常用实验动物和疾病动物模型ppt课件.ppt

常用实验动物与疾病动物模型,Tel：87331230 http:/ 2007-12-21,现代药学概论,赵勇,中国完成世界首例转基因克隆兔实验,左为克隆兔，右为代孕兔。 2007年我国完成的世界首例转基因克隆兔到12月14日已存活3个月。日前在上海通过分子生物学鉴定，结果显示，实验兔含有外源的绿色荧光蛋白基因，证明其为转基因克隆兔。,来源:解放日报发布日期:2007-12-14,1997年世界首只克隆羊多莉,世界首只转基因 猴,2000年美国科学家培育出了世界上首只转基因猴。这是世界上首次培育成功转基因灵长类动物，此项成果将为人类最终战胜糖尿病、乳腺癌、帕金森氏症和艾滋病等顽症提供帮助。,世界上首匹“自体克隆马” 2005年意大利科学家成功培育出世界上第一匹通过不育动物制造出的“自体克隆马”，为挽救濒临灭绝的稀有马种带来了曙光。,目的,了解实验动物和疾病动物模型的基本概念熟悉常用实验动物和疾病动物模型的种类、特点和应用帮助药学专业研究生在其科研中选择实验动物和实验方法奠定基础,第一部分 常用实验动物,实验动物基本概念、意义；选择实验动物的原则和注意事项；常用实验动物及其应用。,实验动物基本概念,动物可分为野生动物、经济动物和实验动物等。 实验动物（laboratory animal）是指经人工饲育、对其携带的微生物实行控制、遗传背景明确或者来源清楚的，用于科研、教学、生产、检定等实验的动物。实验用动物（ animals for research ） ：有时考虑这些动物对某些受试物的敏感性或操作技术上的需求，有些动物如家禽、家畜及部分野生动物，也被用于实验，此些动物不能完全达到实验动物的标准，称为实验用动物。,实验动物的意义,现代科学技术发展的基本支撑条件可概括为：实验动物、 仪器设备、信息资料和化学试剂四个基本要素 。在医药领域的作用：研发：研究新合成的化合物的药理、毒理作用，生产：是生物药品的生产重要的原材料，药品出厂前必须用实验动物作安全性和效果试验。,选择实验动物的基本原则,选择与人体结构、机能、代谢及疾病特征相似的动物选用结构简单又能反映研究指标的动物 选择适龄的实验动物 选择易获得、经济、易饲养管理的标准化动物3R原则：Reduction(减少)Replacement(替代)Refinement(优化),实验动物选择时应注意的问题,体重 、性别 、生理状况、健康状况 实验动物微生物学寄生虫学等级,实验动物等级,GB14922-2001实验动物微生物学和寄生虫学监测等级 一级 普通动物(conventional animal) 不携带主要人兽共患病原和动物烈性传染病的病原。一般为教学示范用。 二级 清洁动物(clean animal)除一级动物应排除的病原外，不携带对动物危害大和对科学研究干扰大的病原。 三级 无特殊病原体动物(specific pathogen free animal，SPF)除一、二级动物应排除的病原外,不携带主要潜在感染或条件致病和对科学实验有干扰的病原。国际标准实验动物 。 四级 无菌动物(germ free animal)无可检出的一切生命体。包括悉生动物。,遗传背景,实验动物必须是遗传背景明确的品系动物近交系：遗传均质性保证了实验反应的稳定性；封闭群：较好地代表自然群体的遗传特性；F1杂交群：兼有近交系和封闭群的特点；突变动物：往往具有某些鲜明的人类疾病模型特征。,近交系动物 （inbred animal）,近交系动物是指杂种动物经过相当于20代全同胞兄妹单线连续繁殖，各条染色体上的基因趋于纯合，品系内个体差异趋于零。 个体之间极为一致，对实验反应一致，实验数据标准差较小，在实验中实验组和对照组都只需少量的动物。隐性基因纯合性状得以暴露，可以获得大量先天性畸形及先天性疾病的动物模型，如糖尿病、高血压等。这些动物家系清楚，取材方便，是进行基因连锁分析、遗传学、生理学和胚胎生物学研究的理想实验材料。