交感活性、生物利用度和体内消除速率等。理想的受体阻断药具有以下特点：长效、心脏选择性、常用剂量即可发挥疗效、具有益的药代动力学特征、有血管扩张作用、不影响脂质代谢。,受体阻断剂,33,抗高血压作用：降压作用强于噻嗪类利尿药。降压作用机制： 中枢性作用 阻断突触前膜受体 抑制肾素释放 降低心输出量,药理作用及机制,34,可单独使用作为降血压的首选药。对年轻高血压患者、心输出量及肾素活性偏高者疗效较好。对心肌梗死、高血压伴心绞痛患者疗效尤佳。优点不引起体位性低血压。根据受体阻断药的药效及药代动力学特性及患者的具体情况选用何种受体阻断药。,临床应用与评价,35,一般副作用：眩晕、疲倦、嗜睡、胃肠紊乱。心脏抑制作用：严重心动过缓、房室传导阻滞、诱发急性心衰或支气管哮喘、四肢冷厥及雷诺现象。可用异丙肾上腺素或阿托品拮抗。脂质代谢紊乱：长期、大剂量使用时出现。,不良反应和防治,36,1、2受体阻断药：普萘洛尔、纳多洛尔、普萘洛尔（propranolol，心得安）对1、2受体无选择性，无内在拟交感活性。口服吸收好，首过效应强，生物利用度不高。（4070在肝脏破坏），t1/2为6h。常用剂量1030mg/d，tid。开始的用量要求：每次510mg，1日3次，以后逐渐增加到每日100mg。有诱发支气管哮喘等副作用。,根据其对受体选择性不同分为以下三类,37,1受体阻断药：阿替洛尔、美托洛尔、阿替洛尔（atenolol）对1受体具有较高的选择性阻断作用，无内在活性。阻断受体作用强度为普奈洛尔的0.51倍。口服吸收率4662，首过效应仅010，生物利用度为5060。t1/2为6-8h。对1受体有选择性阻断，对2受体作用较弱，哮喘病人仍需慎用。,38,美托洛尔（metoprolol）无内在活性的1受体阻断药，对血管和支气管平滑肌的收缩作用较普奈洛尔弱。中断治疗时一般应在710d内逐渐撤销，尤其对缺血性心脏病患者，骤然停药可使病情恶化。低血压、显著心动过缓(心率45/分钟)、心源性休克、重度或急性心力衰竭患者禁用。,39,、受体阻断药：拉贝洛尔、卡维地洛拉贝洛尔（labetalol）对1和1受体均有竞争性阻断作用，阻断受体的作用较阻断1受体强5至10倍。降压作用温和。对心率减慢作用弱于普奈洛尔，降压作用较快。肾血流量增加。适用于治疗各型高血压，静脉注射可治疗高血压危象。无严重不良反应。,40,卡维地洛（carvedilol）选择性阻断1和非选择性受体，无内在拟交感活性。 血压下降主要是外周血管阻力下降所致，对心输出量及心率影响较小。用于轻、中度高血压，不良反应较少。,41,哌唑嗪（prazosin）、特拉唑嗪（terazosin） 1受体阻滞剂通过选择性作用于突触1受体，使阻力血管和容量血管都扩张，降低心脏前、后负荷，血压下降。 1受体阻滞剂降压显著。可用于各种病因、不同严重程度高血压的初次治疗。 不良反应可出现头痛、口干、周围性水肿和体重增加，并且首次给药时可出现明显的首剂现象，即直立性低血压。,1受体阻断剂,42,治疗高血压的常用药，可单独治疗轻度高血压，也常与其他降压药合并用以治疗中、重度高血压。,利尿剂,43,初期（23w），排钠利尿，血容量，心输出量，Bp,降压机制,长期血管平滑肌细胞内Na+含量减少， 通过Na+- Ca2+，细胞内Ca2+血管平滑肌对NA等缩血管物质敏感性降低。诱导动脉壁产生扩血管物质，如激肽，前列腺素等。,（一） 噻嗪类（thiazides）,44,口服生物利用度为6090，tmax13h。口服1h产生效应可透过胎盘。大多数噻嗪类作用持续时间为12h。