恩度联合放射治疗胸部肿瘤课件.ppt
恩度联合放射治疗胸部肿瘤,恩度联合放射治疗胸部肿瘤,内容提要,研究背景恩度联合放射治疗胸部肿瘤恩度在放疗中应用的方法改进,2,编辑版ppt Logo Logo,内容提要研究背景2编辑版ppt Logo Logo,一、研究背景,3,编辑版ppt Logo Logo,一、研究背景3编辑版ppt Logo Logo,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一,Hanahan D,et al. Cell.2011 Mar 4;144(5):646-74.,肿瘤细胞的十大基本特征,4,编辑版ppt Logo Logo,血管生成是肿瘤恶性生长的关键环节之一持续侵袭&促进肿瘤的炎症,肿瘤血管生成,肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 mm-3 mm，其生长处于休眠状态。当肿瘤原发灶或转移灶长大到一定程度，氧及营养供应和代谢产物的排出就出现不足。一旦血管长入肿瘤，供给肿瘤组织营养和氧的方式由周边弥散变为血液灌注，其代谢产物也能被及时彻底清除。肿瘤血管不仅为肿瘤提供营养和氧，运走代谢产物，还决定肿瘤的病理生理、生长、侵袭、转移和对各种治疗的反应。,血管生成是肿瘤生长转移和治疗反应中最基本因素,5,编辑版ppt Logo Logo,肿瘤血管生成肿瘤无新生血管时，直径很少超过2 m,6,1800,1971,1983 & 1989,1787,最初描述血管生成by Dr John Hunter,里程碑的发表: Judah Folkman 提出肿瘤生长是血管生成依赖的2,一些德国病理学家观察到部分人类肿瘤高度血管化, 从而提出新生血管可能在肿瘤进展中重要致病作用1,Dvorak.H.F及其同事发现了VPF/VEGF3,1990s,血管生成理论的进展历程,Ferrara.N与他的同事确立了VEGF的重要地位4,Terman分离提纯VEGFR25,1.Ferrara. Nat Rev Cancer 2002; 2.Folkman. NEJM 1971; 3.Senger, et al. Science 1983;4.Ferrara and Henzel. Biochem Biophys Res Commun 1989; 5.B.I. Terman, M.E. Carrion, E. Kovacs, B.A. Rasmussen, R.L. Eddy, T.B. Shows Oncogene, 6 (9) (1991), p. 1677,6,编辑版ppt Logo Logo,6180019711983 & 19891787最初描述血管,“饿死肿瘤疗法” 理论提出者哈佛医学院儿童医院医疗中心外科研究室主任1994 年发现血管抑素 Angiostatin, 1997 年发现内皮抑素 Endostatin,Judah Folkman教授,抗血管生成治疗,7,编辑版ppt Logo Logo,“饿死肿瘤疗法” 理论提出者Judah Folkman教授,血管正常化理论,Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学奖,8,编辑版ppt Logo Logo,血管正常化理论Jain博士荣获ASCO 2012年度肿瘤科学,抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常,抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤血管生成的平衡，改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压的作用。由于改造了肿瘤微环境，将大大提高抗肿瘤联合治疗的效应.,Jain RK .Nature Med,2001,7(9):987-989Jain RK.Taming vessels to treat cancer. Sci Am.2008 Jan;298(1):56-63.,9,编辑版ppt Logo Logo,抗血管生成：重塑肿瘤血管回归正常抗血管生成治疗能重新恢复肿瘤,氧效应与氧增强比（OER）,Gray LH. British Journal of Radiology, 1953, 26:638,10,编辑版ppt Logo Logo,氧效应与氧增强比（OER）3.0血运好的组织2.01.00.,Jain的理论,Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管网，使之结构、功能趋于正常化，从而改善局部血液循环，降低肿瘤间质压力，提高局部氧分压。,11,编辑版ppt Logo Logo,Jain的理论Jain 提出抗血管生成具有改建肿瘤紊乱的血管,放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理,肿瘤细胞凋亡血管内皮细胞凋亡VEGF等各种细胞因子的表达乏氧与再氧合肿瘤血管再生肿瘤微环境改变,放疗联合抗血管生成治疗的基础?,抑制血管内皮细胞抑制VEGF等各种细胞因子的表达提高氧分压血管正常化改善肿瘤微环境,12,编辑版ppt Logo Logo,放疗后肿瘤组织的改变 抗血管生成类药物抗肿瘤机理 肿瘤细,抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞,辐射可诱导肿瘤细胞VEGF的表达，VEGF一方面促进血管内皮细胞增殖，另一方面对辐射造成的损伤有保护作用。因此，抗血管生成既可以抑制内皮细胞增殖又可以削弱内皮细胞的保护机制，从而增强对内皮细胞的杀伤。辐射本身也可以杀伤内皮细胞，两者联合可以发挥协同作用，进一步引起肿瘤血管内皮细胞的凋亡。,IInt J Radiat Oncol Biol Phys. 2007 March 1; 67(3): 870878.nt J Radiat Oncol,Biol,Phys.2010,76:574-582Lung Cancer. 