抗菌药物的临床应用进展培训课件.ppt

抗菌药物的临床应用进展,抗菌药物的临床应用进展,抗菌药物是临床上应用最多的一类药物,它在医院药费总额中占到40%左右。因此能否合理应用抗菌药物关系重大。近年来有为数众多的新抗菌药不断投入临床使用，同时感染性疾病的致病菌种类及其耐药性也不断发生改变，这就迫使临床医生不断更新知识及观念。,抗菌药物的临床应用进展,2,抗菌药物是临床上应用最多的一类药物,它在医院药费总额中,抗菌药物应用（抗菌治疗）面临的挑战,感染性疾病仍然威胁人类健康、感染占全部死因的1/3， 细菌耐药。美国因耐药造成医疗费用增加超过40亿美元医疗经费压力增加临床用药混乱,抗菌药物的临床应用进展,3,抗菌药物应用（抗菌治疗）面临的挑战感染性疾病仍然威胁人类健康,国内临床各类抗菌药物应用比例,抗菌药物 比例(%) -内酰胺类 50.9 头孢菌素类 31.9 青霉素类 19.0 喹诺酮类 19.6 氨基糖甙类 8.4 大环内酯类 4.0 其他 17.1,抗菌药物的临床应用进展,4,国内临床各类抗菌药物应用比例 抗菌药物,-内酰胺类抗生素的进展大环内酯类喹诺酮类抗菌药物后效应与投药间隔的新观点细菌耐药性基本理论,抗菌药物的临床应用进展,5,-内酰胺类抗生素的进展抗菌药物的临床应用进展5,一、-内酰胺类抗生素的进展,抗菌药物的临床应用进展,6,一、-内酰胺类抗生素的进展 抗菌药物的临床应用进展6,（一）、 -内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂,抗菌药物的临床应用进展,7,（一）、 -内酰胺酶与-内酰胺酶抑制剂抗菌药物的临床,1、-内酰胺类抗生素的分类,抗菌药物的临床应用进展,8,1、-内酰胺类抗生素的分类抗菌药物的临床应用进展8,青霉素类,天然青霉素(如青霉素G)耐酶青霉素(如甲氧苯青霉素)广谱青霉素(如氨苄青霉素),抗菌药物的临床应用进展,9,青霉素类天然青霉素(如青霉素G)抗菌药物的临床应用进展9,头孢菌素类,第一代(如头孢唑林)第二代(如头孢呋新)第三代(如头孢哌酮)第四代(如头孢吡肟),抗菌药物的临床应用进展,10,头孢菌素类 第一代(如头孢唑林)抗菌药物的临床应用进展10,非典型-内酰胺类,-内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)单环类(氨曲南)头霉素类(如头孢美唑)碳青霉烯类(如亚胺培南)头孢烯类(如氟氧头孢),抗菌药物的临床应用进展,11,非典型-内酰胺类 -内酰胺酶抑制剂(如舒巴坦)抗菌药物的,细菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机制,(1)产生-内酰胺酶*(2)青霉素结合蛋白靶位的改变(3)膜通透性下降及生物膜形成(4)主动外运泵出,抗菌药物的临床应用进展,12,细菌对-内酰胺类抗生素的主要耐药机制(1)产生-内,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变,抗菌药物的临床应用进展,13,细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变、细胞,细菌对-内酰胺类抗生素虽有多种耐药机制,但80%左右的耐药是通过产生-内酰胺酶来实现的,现已有超过200种-内酰胺酶被发现。细菌产生-内酰胺酶的能力也越来越强,从普通的青霉素酶、广谱酶到超广谱酶(ESBLs),以AmpC酶为代表的染色体介导酶以致金属酶。其中ESBLs与AmpC酶越来越普遍,引起耐药的问题也越来越严重。