,体内过程及影响因素,临床应用与评价,用于高血压治疗，通常小剂量氢氯噻嗪（6.2512.5mg/d） 即可获得满意降压作用。每天最大剂量不超过100mg。长期单独应用，应与保钾药合用。,45,电解质紊乱：低血钾、低血镁、低氯碱血症。潴留现象：高尿酸血症、高钙血症。代谢性变化：高血糖、高脂血症。高敏反应：皮疹、光敏性、发热等。其他：可增高血尿素氮，加重肾功能不良。 多与其他降压药合用，12.550mg/d，12次口服。小于25mg/d，对糖耐量与血脂代谢影响较小。,不良反应,药物剂量与用法,46,代表药是呋塞米，作用时间短，利尿作用强，不良反应多，抗高血压作用于噻嗪类相仿。主要用于高血压危象时，快速控制血压；也可用于具有氮质血症的肾功能不全高血压患者。,（二）袢利尿药,47,常用的保钾利尿药为螺内酯、氨苯蝶啶，降压作用与噻嗪类相似。优点：降压不引起低血钾、高血糖与高尿酸血症，不影响血脂。缺点：可致高血钾症，对肾功能受损者不宜使用，常用于对抗其他利尿药的失钾作用及发挥协同利尿作用。,（三）潴钾利尿药,48,临床以噻嗪类利尿药为主，长期应用易导致电解质及血脂代谢紊乱，增加尿酸及血浆肾素活性。高效利尿药不作为轻症高血压的一线药，而用于高血压危象及伴有慢性肾功能不良的高血压患者。由于排Na+是利尿药降压的重要原因，因此对于患者一般中度限钠，每天58g。适量补钾，每天13g。一般情况下利尿剂使用时，剂量宜小，不宜大，因其降压效应的曲线较平坦，而其副作用与剂量相关。,利尿剂使用注意事项,49,目标血压本应尽可能达到理想水平，现在所以放宽140/90mmHg，仅是目前的最低要求。有糖尿病或肾病的高血压患者其血压，应130/80mm Hg。老年高血压患者目标血压为150/90mmHg以下，主要是根据已有的临床试验目标值,同时考虑到老年高血压患者收缩压的控制难度相对较大及自身特点。,高血压治疗目标,中国高血压防治指南2010,50,降压目标,中国高血压防治指南2010,51,小剂量用药，避免或减少不良反应 平稳降压 ,长效制剂 防止靶器官损害提倡联合用药根据个体化差异给药,抗高血压药物选用原则,52,低剂量治疗的理论基础,为什么要联合治疗？,干预多种机制,个体遗传差异,添加/补充药理作用,改善依从性,降低剂量减少副作用,54,单一药物治疗达标小于40联合用药可使60%80%的患者达标2级高血压以上或高于目标值20mmHg以上需联合用药高危/很高危的患者，起始治疗就应该选用联合治疗高血压合并多种其他情况时，需要联合用药固定复方制剂使用方便，有利于提高治疗依从性,55,联合降压治疗与单药治疗疗效对比,42项研究荟萃分析Wald DS, et al. Am J Med. 2009;122:290-300.,56,2007 ESH-ESC ： 单药治疗 vs 联合治疗,2级及以上血压升高高/极高心血管风险,57,实线连接为有效且耐受性好虚线连接按需使用和3-4药联,2003年欧洲高血压指南,2007年欧洲高血压指南,58,降压药物的个体效应差异,59,乙醛脱氢酶基因突变,体（血）内酒精不能变水,乙醛脱氢酶基因正常,体（血）内酒精变水,乙醇脱氢酶,乙醛脱氢酶,酒精（乙醇） 乙醛 水,为什么喝同样量的酒有的易醉，有的不醉？