2011 May;72(2):165-71.,13,编辑版ppt Logo Logo,抗血管生成治疗能增敏肿瘤血管内皮细胞辐射可诱导肿瘤细胞VEG,抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一。,14,编辑版ppt Logo Logo,抗血管生成是放疗更好的补充。是放疗联合治疗的最佳伙伴之一,二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤,15,编辑版ppt Logo Logo,二、恩度联合放射治疗胸部肿瘤15编辑版ppt Logo Lo,1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然存在的蛋白 含有184个氨基酸，分子量为20KD 具有强烈抑制血管生成的作用，几乎无毒性 2006年，改构后的更稳定更高活性的内皮抑素（恩度、Endostar）成功上市,更高活性的内皮抑素：恩度,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Nature Biotechnology, 2006, 24 (2) :117-118.,Endostar更高活性,16,编辑版ppt Logo Logo,1997 年发现于Folkman实验室，是一种动物体内天然,恩度治疗NSCLC的 期临床,NSCLC初治或复治493例PS 0-2期,NVB25mg/m2,NVB25mg/m2,YH-16 7.5mg/m2+NS 250ml IV gtt,d1,d2,3,4,d5,d1-14,d21,随机分组,NVB25mg/m2,CDDP30mg/m2,NVB25mg/m2,d21,d1,d2,3,4,d5,安慰剂(NS 3.5ml)+NS 250ml IV gtt,全国 24 个中心。随机、双盲、安慰剂平行对照、多中心临床试验初治：复治= 2：1试验组：对照组= 2：1,CDDP30mg/m2,d1-14,17,编辑版ppt Logo Logo,恩度治疗NSCLC的 期临床NSCLCNVBNVBYH-1,两组患者生存Kaplan-Meier曲线,试验组中位生存期延长了5个月（ 14.9 月VS 9.9 月,延长 5.0 月，P 0.0001 ） ，1年生存率提高31.29% ( P 0.0001 )。,18,编辑版ppt Logo Logo,两组患者生存Kaplan-Meier曲线试验组中位生存期延长,19,编辑版ppt,19编辑版ppt,恩度血管正常化作用：体内研究与动物实验吻合,恩度能在体内诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧和血液灌注，提高联合治疗效应。恩度时间窗内联合放疗能显著抑制肿瘤的生长，较早诱导肿瘤退缩,Radiother Oncol 2013; 106: 130-137.,20,编辑版ppt Logo Logo,恩度血管正常化作用：体内研究与动物实验吻合恩度能在体内诱导,恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用。,恩度联合放疗：1+12,21,编辑版ppt Logo Logo,恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,恩度改善乏氧联合放疗治疗非小细胞肺癌,22,编辑版ppt Logo Logo,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Int J Radiat Onc,乏氧显像和HIF-1同时阳性的NSCLC初治患者（50例）年龄75岁；卡氏评分70分肝肾功能正常，无其它明显器质性病变者和放化疗禁忌症者 临床分期为-期，无远处转移,随机1:1,主要终点为ORR（CR+PR），次要终点为局部控制率、生存率安全性,联合组,单放组,2007年3月-2009年3月,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,23,编辑版ppt Logo Logo,乏氧显像和HIF-1同时阳性的NSCLC初治患者（50例）,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,24,编辑版ppt Logo Logo,Int J Radiat Oncol Biol Phys.,N=25,N=25,Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2011,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,25,编辑版ppt Logo Logo,联合组单放组1y local control rates(,Phase I/II trial of recombinant human endostatin in combination with concurrent chemo-radiotherapy in the patients with stage III non-small-cell lung cancer Authors: Ming Chen1, Yong Bao2, Fang Peng2, Qi C. Zhou2, Zhong Hua Yu3, Jian Cheng Li4, Zhi Bin Cheng5, Long Chen6,Xiao Hu2, Yuan Y. Chen1, Jin Wang1, Hong Lian Ma1 1Zhejiang Cancer Hospital, Hangzhou/CHINA, 2Sun Yat-Sen University Cancer Center, and State Key Laboratory of Oncology in South China, Guangzhou/CHINA, 3The Affiliated Hospital of Guangdong Medical College, Zhanjiang/CHINA, 4Fujian Provincial Tumor Hospital, Fuzhou/CHINA, 5The Fifth Affiliated Hospital of Sun Yat-Sen University, Zhuhai/CHINA, 6The Affiliated Tumor Hospital of Guangxi Medical University, Nanning/CHINA,浙江省肿瘤医院 陈明 等,Ming Chen, J Thorac Oncol. 