,抗菌药物的临床应用进展,14,细菌对-内酰胺类抗生素虽有多种耐药机制,但80%左右的耐药,-内酰胺酶的分类,Ambler,分类,Bush,分类,质粒或染,色体介导,主要底物,克拉维酸,抑制,代表酶,A,2a,P,青霉素类,+,革兰阳性菌中青霉素酶,2b,P,C,青霉素类、头孢菌素类,+,TEM-1,2, SHV-1, ROB-1,2be,P,青霉素类,+,TEM3-90,一二三代头孢菌素,SHV2-9,单环-内酰胺类,K1, PER-1,2 等,2br,P,青霉素类,-,TEM30-42, SHV-10, TRC-1,2c,P,青霉素类,+,PSE-1,3,4,羧苄西林,BRO-1,2,2e,C,头孢菌素类,+,头孢菌素诱导酶,2f,C,青霉素类、头孢菌素,类、碳青霉烯类,+,Sme-1, NMC-A, Imi-1,C,1,C,P,头孢菌素类,-,革兰阴性杆菌中AmpC酶,D,2d,P,青霉素类、邻氯西林,OXA1-15,未定,4,C,P,青霉素,-,洋葱伯克霍尔德菌产青霉素酶,B,3,C,P,全部-内酰胺类包括碳,青霉烯类,-,IMP-1, CcrA, L-1,Bush K, et al. Antimicrob Agents Chemother 1995;39:1211,注：P质粒介导，C染色体介导,抗菌药物的临床应用进展,15,-内酰胺酶的分类Ambler分类Bush分类质粒或染色体介,克服产-内酰胺酶细菌耐药的方法,（1）提高-内酰胺类抗生素对-内酰胺酶的稳定性,使其不被破坏。比如碳青霉烯类抗生素对-内酰胺酶高度稳定,一般不被-内酰胺酶水解,只有非常少见的金属酶才能水解掉碳青霉烯类抗生素。（2）将对-内酰胺酶不够稳定的药物与不同的-内酰胺酶抑制剂组成合剂。合剂中的-内酰胺酶抑制剂能保护与其组合的-内酰胺抗生素，使其不被-内酰胺酶水解，继续发挥抗菌作用。,抗菌药物的临床应用进展,16,克服产-内酰胺酶细菌耐药的方法,-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的组合原则,不是任意一种-内酰胺类抗生素随便与一种酶抑制剂就能组成新药。两药组合应符合以下原则: 配伍后毒性不增加但有良好的协同杀菌作用. 两药的药代动力学特征应非常相似,比如: 达峰时间、排泄途径、以及在脏器中的浓度与分布等应尽量接近。否则就失去了两药伍用制成合剂的价值。,抗菌药物的临床应用进展,17,-内酰胺类抗生素与酶抑制剂的组合原则 不是任意一种,临床常用的-内酰胺酶抑制剂,克拉维酸（棒酸） 舒巴坦 他唑巴坦,抗菌药物的临床应用进展,18,临床常用的-内酰胺酶抑制剂 克拉维酸（棒酸）抗菌药物的临床,这些酶抑制剂本身也属于非典型-内酰胺类抗生素，但当其单独使用时只有很弱的杀菌作用，但主要应用价值在于保护与其组合的药物不被-内酰胺酶水解。,抗菌药物的临床应用进展,19,这些酶抑制剂本身也属于非典型-内酰胺类抗,临床常用的-内酰胺抗生素/酶抑制剂,阿莫西林/克拉维酸(安奇、强力阿莫仙） 替卡西林/克拉维酸 （特美汀）氨苄西林/舒巴坦（安坦、舒氨西林） 美洛西林/舒巴坦 头孢哌酮/舒巴坦 （舒普深、先普） 哌拉西林/他唑巴坦 （特治星、联邦他唑仙）,抗菌药物的临床应用进展,20,临床常用的-内酰胺抗生素/酶抑制剂阿莫西林/克拉维酸(安奇,应当强调指出： 不是加了酶抑制剂后就能解决所有与-内酰胺酶有关的耐药问题。 -内酰胺酶种类繁多，有一些不能被现有的酶抑制剂所抑制。 随着-内酰胺类抗生素应用时间增加，细菌产-内酰胺酶的能力及所产酶水解抗生素的能力也越来越强。