,60,.C C A T T G A C.,.C C G T T G A C.,G G T A A C T G.,G G C A A C T G.,A 腺嘌呤T 胸嘧啶G 鸟嘌呤C 胞嘧啶,个体化药物治疗生物学基础: 单核苷酸多态性（SNP）,发生频率超过1%最常见的遗传变异1 SNP/300-600bp5 SNPs/基因,染色体,10q24.2,CYP2C9 基因,第430bp,CYP2C9*1,CYP2C9*2,T,低酶活性,细胞,细胞核,染色体,基因,碱基,DNA分子,9个外显子全长55kb编码490个氨基酸,10,- 占人类遗传变异的 90%,SNP为第三代遗传标志,人体许多表型差异、对药物或疾病的易感性等都可能与SNP有关,61,非遗传因素使个体化治疗复杂化：,62,各类降压药的强适应证,利尿剂 阻滞剂 ACEI ARB CCB Aldo拮抗剂 心力衰竭 心肌梗死 高危心血管病 糖尿病 慢性肾脏病 预防脑卒中再发 ,特殊人群的降压治疗,63,目标血压：150/90mmHg以下，如能耐受140/90mmHg以下合并缺血性心脏病的舒张压60mmHg时应谨慎降压降压药物应用：降压药可选用利尿剂、钙通道阻滞剂、ACEI或ARB等,合并前列腺肥大患者，受体阻滞剂，防止体位性低血压合并双侧颈动脉狭窄70%并有脑缺血症状的患者，降压治疗应慎重。,老年高血压,64,理想抗高血压药物的条件,科学的理论基础及选择性的作用机理简单的药代动力学持续的降压效果突出的安全性和耐受性优于目前其他降压药物治疗易于特殊人群的使用降压外的其他有利作用,65,一、心绞痛的病理生理学 二、硝酸酯类和亚硝酸酯类 三、钙通道阻滞药 四、受体阻断药 五、抗心绞痛药物的治疗应用及评价 六、急性心肌梗死的治疗,第2节 心绞痛的临床用药,66,心绞痛（angina pectoris）是冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）的常见症状，是冠状动脉供血不足，心肌急性暂时缺血、缺氧引起的临床综合征。心绞痛分为稳定型心绞痛、变异型心绞痛和不稳定型心绞痛。,67,1. 影响心肌耗氧量的因素 心率和收缩力：心率，心缩力 ，耗氧增加。心室壁肌张力：影响最大。与心室容积和室腔内压力成正比，张力越高耗氧越大。射血时间：是每搏射血时间与心率的乘积，射血时室壁张力最高，射血时间越久，耗氧越多。,一、心绞痛的病理生理学,68,2.影响心肌供氧的因素 心肌供氧量的多少主要取决于冠脉血流量、冠脉灌注压、侧枝循环和舒张时间，其中冠脉口径是冠脉血流量的决定性因素。,69,3.血管张力的决定因素 动、静脉血管张力在决定心室壁张力中起重要作用。动脉张力直接控制外周血管阻力，因而决定动脉血压。,70,心绞痛的治疗原则是改善冠状动脉血供和减轻心肌的耗氧，同时积极治疗动脉粥样硬化。临床上用于治疗心绞痛的药物主要有三类：硝酸酯类，肾上腺素受体阻断药、和钙拮抗药。这三类药物均可降低心肌耗氧量，其中硝酸酯类及钙拮抗药还能解除冠脉痉挛而增加心肌的供氧。,药物对心绞痛的治疗作用,71,药物：硝酸甘油、硝酸异山梨醇酯（消心痛）、硝酸戊四醇酯。作用快慢和维持时间不同，其中以硝酸甘油（Nitroglycerin）最为常用。,二、硝酸酯类和亚硝酸酯类,72,【体内过程】 口服首关消除大。舌下含服易经口腔黏膜迅速吸收，维持2030min。也可经皮肤吸收。肝内代谢，最后与葡萄糖醛酸结合，从尿排出。,73,1.降低心肌耗氧量扩张静脉回心血量心室容积缩小 心室容积 心室壁张力；扩张动脉射血阻力心脏后负荷 左室内压下降 心室壁张力。,【药理作用】,硝酸酯类抗心绞痛机制主要与其舒张血管作用有关。,74,2.改善缺血心肌的供血增加心内膜下的血液供应。通过降低左心室舒张末期压力。选择性扩张心外膜较大的输送血管，促使心外膜向心内膜下缺血区供血供氧。