,封闭群动物(closed colony),又称远交群(outbred stock)。是一个长时期与外界隔离，雌雄个体之间能够随机交配的动物群。其遗传组成比较接近于自然状态下的动物群体结构。避免了近交衰退的出现，具有繁殖率高，疾病抵抗力、生育力强。群内个体间而言，因其有杂合性，个体间的重复性和一致性不如近交系动物好。封闭群动物一般适用于药物筛选、毒理安全试验和教学使用。,常用实验动物,小鼠大鼠兔豚鼠地鼠犬猫猪鸡猴,生物学特性解剖学特点生理学特点应用主要品系,小 鼠,小鼠属于脊椎动物门、哺乳纲、啮齿目、鼠科、鼠属。实验小鼠来自野生小鼠，后经人们长期选择培育而成。,小鼠（Mouse， Mus. Musculus）,生物学特性小鼠对外界环境的改变反应敏感，强光或噪声可致哺乳母鼠食仔；夜间活跃，其进食、交配、分娩多发生在夜间；啮齿类动物，有啃咬习惯；群居动物，群饲生长发育也快。性成熟的雄鼠放在一起易发生互斗。,解剖学特点,1小鼠下颌骨的喙状突较小，髁状突发达，运用下颌骨形态的分析技术，可进行近交系小鼠遗传监测；2小鼠无汗腺 ；3淋巴系统发达，外界刺激可使淋巴系统增生，因此易患淋巴系统疾病。,生理学特点,性成熟：雄：4560日雌：3550日小鼠成熟早，繁殖力强，适配鼠龄为出生后6090天；交配后1012小时，雌鼠在阴道口形成一个白色的阴道栓，这是受孕的标志性周期：天妊娠期：天哺乳期：天体温：36.5C心率：600(328-780)次分血压：81-113 mmHg (10.8-18.1kPa)呼吸：163(84-230)次/分,小鼠生长发育快慢与品系、营养、环境、带仔数的多少、生产胎次有密切关系；生育期为一年，寿命达23年；染色体为20对。,血液指标,血红蛋白：148(100-190)g/L血细胞比容：0.415L/L红细胞：9.3(7.7-12.5) *1012/L白细胞：8(4-12)*109/L,饲养管理和繁育要点,喂颗粒性饲料，饲料中蛋白质含量应达20-25%喂水、加料次周。撮入量：成熟时饲料4-6g/天/只，水约6ml。哺乳期雌鼠可加葵花籽，生产鼠还可加大麦芽和鸡蛋软料垫料以杉树木屑为佳，用前要高压灭菌和消毒。记录表格，做好常规记录。,主要品系、种群,1近交系(1) C57BL6（B6）：黑色。乳腺癌发病率低，对放射物质耐受力强，眼畸形，口唇裂的发生率达20。淋巴细胞性白血病发病率为6。对结核杆菌、百日咳组织胺易感因子敏感。嗜酒精性高。是肿瘤学、生理学、遗传学研究常用品系。,(2) C3HHe(C3)：野生色。乳腺癌发病率为97，对致肝癌因素敏感，对狂犬病病毒敏感，对炭疽杆菌有抗力。用于肿瘤学、生理学、核医学、免疫学的研究。(3) BALBc(C)：白化。乳腺肿瘤发生率低，但对致癌因子敏感。肺癌发病率雌性26，雄性29。对放射性照射极为敏感。广泛应用于肿瘤学、生理学、免疫学、核医学和单克隆抗体等研究中。,(4) DBA2(D2)：浅灰色。听源性癫痫发作36日龄小鼠为100，55日龄后为5。对鼠伤寒沙门氏菌补体有抗力，对百日咳组织胺易感因子敏感。常用于肿瘤学、遗传学和免疫学的研究。(5) CBA：野生色。对麻疹病毒敏感。(6) A：白化。对麻疹病毒高度敏感，对X射线非常敏感。肺肿瘤发病率高。常用于肿瘤学、免疫学等的研究。,(7) AKR：白化。为高发白血病品系，对百日咳组织胺易感因子敏感。常用于肿瘤学和免疫学等的研究。 (8) TAl(津白1号)和TA2(津白2号)：白化。TAl为自发低乳腺癌系，TA2为自发高乳腺癌系，为乳腺癌MA737的宿主。（9）615：深褐色。肺腺癌发病率高。8月龄后开始出现衰老现象，表现为肥胖、增重。对津638白血病病毒敏感。,2封闭群(1) KM： 白化。该鼠特点是产量高，抗病力强，适应性强。广泛应用于药理、毒理、微生物学的研究以及药品、生物制品的检定。(2) NIH： 白化。特点是繁殖力强，产仔成活率高，雄性好斗。广泛用于药理和毒理研究以及生物制品检定。