,抗菌药物的临床应用进展,21,应当强调指出：抗菌药物的临床应用进展21,临床关注的主要 -内酰胺酶,超广谱-内酰胺酶 (ESBLs) 高产头孢菌素酶 (AmpC 酶) 碳青霉烯类酶 (金属酶及 2f 组 -内酰胺酶),抗菌药物的临床应用进展,22,临床关注的主要 -内酰胺酶 超广谱-内酰胺酶 (ESBL,超广谱-内酰胺酶(ESBLs),超广谱-内酰胺酶(ESBLs)： 由广谱-内酰胺酶衍生而来,能水解包括第一、二、三、四代头孢菌素在内的大多数-内酰胺抗生素,多数能被棒酸抑制。促使ESBLs出现的危险因素: 第三代头孢菌素可诱导产生ESBLs。一般第三代头孢菌素应用得越早、越普遍的地区细菌产生ESBLs的比例越高。我国广州、深圳等城市细菌产生ESBLs的现象比较严重, 故第三代头孢菌素耐药情况也很显著。,抗菌药物的临床应用进展,23,超广谱-内酰胺酶(ESBLs)超广谱-内酰胺酶(ESB,超广谱-内酰胺酶(续),大多数ESBLs是质粒介导。可在医院内传播,造成爆发流行。有学者建议,医院内细菌对第三代头孢菌素的耐药率一旦超过30%,就应当暂停其使用而策略性更换药物。那些细菌易产ESBLs: 大肠杆菌,克雷伯杆菌属等肠杆菌科细菌易产ESBLs.,抗菌药物的临床应用进展,24,超广谱-内酰胺酶(续)大多数ESBLs是质粒介导。可在医院,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择,碳青霉烯类抗生素;-内酰胺类抗生素/-内酰胺酶抑制剂;头霉素类抗生素(如头孢西丁,头孢美唑);非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类, 喹诺酮类,但也可能通过其他机制耐药)。应避免使用第一代、第二代、第三代甚至第四代头孢菌素及氨曲南。,抗菌药物的临床应用进展,25,治疗产ESBLs细菌感染的抗生素选择碳青霉烯类抗生素;抗菌,AmpC -内酰胺酶,绝大多数为染色体介导AmpC基因几乎存在于所有的G-杆菌，在大肠杆菌中表达很低，不足于引起耐药。但存在于阴沟肠杆菌、沙雷菌属、枸橼酸菌属、变形杆菌、摩氏摩根菌、绿脓杆菌等细菌中的AmpC基因可被-内酰胺类抗生素诱导而成百上千倍升高，引起极为棘手的耐药问题高产AmpC的细菌对大多数-内酰胺类抗生素(包括青霉素类、头霉素类、单环类抗生素及大多数头孢菌素均表现为耐药,抗菌药物的临床应用进展,26,AmpC -内酰胺酶绝大多数为染色体介导抗菌药物的临床应用,第四代头孢菌素及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC的细菌具有较好的抗菌活性现临床应用的酶抑制剂不能抑制AmpC酶有作者认为当分离出肠杆菌属细菌时,应慎重使用第三代头孢菌素来治疗,不管其体外试验结果怎样。其理由为即使是对第三代头孢菌素敏感的细菌,在治疗过程中也会筛选出产AmpC酶细菌。,抗菌药物的临床应用进展,27,第四代头孢菌素及碳青霉烯类抗生素对高产AmpC的细菌具有较好,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择,-内酰胺酶抑制剂无效。第四代头孢菌素碳青霉烯类抗生素对其敏感的非-内酰胺类抗生素(如氨基甙类, 喹诺酮类,但也可能通过其他机制产生耐药),抗菌药物的临床应用进展,28,产AmpC酶细菌感染的抗生素选择 -内酰胺酶抑制剂,阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌 1. 三代头孢菌素耐药 2. 酶抑制剂-内酰胺复合药耐药 3. 单环类耐药 5. 头霉素类耐药 6. 四代头孢菌素敏感 7. 碳青霉烯类敏感,临床怎样推测细菌可能高产 AmpC 酶？