扩张冠脉及开放侧支循环，增加心肌缺血区的血液供应。,75,3保护缺血的心肌细胞 硝酸酯类释放NO，促进内源性PGI2、降钙素基因相关肽（CGRP）等物质释放，这些物质对心肌细胞具有保护作用。,4. 抗血栓形成 NO还能抑制血小板聚集和黏附，具有抗血栓形成的作用，有利于AS引起的心绞痛的治疗。,76,【舒血管机制】 硝酸甘油是NO的供体，在平滑肌细胞可产生NO，后者与Fe2+结合，激活鸟苷酸环化酶，增加cGMP的含量进而激活cGMP依赖性蛋白激酶，减少细胞内Ca2+释放和细胞外内流，松弛血管平滑肌。舒张血管作用与血管内皮舒张因子（EDRF）相似。,优点：缩小心室容积心室壁肌张力缺点：反射性心率，合用普萘洛尔可避免。,77,1. 防治各型心绞痛预防发作：用硝酸异山梨酯或硝酸甘油贴剂等。控制急性发作：舌下含服或气雾吸入，如需多次含服可选用硝酸异山梨酯口服、单硝酸异山梨酯缓释片以及透皮制剂。重症心绞痛：首选硝酸甘油静滴，症状减轻后改为口服给药。,【临床应用】,78,2. 急性心肌梗死 早期应用可缩小心室容积，缩小梗塞面积。3. 心功能不全 急性左心衰i.v，CHF需与强心苷合用。,79,【不良反应】血管扩张效应：搏动性头痛、皮肤潮红、心悸、升高眼内压和颅内压、直立性低血压。加重心绞痛发作 （剂量大反射性心率）。,高铁血红蛋白血症（超剂量）：紫绀。 连续用药产生耐受性，与生成NO过程中巯基耗竭有关。（与-SH结合生成亚硝基硫醇后生成NO）。,80,三、钙通道阻滞药,药物：维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、 普尼拉明、哌克昔林等。,【药理作用】 1. 降低心肌耗氧量 机制：抑制Ca2+内流 心肌Ca2+心收缩力； 血管平滑肌Ca2+血管扩张心负荷。,81,临床上钙拮抗药与受体阻断药合用可以治疗心绞痛，特别是硝苯地平与普萘洛尔合用更为安全，对心绞痛伴高血压及心率加快者最为适宜。,原因是：两者合用对降低心肌耗氧量起协同作用；普萘洛尔可消除硝苯地平引起的反射性心动过速；硝苯地平可抵消普萘洛尔收缩血管的作用。,82,2.增加心肌的血液供应 冠脉Ca2+冠脉扩张冠脉流量缺血区供血、供氧。3.保护缺血的心肌细胞 阻滞Ca2+内流而减轻“钙超载”。4.抑制血小板聚集,【临床用途】 变异型心绞痛、稳定型心绞痛。,83,四、受体阻断药,药物：普萘洛尔（心得安）、美托洛尔、阿替洛尔等。,【药理作用】 心绞痛时，交感神经活性增强，心力，心率 ，耗氧量 ，心肌缺血缺氧。,84,降低心肌耗氧量：阻断心肌1受体 心肌收缩力心率心肌耗氧量；,改善心肌代谢：减少心肌对游离脂肪酸（FFA）摄取，使心肌耗氧量降低。,85,改善心肌缺血区供血：因用药后使心肌耗氧量减少，非缺血区血管阻力相对增高，促使血液向缺血区已舒张的阻力血管流动。,促进氧合血红蛋白解离，增加心肌供氧。,86,优点：减慢心率 缺点：心室容积增大硝酸甘油与普萘洛尔合用可增效，原因 两药均可降低心肌耗氧量；普萘洛尔可纠正硝酸甘油反射性引起的心率加快；硝酸甘油可纠正普萘洛尔引起的心室容积增大；,87,【临床应用】稳定型和不稳定型心绞痛，对伴高血压及心律失常者更适用。对心梗能缩小梗死范围。,不适用于变异型心绞痛，因冠状动脉受体阻断，能使受体占优势，易致冠状动脉收缩。 心肌梗死应用时能缩小梗死范围,但抑制心肌收缩力，应慎用。,88,【不良反应及注意事项】 注意对心血管方面的抑制作用。本药个体差异大，宜从小剂量开始，不宜突然停药。