2013 Nov;8(suppl 2):S410-S411,恩度与同步化放疗联合治疗III期NSCLC的临床试验,26,编辑版ppt Logo Logo,Phase I/II trial of recombinan,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,ClinicalTrials：NCT 01218594,27,编辑版ppt Logo Logo,恩度联合放射治疗非小细胞肺癌Radiother Oncol.,研究设计,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,28,编辑版ppt Logo Logo,研究设计Radiother Oncol. 2015 Feb;,入组病人,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,83%的患者是IIIB期，65%的患者已经N3期,29,编辑版ppt Logo Logo,入组病人入组患者 (n=48)男/女38/10年龄55(35,生存情况,重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCLC安全可行，且表现出可观的生存率和局部控制率。,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,PFS：中位9.9个月,OS：中位24 个月,SWOG1909 MST 15 OS rates for 1-, 2-, and 3-years of 58%, 33% and 17%,30,编辑版ppt Logo Logo,生存情况重组人血管内皮抑素联合同步化放疗治疗局部晚期NSCL,肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果抗血管生成药物恩度在一定的时间窗口可以增强放射的效应恩度联合同步化放疗这一治疗方案安全可行，且显示出良好疗效。该联合方案用于治疗局部晚期NSCLC患者值得未来进一步研究和探索。,临床试验结论,Radiother Oncol. 2015 Feb;114(2):161-6.,31,编辑版ppt Logo Logo,肿瘤血管和功能的缺陷导致肿瘤乏氧，进而影响放化疗的效果临床试,恩度联合放疗食管癌-基础研究,江苏省人民医院的孙新臣等研究者人食管癌Eca109裸鼠移植瘤模型进行放射治疗(RT)和/或恩度治疗，在治疗过程中持续记录肿瘤体积生存乏氧和血管参数的变化，作为评估肿瘤治疗反应的指标。食管鳞癌细胞系(Eca109和TE13)和人脐静脉内皮细胞(HUVEC)被发展建立模型使用于观察体外恩度和RT治疗的效应和毒性。同时还对缺氧诱导因子(HIF-1)和血管内皮生长因子(VEGF)两个指标作评价。,32,编辑版ppt Logo Logo,恩度联合放疗食管癌-基础研究 江苏省人民医院的孙新臣等研究者,rh-Endo improves the radioresponsiveness of ESCC in vivo.,33,编辑版ppt Logo Logo,rh-Endo improves the radioresp,The improved radioresponse with rh-Endo is associated with decreased expression of HIF-1 and VEGF.,34,编辑版ppt Logo Logo,The improved radioresponse wit,分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮细胞间相互调控，涉及到HIF-1和VEGF的表达。恩度可能在食管鳞癌尤其联合放射治疗的一个潜在的抗血管生成药物，放射增敏效应归因于其重塑肿瘤血管(促使肿瘤血管正常化)和减轻乏氧的作用。,恩度联合放疗食管癌-基础研究,35,编辑版ppt Logo Logo,分子机制的研究表明，恩度放射增敏效应可能是由于肿瘤细胞与内皮,恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌,Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9.,36,编辑版ppt Logo Logo,恩度联合同步放化疗治疗食管鳞癌Br J Radiol. 20,研究设计,方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管鳞癌患者,18例，恩度+5-氟尿嘧啶/顺铂 放化疗,20例，5-氟尿嘧啶/顺铂放化疗,ORRPFS安全性,37,编辑版ppt Logo Logo,研究设计方法：研究回顾分析了38例不可切除非转移的IV期食管,结 果,Br J Radiol. 2012 Nov;85(1019):e1104-9.,18.2 m,11.6 m,18.2 months vs 11.6 months p=0.044.,未发现与恩度相关的毒性,无SAE发生，无新发生的病灶,* p0.05,38,编辑版ppt Logo Logo,结 果Br J Radiol. 