,抗菌药物的临床应用进展,29,阴沟肠杆菌，弗劳第枸橼酸杆菌，沙雷菌属，普通变形杆菌临床怎样,内酰胺酶对-内酰胺类抗生素的作用,抗菌药物的临床应用进展,30,内酰胺酶对-内酰胺类抗生素的作用内酰胺酶有关细菌受,（二）第四代头孢菌素与新碳青酶烯类药物,抗菌药物的临床应用进展,31,（二）第四代头孢菌素与新碳青酶烯类药物抗菌药物的临床应用进展,在第三代头孢菌素的母核C-3位引入C-3季胺取代基，就组成了第四代头孢在保留第三代头孢菌素相似的对G-菌强大活性的同时,增强了对G+菌抗菌作用,活性与第一代头孢相似有较强的抗铜绿假单孢菌作用 对染色体介导的-内酰胺酶，特别是AmpC酶有效但目前应用的第四代头孢对产ESBLs的细菌无效。此外，也不适应用于厌氧菌感染。,第四代头孢菌素,抗菌药物的临床应用进展,32,在第三代头孢菌素的母核C-3位引入C-3季胺取代基，就组成了,碳氢酶烯类抗生素除伊米培南外，还有帕尼培南、美洛培南帕尼培南与伊米培南类似，要加入肾脱氢肽酶抑制剂，抗菌谱也大致相同。美洛培南不需要加入酶抑制剂，与伊米培南相比，其抗革兰氏阴性细菌活性稍好，对革兰氏阳性细菌活性则相似或稍弱。,碳青酶烯类药物,抗菌药物的临床应用进展,33,碳氢酶烯类抗生素除伊米培南外，还有帕尼培南、美洛培南碳青酶烯,二、新大环内酯类抗生素,抗菌药物的临床应用进展,34,二、新大环内酯类抗生素抗菌药物的临床应用进展34,（三）大环内酯类抗生素,抗菌药物的临床应用进展,35,（三）大环内酯类抗生素（蔷薇霉素）rosamycin罗沙霉,大环内酯类药物的特点,大环内酯类药物，其抗菌范围主要在于G+球菌、G-球菌、 G+杆菌及支原体、衣原体、军团菌等。除个别新的品种外，一般对G-杆菌无效。以红霉素为代表的传统药物，因其消化道副作用较大，病人顺应性差，临床应用受到限制。与红霉素相比，新大环内酯类（克拉霉素、罗红霉素、阿奇霉素、氟红霉素等）抗菌谱没有明显扩大，但药代动力学改善（半衰期延长、组织穿透力进一步增加、口服吸收好）及副作用减少是明显进步。,抗菌药物的临床应用进展,36,大环内酯类药物的特点大环内酯类药物，其抗菌范围主要在于G+球,大环内酯类药物组织穿透性极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至十几倍，弥补了血药浓度不高的缺点；细胞内浓度大于细胞外浓度，有利于杀灭细胞内繁殖的病原体。因此可应用于支原体、衣原体及军团菌等细胞内繁殖的病原体。,抗菌药物的临床应用进展,37,大环内酯类药物组织穿透性极强，组织中浓度往往是血中的数倍甚至,某些新大环内酯类药物，如阿齐霉素对社区获得性肺炎的常见革兰氏阴性致病菌-流感嗜血杆菌也有较好的抗菌活性. 与-内酰胺类相比，大环内酯类抗生素对社区获得性肺炎越来越常见的衣原体、支原体也有很好的抗菌活性，故具有一定的优越性。,抗菌药物的临床应用进展,38,某些新大环内酯类药物，如阿齐霉素对社区获得性肺炎的常见革兰氏,大环内酯类的其他应用领域,近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能不全患者合并的隐孢子虫、弓形体、非结核分支杆菌等条件致病菌引起的感染。已发现大环内酯类对细菌生物膜有抑制与破坏作用。国内外的临床结果都表明，大环内酯类对弥漫性泛细支气管炎有特殊的治疗作用（机制尚未清楚）。,抗菌药物的临床应用进展,39,大环内酯类的其他应用领域近年来，大环内酯类还用来治疗免疫功能,生 物 膜 （Biofilm, BF）,组成：由细菌胞外多糖复合物（主要为藻酸盐）或/和纤毛共同作用粘附在生物材料或人体组织表面而形成作用： BF阻滞抗菌药的渗入 BF内细菌对抗菌药不敏感BF上的酶破坏抗菌药主要致病菌：铜绿假单孢菌、克雷白菌属、肠杆菌属、沙雷菌属、肺炎链球菌、葡萄球菌等易发生BF有效抗菌药：红霉素、阿奇霉素; 环丙沙星、麦迪霉素无效。