心动过缓、严重心功能不全、低血压、血脂异常、房室传导阻滞和支气管哮喘者禁用。,89,（一）心绞痛的治疗原则消除引起冠状动脉硬化的诱发因素，如吸烟、高脂血症、高血压。药物应用的目的是降低心肌耗氧和增加缺血心肌的冠脉血流量，以恢复供氧和耗氧的平衡。,五、抗心绞痛药物的治疗应用及评价,90,1. 稳定型心绞痛的治疗 硝酸酯类、钙通道阻滞剂、阻滞剂可推迟心绞痛发作，运动时的ST低平获得改善。2. 变异型心绞痛的治疗 硝酸酯和钙通道阻滞药比阻滞剂能更有效缓解和消除变异型心绞痛者的心肌缺血性发作。,（二）各种类型心绞痛的治疗,91,3. 不稳定型心绞痛的治疗 在静息时反复发作心肌缺血的不稳定型心绞痛病人中，常因动脉粥样硬化斑块的断离和血小板凝聚而发生病变冠脉复发性血栓栓塞。阿司匹林可减少这类病人的心脏意外。大多数病人可静脉注射肝素。除了阿司匹林和肝素治疗外，也可用硝酸甘油和阻滞剂作抗缺血治疗，顽固性病人应加用钙通道阻滞药（非二氢吡啶类，如维拉帕米或地尔硫）。,（二）各种类型心绞痛的治疗,92,硝酸酯类和受体阻断药：适用于典型稳定型心绞痛。钙通道阻滞药和受体阻断药：如心绞痛不能因硝酸酯和一种受体阻断药控制，加钙通道阻滞药有时可以有用，特别是有冠脉痉挛时。钙通道阻滞药和硝酸酯：对严重的稳定型或血管痉挛性心绞痛，一种硝酸酯和一种钙通道阻滞药合用比单用其中任何一种有更好治疗效应。,（三）抗心绞痛药物的联合应用,93,钙通道阻滞药、受体阻断药和硝酸酯，二氢吡啶类和硝酸酯类可扩张心外膜冠状血管，二氢吡啶类降低后负荷，硝酸酯类降低前负荷，受体阻断药减慢心率和减弱心肌收缩力，因此三药合用无论是理论上，还是临床实践上都被证实是有益的。,94,六、急性心肌梗死的药物治疗,治疗原则：最大限度地减轻患者痛苦，缩小心肌梗死范围和防治并发症。,一般治疗 溶栓药物的应用 硝酸酯类药物的应用 抗血小板药物的应用 抗凝治疗 b受体阻断剂的应用 血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI） 和血管紧张素受体阻滞剂(ARB) 醛固酮受体拮抗剂 钙拮抗剂 他汀类药物,95,一、心律失常的电生理学基础二、心律失常发生的电生理机制三、抗心律失常药物的分类四、临床常用抗心律失常药物五、抗心律失常药物的临床应用原则,第3节 心律失常的临床用药,96,心律失常（arrhythmias） 即心动节律和频率异常。心律正常时，心脏协调而有规律地收缩舒张，顺利地完成泵血功能；心律失常时，由于心肌电活动异常使心脏泵血功能发生障碍，出现严重症状。 一般按心动频率将心律失常分为两种类型: 缓慢型：窦性心动过缓、传导阻滞。 快速型：心房纤颤、心房扑动、阵发性室上性心动过速、室性早搏、室性心动过速、心室颤动。,97,（一）正常心肌细胞膜电位 动作电位的5个时相： 0相 Na+ 迅速内流，膜电位由-90mV升至+30mV。 决定传导速度。 1相 K+外流，膜电位降至0mV左右。 2相 Ca2+内流，同时少量Na+ 内流、K+外流，膜电位维持在0mV左右，又称平台期。 3相 K+外流，膜电位下降至静息电位。 4相 非自律细胞膜电位维持在静息水平，称静息期。 自律细胞可发生自动除极。 Na+及Ca2+内流。