2012 Nov;8,【ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗局部晚期食管鳞癌的随机对照II期研究,治疗前后进行CT灌注成像和免疫组化染色肿瘤微血管密度(MVD)的评估。,ChiCTR-TRC-13003908. 四川省肿瘤医院放疗科李涛等,局部晚期食管鳞癌(PS 0-1分),恩度组(恩度7.5mg/m2d1-d14 ,多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3), 调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/ 30-33次/ 6-7周)，,对照组多西他赛(75 mg/m2 d1),顺铂(25 mg/m2，D1-D3), 调强放射治疗(IMRT，60-66 Gy/ 30-33次/ 6-7周)，,主要终点：总生存期(OS)；次要终点为重组人血管内皮抑制素对血管生成的影响，无进展生存期(PFS)，客观缓解率(ORR),39,编辑版ppt Logo Logo,【ASCO2015】重组人血管内皮抑素联合放化疗治疗前后进行,恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容量(BV)和肿瘤MVD明显减少(P0.05)。两组之间毒副反应无显著差异，没有观察到与恩度相关的新的安全性事件。重组人血管内皮抑素联合CRT治疗可减少肿瘤血管生成。该研究结果现实：相比单独的CRT，恩度联合CRT治疗可以提高局部晚期食管鳞癌患者的短、长期疗效。,40,编辑版ppt Logo Logo,恩度联合CRT相比单独CRT可以导致肿瘤血流量(BF)、血容,放疗联合抗血管生成治疗胸部肿瘤有可靠实验和临床依据,41,编辑版ppt Logo Logo,放疗联合抗血管生成治疗胸部肿瘤有可靠实验和临床依据41编,三、恩度在放疗中应用的方法改进,42,编辑版ppt Logo Logo,三、恩度在放疗中应用的方法改进42编辑版ppt Logo L,持续静脉泵恩度联合同步放化疗,主要研究终点：PFS次要目的：RR、OS、治疗失败模式、治疗相关毒性组长单位：中国医学科学院肿瘤医院、浙江省肿瘤医院,43,编辑版ppt Logo Logo,持续静脉泵恩度联合同步放化疗主要研究终点：PFS43编辑版,近期疗效,44,编辑版ppt Logo Logo,近期疗效44编辑版ppt Logo Logo,生存情况,45,编辑版ppt Logo Logo,生存情况45编辑版ppt Logo Logo,研究不良反应(%)：,46,编辑版ppt Logo Logo,研究不良反应(%)：46编辑版ppt Logo Logo,研究不良反应(%)：,47,编辑版ppt Logo Logo,研究不良反应(%)：47编辑版ppt Logo Logo,严重不良事件（SAE）,48,编辑版ppt Logo Logo,严重不良事件（SAE） 48编辑版ppt Logo Logo,不同恩度给药方案的临床观察,40例中晚期肺癌患者，其中28例为初治患者，14例为复治患者,方案一组：恩度7.5mg/m2,d1-14,休息7天，重复6周。同步放化疗,方案二组：恩度7.5mg/m2，d1-d5，休息2天。重复6周。同步放化疗,化疗均为多西紫杉醇75mg/m2 d1，顺铂75mg/m2 d13，21天/周期。放疗方案：GTV总剂量6066 Gy。,福建省肿瘤医院 李建成等,PFSOS安全性,49,编辑版ppt Logo Logo,不同恩度给药方案的临床观察40例中晚期肺癌患者，其中28例为,恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进肿瘤细胞及血管内皮细胞的凋亡。恩度能诱导肿瘤血管正常化，改善肿瘤乏氧达到放疗增敏的作用促进放疗对肿瘤的杀伤作用。,恩度联合放疗：1+12,50,编辑版ppt Logo Logo,恩度可以增敏肿瘤血管内皮细胞，联合放疗可以发挥协同作用，促进,51,编辑版ppt Logo Logo,51编辑版ppt Logo Logo,氧效应及乏氧细胞的再氧合,52,编辑版ppt Logo Logo,氧效应及乏氧细胞的再氧合52编辑版ppt Logo Logo,53,编辑版ppt Logo Logo,表1 28初治患者临床资料特征方案一组方案二组年龄（中位年龄,随访至2015年1月15日，“方案一组”和“方案二组”至肿瘤进展时间分别为9.6月和11.5月，1年PFS分别为40%（8/20）和50%（10/20），1年OS分别为70%（14/20）和80%(16/20),2年OS分别为25%（5/20）和40%（8/20），中位生存期分别为19.9月和22.7月。方案二组总体疗效有提高趋势，但差异均无统计学意义（P0.05）。,54,编辑版ppt Logo Logo,TNM方案一(N=14)方案二(N=14)NCRPRSDPD,常见的不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及III度放射性气管炎、放射性肺炎、放射性食管炎，两组差异均无统计学意义。,55,编辑版ppt Logo Logo,不良反应方案一组(N=20)方案二组（N=20）IIIIII,四、小 结,56,编辑版ppt Logo Logo,四、小 结56编辑版ppt Logo Logo,总结和展望,抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成为抗肿瘤治疗不可或缺的部分。基础研究提示恩度联合放疗能产生1+12的疗效：关键在于恩度有放疗增敏。第二为血管正常化，改善乏氧。临床研究初步证实：恩度联合放化综合治疗NSCLC和食管癌，具有良好的近期疗效和局部控制率。值得临床使用和进一步探索。放疗中恩度应用的时间和方法有待进一步和放疗时间相适应并研究出最佳方法。,57,编辑版ppt Logo Logo,总结和展望抗血管生成治疗在诸多方面有益于放化综合治疗，已经成,谢谢！,58,编辑版ppt Logo Logo,谢谢！58编辑版ppt Logo Logo,