,抗菌药物的临床应用进展,40,生 物 膜 （Biofilm, BF）组成：由细菌胞外多糖复,三、喹诺酮类药物,抗菌药物的临床应用进展,41,三、喹诺酮类药物抗菌药物的临床应用进展41,喹诺酮类药物的长处,如口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强，在肺组织浓度高，对军团菌等细胞内繁殖的病原体有效。临床应用的主要有：诺氟沙星、依诺沙星、氧氟沙星、环丙沙星、培氧沙星、洛美沙星、氟罗沙星、左氧沙星，其中绝大多数国内已能生产。,抗菌药物的临床应用进展,42,喹诺酮类药物的长处抗菌药物的临床应用进展42,应用喹诺酮类药物应注意的问题,喹诺酮类药物口服吸收好，临床应用方便，较少有过敏反应发生，抗菌谱较广，组织穿透力强等许多优点，但也有以下不足。1. 神经系统不良反应如：头痛、头晕、睡眠障碍、情绪变化等发生率较高，严重时可出现癫痫样发作。2.因有潜在的致崎作用及影响幼年儿童的骨关节发育，孕妇及儿童不宜应用。3.虽然MIC比较理想，但一般血药浓度不很高，决定杀菌活性的Cmax/MIC并不十分理想。,抗菌药物的临床应用进展,43,应用喹诺酮类药物应注意的问题 喹诺酮类药物口服吸收好，临,应用喹诺酮类药物应注意的问题（续）,4. 一些早期开发的药物有较严重的不良药物相互作用，比如依诺沙星可升高血中茶碱浓度50-60%之多。5. 在我国一些细菌对喹诺酮类药物的耐药发展很快。比如大肠杆菌耐环丙沙星株1990年为3%左右，在近年来多个大医院ICU报告大肠杆菌耐环丙沙星株高达70%以上。因细菌在喹诺酮类药物间有交叉耐药性，近年才开始在临床应用的曲伐沙星，在亚洲地区就有21.6%大肠杆菌对其耐药。,抗菌药物的临床应用进展,44,应用喹诺酮类药物应注意的问题（续）4. 一些早期开发的药,喹诺酮的新分类方法,传统的方法将喹诺酮类分为三代,第一代为现临床已不应用的萘啶酸,第二代为应用于尿路和胃肠道感染的吡哌酸,第三代则囊括了所有氟喹诺酮类药物. 此种分类方法明显过时,且临床意义不大,已被新分类方法所替代.,抗菌药物的临床应用进展,45,喹诺酮的新分类方法 传统的方法将喹诺酮类分为三代,抗菌,喹诺酮类药物的新分类方法,抗菌药物的临床应用进展,46,第一代第二代第三代第四代代表药物萘啶酸氧氟沙星帕株沙星曲伐沙,新分类的特点,将原来的第一、二代合称为一代，将比较早期开发的氟喹诺酮类总称为第二代。第三代则在第二代基础上又增加了抗革兰氏阳性球菌的活性。第四代在第三代的基础上增加了抗厌氧菌的活性,抗菌药物的临床应用进展,47,新分类的特点将原来的第一、二代合称为一代，抗菌药物的临床应用,新喹诺酮类药物的特点,增强抗G+菌活性及抗厌氧菌活性 抗菌谱拓宽，新品种大多对支原体、衣原体、军团菌、分支杆菌等特殊病原体具有抗菌活性。 一般说新喹诺酮类药物对革兰氏阴性杆菌的活性没有明显增加，对铜绿假单胞菌的活性可能还不如环丙沙星。 降低副作用，提高安全性,抗菌药物的临床应用进展,48,新喹诺酮类药物的特点 增强抗G+菌活性及抗厌氧菌活性抗菌药物,四、抗菌药物后效应与投药间隔的新观点,抗菌药物的临床应用进展,49,四、抗菌药物后效应与投药间隔的新观点抗菌药物的临床应用进展4,抗菌药物后效应（PAE),PAE指细菌停止接触抗生素后仍处于抑制状态，至恢复生长繁殖所需的时间，此种作用随着细菌接触药物时间的长短和药物浓度的增高而增强。根据抗菌素有无PAE及其杀菌作用是否有浓度依赖性，近年来国外学者提倡将抗菌药物分为浓度及时间依赖两大类。,抗菌药物的临床应用进展,50,抗菌药物后效应（PAE)PAE指细菌停止接触抗生素后仍处于抑,时间依赖抗菌药物,其抗菌效果主要取决于血组织中的药物浓度超过MIC的时间，而与血药峰浓度关系不大。其投药原则是缩短投药间隔时间，而不必增大每次剂量。