,一、心律失常的电生理学基础,98,QRS： 0相 J点： 1相 S-T段： 2相 T波： 3相 T波下一个兴 奋开始：4相 Q-T间期：APD,99,心室肌动作电位,+20,0,1,2,3,4,-20,-40,-60,-80,-100,mV,+20,0,-20,-40,-60,-80,-100,mV,0,100,窦房结动作用电位,0,-20,-40,-60,-80,4,0,3,101,浦肯野纤维动作电位,mV,+50,0,-50,-100,1,2,3,0,4,4,102,兴奋性（excitability） 兴奋性指心肌细胞受刺激后产生动作电位的能力，包括静息电位去极化到阈电位水平以及有关离子通道的激活两个环节。静息膜电位绝对值减小或阈电位水平下降均能提高心肌兴奋性。,心肌细胞正常电生理特性,103,抗心律失常药,自律性（automaticity） 部分心肌细胞能在没有外来刺激的条件下,自动地发生节律性兴奋的特性,称为自律性。动作电位4相自动除极速率（斜率）决定自律性。心肌细胞分为:快反应自律细胞(包括心房传导组织、房室束及浦肯野纤维)，4相自动除极速率主要由起搏电流（If）决定。慢反应自律细胞（包括窦房结及房室结），4相自动除极的离子基础目前还不完全清楚，但多数认为由Ca2+内流所决定。,104,传导性（conductivity） 心肌细胞膜的任何部位产生的兴奋不但可以沿整个细胞膜扩布，而且可通过细胞间通道传导到另一个心肌细胞，从而引起整个心脏的兴奋和收缩。动作电位0相除极化速率决定传导性。快反应自律细胞0相除极化是由钠内流决定。 慢反应自律细胞0相除极化是由钙内流决定。因而抑制钠内流或钙内流都可抑制传导。,105,窦房结 心房肌 优势传导通路（0.4m/s，0.06S） 房室交界 （0.02m/s，0.1S） 左、右心房 房室束 左、右束支（2m/s ） 普肯野纤维网 （4m/s） 左、右心室（1m/s， 0.06S）,106,有效不应期与动作电位时程,膜内电位(mV),+40,+20,0,-20,-40,-60,-80,-100,绝对不应期,有效不应期,动作电位时程,1,2,3,4,a,b,c,d,局部除极化,全面除极化,0,107,有效不应期 复极过程中，当膜电位恢复到-50-60mV时，细胞才对刺激产生可扩布的动作电位。从0相除极开始到此之前的一段时间即为有效不应期（ERP），它反映了快钠通道恢复有效开放所需要的最短时间。动作电位时程 从0相除极开始，到3相复极完毕的时间为动作电位时程（APD）。相对不应期 指从有效不应期结束，到3相复极完毕的时间。,108,（一）冲动形成异常1.自律性升高(1)正常自律机制改变：正常自律机制改变是指参与正常舒张期自动除极化的起搏电流动力学和电流大小的改变而引起的自律性变化。常受自主神经、电解质、缺氧、心肌牵张等因素的影响。(2)异常自律机制形成：非自律性心肌细胞在某些条件下出现异常自律性称为异常自律机制形成。如工作肌细胞在缺血、缺氧条件下也会出现自律性。这种异常自律性向周围组织扩布就会产生心律失常。,二、心律失常发生的电生理机制,109,2.后除极及触发活动触发活动 指冲动的形成是继前一个动作电位后的第二次阈值除极化即后除极。早后除极 是一种发生在完全复极之前的后除极，常见于2、3相复极中，因膜电位不稳定而产生的振荡性除极。诱发早后除极的因素有药物、低血钾等。最常见的是Q-T间期延长产生的尖端扭转型心律失常。迟后除极 是细胞内钙超载情况下，发生在动作电位完全或接近完全复极时的一种短暂的振荡性除极。诱发迟后除极因素有强心苷中毒、细胞外高钙及低钾等。,110,早后除极与触发活动 A 早后除极的膜电位变化 B 早后除极引起第二个动作电位 C 早后除极引起一连串触发动作电位,111,（二）冲动传导障碍 1.单纯性传导障碍 包括传导减慢、传导阻滞。表现为缓慢型心律失常。 2. 折返激动 是指一次冲动下传后，又延环形通路折回而再次兴奋原已兴奋过的心肌，是引起快速型心律失常的重要机制之一。 产生折返激动必备条件：a.解剖学及生理学上具有环形通路，通路的长度应大于冲动的“波长”；b.单向传导阻滞；c.折回的冲动落在原已兴奋心肌的不应期之外。对钠通道抑制作用较强的药物易诱发折返激动。,112,正常冲动传导,单向阻滞和折返,早后除极、迟后除极及折返激动的形成机制,113,抗心律失常药的基本电生理作用(一)降低自律性 可通过增加最大舒张电位，或减慢4相自动除极速率或上移阈电位等降低自律性。此外，延长APD，将延缓心动周期，减慢自动起搏。,114,抗心律失常药的基本电生理作用（二）减少后除极及触发活动 1.减少早后除极，预防触发活动 通过促进或加速复极以减少早后除极的发生，或抑制早后除上升支的内向离子流或升高其阈电位水平，或增加外向复极电流以增加最大舒张电位等三种方式。 2.减少迟后除极，防止触发活动 主要是减少细胞内钙的蓄积，钙通道阻滞药能有效地发挥这一作用；此外，能抑制一过性钠内流药物，也能减少迟后除极（如钠通道阻滞药利多卡因）。,115,（三）改变膜反应性，影响传导性，终止或取消折返激动1.增强膜反应加快传导，以取消单向传导阻滞，终止折返激动。2.降低膜反应性减慢传导，变单向阻滞为双向阻滞而终止折返激动。,116,（四）改变不应期1.延长APD、ERP，且以延长ERP更为显著，为绝对延长ERP。2.缩短APD、ERP，且以缩短APD更为显著，相对延长ERP。3.使相邻的细胞不均一的ERP趋向均一致，有利于终止折返激动。因为复极不均一是诱发心律失常的基础之一。以上三种情况均可消除折返。,117,三、抗心律失常药物的分类,I类：钠通道阻滞药，根据阻滞钠通道特性和程度的不同，及对钾离子通道和APD影响的差异又将其分为IA、IB、IC三个亚类。IA类:代表药有奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺等。IB类:代表药有利多卡因、苯妥英钠、美西律、妥卡尼等等。IC类:代表药有普罗帕酮、氟卡尼、莫雷西嗪等。,118,II类：-肾上腺素受体阻断药，代表药有普萘洛尔等。类：延长动作电位时程（APD）的药物，代表药有胺碘酮、索他洛尔等。IV类：钙拮抗药，代表药有维拉帕米、地尔硫等。 其他未列入Vaughan Williams分类的抗心律失常药尚有：腺苷，用于室上性心动过速；洋地黄类，用于治疗心房纤颤和阵发性室上性心动过速等。,119,三、抗心律失常药物的分类,四、临床常用抗心律失常药物,IA类奎尼丁【体内过程】 口服经胃肠吸收迅速而完全，血药浓度达峰时间为12h，生物利用度为70%80%。本品与血浆蛋白和组织亲和力高，血浆蛋白结合率约80%，组织中药物浓度较血药浓度高1020倍，心肌浓度尤高，表观分布容积为24L/kg。有效血药浓度为35g/ml，超过5g/ml易引起毒性反应。,120,主要经肝脏氧化代谢，其羟化代谢物仍有药理活性。其代谢物及原形均经肾排泄，其中原形仅占排泄量的10%25%。 本品血浆消除半衰期为58h。老年患者、心力衰竭或肝、肾功能明显受损的患者，本品消除半衰期延长，故临床用量应酌情减少。,121,奎尼丁,【药理作用】 奎尼丁与心肌细胞膜钠通道蛋白结合并阻滞钠内流。该药还具有明显的抗胆碱作用和阻断外周血管受体作用。 1.降低自律性 奎尼丁阻滞钠通道，降低浦肯野纤维的自律性及心肌工作细胞的异常自律性，对正常窦房结影响较小。 2.减慢传导 奎尼丁能降低心房肌、心室肌、浦肯野纤维等的0相上升最大速率，因而减慢传导速度。