使24小时内血药浓度高于MIC的时间至少60%大多数-内酰胺类属时间依赖,抗菌药物的临床应用进展,51,时间依赖抗菌药物其抗菌效果主要取决于血组织中的药物浓度超过M,浓度依赖的抗菌药物,抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延长间隔时间，增大每次剂量氨基糖甙类药物与喹诺酮类药物属时间依赖其他药物如大环内酯、糖肽类、林可霉素及-内酰胺类的碳青霉烯类介于时间于浓度依赖之间,抗菌药物的临床应用进展,52,浓度依赖的抗菌药物抗菌效果主要取决于药峰浓度，其投药原则是延,时间与浓度依赖抗菌药物的区分,抗菌药物的临床应用进展,53,时间与浓度依赖抗菌药物的区分分类特点代表药物建议投药方法时间,抗感染药物的局限性,抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生素没问世的时代，细菌感染可自愈或通过其他方法治愈。抗生素品种愈多，抗菌活性愈强，细菌耐药性就愈严重，“道高一尺，魔高一丈”是必然结果。因前者是人工的，后者是自然产生的，正是由于人工因素扰乱了微生态，才产生了超级耐药细菌，比如以万古霉素为营养物的超级耐药肠球菌。又如ESBLs在10年前根本不存在，但有理由相信它们最终会象最先发现的-内酰胺酶一样普遍。,抗菌药物的临床应用进展,54,抗感染药物的局限性抗生素与细菌耐药性是矛盾的两个方面，在抗生,抗菌药物的临床应用进展培训课件,随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌常会出现耐药性，且细菌耐药性日趋严重，新抗生素在临床的有效应用寿命越来越短，医生在选用抗生素时面临越来越大的压力。,抗菌药物的临床应用进展,56,随着抗菌药物在临床上的广泛应用，细菌常会出现耐药性,细菌耐药性的分类,抗菌药物的临床应用进展,57,细菌耐药性的分类抗菌药物的临床应用进展57,天然或突变耐药性(染色体遗传基因介导的耐药性）,细菌可经物理.化学因素而诱发突变,突变也可为遗传基因DNA自发变化的结果。由突变产生的耐药性,一般只对一种或两种相类似的药物耐药,且比较稳定,其产生和消失(即回复突变)与药物接触无关。由突变产生的耐药菌的生长和细胞分裂变慢,对其他细菌的竞争力也变弱。突变造成的耐药菌在自然界的耐药菌中仅居次要地位。,抗菌药物的临床应用进展,58,天然或突变耐药性(染色体遗传基因介导的耐药性）细菌可经物,获得耐药性或质粒介导的耐药性,质粒是一种染色体外的DNA,耐药质粒广泛存在与G+和G-细菌中。因此通过耐药质粒传递的耐药现象最为重要,也最多见。其传播可在不同属和种的细菌中进行,甚至从G+菌传至G-菌,因而扩大了耐药菌传播的宿主范围。是造成多重耐药性的重要原因,并易于传播,造成医院内或院外感染流行。,抗菌药物的临床应用进展,59,获得耐药性或质粒介导的耐药性质粒是一种染色体外的DNA,在正常情况下,由染色体介导的耐药性,其耐药菌往往有一定缺陷,但质粒介导产生的耐药菌则与敏感菌一样,迅速生长繁殖,并可在正常人和体弱者中引起感染。无论质粒或染色体介导的耐药性,一般只发生于少数细菌中,难于与占压倒优势的敏感菌竞争,故其危害性不大;只有当敏感菌因抗菌药物的选择性作用而被大量杀死后,耐药菌才得以大量繁殖而成为优势菌,并导致各种感染的发生。因此,细菌耐药性的发生和发展是抗菌药物广泛应用,特别是无指针滥用的后果。,抗菌药物的临床应用进展,60,在正常情况下,由染色体介导的耐药性,其耐药菌往往有一定缺陷,细菌耐药的主要机制,灭活酶产生,抗生素靶位点改变,孔蛋白改变、细胞壁/膜通透性改变,抗菌药物的临床应用进展,61,细菌耐药的主要机制灭活酶产生抗生素靶位点改变孔蛋白改变、细胞,耐药性的主要发生机制,1.