,122,3.延长不应期 奎尼丁阻滞钾通道，轻度阻K+外流，延长心房、心室、浦肯野纤维的APD和ERP。心电图显示Q-T间期延长。心肌局部缺血时，由于浦肯野纤维的不应期缩短或不一致，造成邻近细胞复极不均一而形成折返，奎尼丁延长有效不应期并使其均一化，从而消除折返激动引起的心律失常。 此外，该药还可减少Ca2+内流，具有负性肌力作用。,123,【临床应用】 奎尼丁是一广谱抗心律失常药，用于治疗多种快速型心律失常。 适用于房颤、房扑、室上性和室性心动过速的转复和预防，以及频发室上性和室性早博的治疗，是最重要的心律失常转复药物。 对房颤、房扑目前虽多采用电转律法，但奎尼丁仍有应用价值，用于转律后防止复发。,124,【不良反应】 用药初期，常见胃肠道反应，恶心、呕吐、腹泻等。 长时间用药，可出现“金鸡纳反应”，表现为头痛、头晕、耳鸣、腹泻、恶心、视力模糊等症状。 奎尼丁心脏毒性较为严重，中毒浓度可致房室及室内传导阻滞，由此浦肯野纤维出现异常自律性造成室性心动过速或室颤。,125,【不良反应】 奎尼丁晕厥或猝死是偶见的严重不良反应，发作时患者意识突然丧失，伴有惊厥，出现阵发性心动过速，甚至室颤而死。 奎尼丁阻断受体，扩张血管，减弱心肌收缩力，可引起低血压。,126,立即进行人工呼吸，静脉滴注异丙肾上腺素或注射阿托品，使心率加快（110次/分）；静脉补钾及补镁，使复极趋于一致。用药无效而持续发作者，可作心房或心室起搏（频率110次/分），或电复率治疗；每次服用本药前应检查心率、血压和心电图的变化，若出现明显心率减慢（30%），均应停药。,奎尼丁晕厥的处理,127,【药物相互作用】 与双香豆素、华法林合用，竞争与血浆蛋白结合，使后者抗凝血作用增强；肝药酶诱导剂苯巴比妥能加速奎尼丁在肝中的代谢，应加量以维持有效血药浓度。奎尼丁减慢三环类抗抑郁药、可待因在肝脏的代谢，西咪替丁、钙通道阻滞药减慢奎尼丁在肝脏的代谢。,128,普鲁卡因胺（procainamide）,【体内过程】 口服吸收迅速而完全，生物利用度为80%。约11.5h血药浓度达峰值，消除半衰期为2.54h。血浆蛋白结合率约20%。本品主要经肝脏代谢，约一半在N-乙酰转移酶作用下，代谢为仍具活性的乙酰卡尼（N-乙酰普鲁卡因胺，N-acetylprocainamide，NAPA）其代谢呈遗传多态性，可分快代谢型和慢代谢型两类。,129,普鲁卡因胺（procainamide）,【体内过程】 在同等条件下，慢代谢型者血浆普鲁卡因胺浓度较高，消除半衰期较长；快代谢型者血浆普鲁卡因胺浓度相对较低，消除半衰期较短，而活性代谢物浓度则相对较高，且其清除半衰期较原形药半衰期长。本品原形及活性代谢物均经肾排泄，其中原形占30%60%。,130,【药理作用与机制】 对心肌的直接作用与奎尼丁相似。抑制浦肯野纤维的自律性，治疗浓度能降低快反应细胞动作电位0相上升最大速率，因而减慢传导速度，使单向传导阻滞变为双向传导阻滞而取消折返激动。以抑制房室结以下传导为主，对房性心律失常作用较差。延长心房、心室及浦肯野纤维的APD及ERP，表现为相对延长ERP。,131,【临床应用】 主要用于室性心动过速治疗，作用比奎尼丁快，静脉注射或滴注用于抢救危急病例。对室上性心律失常也有效，但不作为首选药。,132,【不良反应】 口服可有胃肠道反应，静脉给药可引起低血压。大剂量有心脏抑制作用。过敏反应较常见，出现皮疹、药热、白细胞减少、肌痛等。中枢不良反应为幻觉、精神失常等。长期应用，少数患者出现红斑狼疮综合征，停药后可恢复，必要时用糖