灭活酶或纯化酶的产生: 细菌通过耐药因子可产生破坏抗生素或使之失去抗菌作用的酶,使药物在作用于菌体前即被破坏或失活。 是最常见的耐药机理. -内酰胺酶是最常见的。其他的酶还包括氨基糖甙类纯化酶,红霉素酯化酶等。2.作用靶位的改变: 细菌改变抗生素作用靶位,使其不易为抗生素所作用。,抗菌药物的临床应用进展,62,耐药性的主要发生机制1.灭活酶或纯化酶的产生: 细菌通过耐药,3.抗生素的渗透障碍: 由于细菌壁障碍或细胞膜通透性的改变,抗生素无法进入细胞体内而到达作用靶位而发挥抗菌效能。 由质粒介导的细菌细胞膜通透性改变使很多抗生 素如: 四环素类、磺胺药和一些氨基糖甙类抗生素 难以进入细胞内,因而细菌获得了耐药性。 4.抗生素的泵出系统: 细胞膜存在能量依赖性泵出系统,使菌体内药物量减少。此种抗生素的泵出系统可见于红霉素、喹诺酮类耐药菌和表皮葡萄球菌对十四元环大环内酯类的耐药菌株中。5.其他: 细菌增加对抗菌药物拮抗物的产量而耐药。,抗菌药物的临床应用进展,63,3.抗生素的渗透障碍: 由于细菌壁障碍或细胞膜通透性的改变,总之,细菌耐药性的产生机制极为复杂。无疑,细菌灭活酶或纯化酶的产生具重要作用,但在不少病原菌中并非唯一的机制;细菌耐药性可能由两种或两种以上机制常可同时启动,使之对许多抗生素及抗生素新品种产生耐药性。,抗菌药物的临床应用进展,64,总之,细菌耐药性的产生机制极为复杂。无疑,细菌灭活酶,多重耐药菌感染(multi-drug resistant bacteria ,MDR),细菌对三种以上不同类抗菌药物耐药者即可称为MDR。因MDR感染应用常用抗菌药物(多数-内酰胺类, 氨基糖甙类, 喹诺酮类, 大环内酯类, 四环素类等)后的效果大多欠佳,故已成为治疗上的棘手问题,并伴有较高的病死率。,抗菌药物的临床应用进展,65,多重耐药菌感染(multi-drug resistant,MDR大多为条件致病菌,G-杆菌(GNR)占较大比例,如肠杆菌科中的肺炎杆菌、大肠杆菌、阴沟肠杆菌、沙雷菌属、枸橼酸菌属、 绿脓杆菌等。G+菌中有耐甲氧西林葡萄球菌(MRS),尤以MRSA和MRSE为多; 万古霉素耐药肠球菌(VRE); 青霉素耐药肺炎链球菌(PRSP);此外尚有淋球菌、脑膜炎球菌等。,抗菌药物的临床应用进展,66,MDR大多为条件致病菌G-杆菌(GNR)占较大比例,如肠杆,全球面临的主要细菌耐药问题,（1）耐甲氧西林葡萄球菌(MRS)和万古霉素中介的金 葡菌（2）对万古霉素耐药的肠球菌(VRE)（3）大肠杆菌和肺炎克雷伯杆菌等产生的超广谱 -内酰胺酶(ESBLs)（4）阴沟、产气、聚团等肠杆菌属产生的可诱导AmpC酶（5）铜绿假单孢菌、不动杆菌及嗜麦芽黄单孢菌 产生的金属酶（6）对青霉素耐药的肺炎链球菌(PRSP),抗菌药物的临床应用进展,67,全球面临的主要细菌耐药问题（1）耐甲氧西林葡萄球菌(MRS,对细菌耐药性的防治措施,1.对医务人员进行合理使用抗菌药物的教育.2.对耐药菌公感染的患者应予隔离.3.应对医务人员定期检查带菌情况,发现带菌者时暂调离病房或接触病人的岗位.4.医疗单位应对临床常见致病菌进行耐药性检测.供临床选用抗生素参考,抗菌药物的临床应用进展,68,对细菌耐药性的防治措施1.对医务人员进行合理使用抗菌药物,对细菌耐药性的防治措施（续）,5.细菌耐药性一旦产生后,并非一定稳固,有的抗菌药物在停用一段时期后敏感性又可能逐渐恢复(如细菌对庆大霉素的耐药性)。因此,根据细菌耐药性的变迁,有计划地将抗菌药物分期、分批交替使用,可能对于防止或减少细菌耐药性有一定作用。6.新抗菌药物的研制。,抗菌药物的临床应用进展,69,对细菌耐药性的防治措施（续）5.细菌耐药性一旦产生后,并非一,