3杂交一代动物(F1代) F1 代具有清楚的遗传背景和双亲特性,生活力强,实验重复性好,得到广泛应用。4、突变系,常用小鼠品系近交系,C57BL/6,BALB/c,DBA,129,C3H,突变系小鼠,SCID小鼠,裸小鼠,封闭群小鼠,KM,NIH,昆明小鼠,长爪沙鼠（蒙古沙土鼠）,小鼠在生物医学中的选择应用,在生物医学领域中，小鼠因其自身的特点，是用途最广泛、使用量最大的哺乳类实验动物。药物学研究和毒性试验 小鼠广泛用于药品的毒性试验及三致(致畸、致癌、致突变)试验。1.药物筛选试验,小鼠常用于药物对疾病疗效筛选试验,如抗肿瘤药物,抗结核药物,抗疟疾药物等的筛选；,2.药物效果及其副作用研究,如：利用声源性惊厥小鼠来评价抗痉挛药物；利用小鼠角膜和耳廓反射评价镇定药物；3.毒性试验和安全分析,如： 用于铅、苯、汞、矽、一氧化碳等职业性中毒的急性、亚急性和慢性毒性试验以及半致死量测定。,肿瘤学研究,1.近交系小鼠自发性肿瘤研究，如AKR小鼠白血病发生率可达90，C3H小鼠乳腺癌发病率达97。而C57BL小鼠乳腺癌发病率极低。结果表明C3H体内有一种乳汁因子会传给雌性子代，在该乳汁因子与激素的共同作用下易产生乳腺癌。,2. 小鼠对致癌物质、射线及某些病毒敏感，可诱发各种肿瘤，如：二乙基亚硝胺可诱发小鼠肺癌；甲基胆葸可诱发小鼠胃癌和宫颈癌等；感染小鼠白血病病毒可诱发白血病；感染人类腺病毒可诱发小鼠肉瘤及淋巴瘤。,移植性肿瘤模型,将各种实体瘤、腹水瘤、白血病等一定数量的瘤细胞或无细胞的滤液（病毒性肿瘤）接种于相关品系的小鼠，就可以使该品系的一群小鼠带有相同的肿瘤，其生长速度一致，个体差异小，接种存活率可达100%。这种肿瘤模型经常用在筛选抗肿瘤新药的研究。,传染性疾病研究,小鼠对多种病原体特别是病毒极为敏感，常用于研究这些病原体的发病的机理、临床症状及治疗。例如狂犬病、脊髓灰质炎、流感、脑炎、血吸虫病、疟疾、破伤风等的研究。,遗传学和遗传性疾病的研究,许多小鼠具有遗传疾病，如小鼠黑色素瘤、糖尿病肥胖、遗传性贫血、尿崩症、肌肉萎缩症、骨骼硬化症、自身免疫缺陷症等。这些疾病与人类发病相似，可用作人类遗传疾病的动物模型。转基因小鼠。将人类基因导入小鼠基因组中，研究导入基因的作用，寻求目前还无法了解的遗传性疾病的遗传因子。,老年病学的研究 小鼠寿命短，传代时间短，随着鼠龄的增加，机体内的一些生理生化指标不断发生变化，特别是高龄鼠中老年病明显增多，是老年学研究的极好材料。多用于糖质、脂质、胶原和免疫等方面的研究。计划生育研究 小鼠繁殖力强，性周期和妊娠期短，生长快，适合计划生育研究。如常用小鼠做抗生育、抗着床、抗早孕、抗排卵等实验应用上的首选动物。,免疫缺陷小鼠在肿瘤研究中应用,免疫缺陷小鼠指由于先天性遗传突变或人工方法造成一种或多种免疫系统成分缺陷的小鼠。SCID小鼠是一种16号染色体上SCID基因发生突变的小鼠。其生理特征为既缺少T细胞、也缺少B细胞，血清中缺少免疫球蛋白，属于严重联合免疫缺陷小鼠，可进行异体肿瘤移植。,使SCID小鼠受到HIV病毒的感染，进行爱滋病相关研究。纯系新西兰黑色小鼠（NZB）其自身免疫缺陷的病因与引起人的红斑狼疮的病因一样，病症特征与人类很相似，所以是研究红斑狼疮的极好的动物模型。,近交系在小鼠在单克隆抗体生产中的应用单克隆抗体最早通过BALB/C小鼠生产。其方法是将BALB/C小鼠的骨髓瘤细胞和经过免疫的脾细胞融合，形成杂交细胞，再经克隆技术产生单一纯化的无性繁殖的细胞系，生产单克隆抗体。,不宜采用小鼠制作动物模型的实验研究,研究体温变化的试验：因为小鼠体温变化不稳定。慢性支气管炎的试验：因为小鼠气管及支气管腺不发达。催吐试验：因为小鼠无呕吐反应。动脉粥样硬化试验：因为小鼠不形成动脉粥样硬化。,大 鼠,属脊椎动物门、哺乳纲、啮齿目、鼠科、大鼠属。 褐色大鼠的变种，分布于欧洲、亚洲、中国北部。18世纪开始人工包头，19世纪中叶用于动物实验。,大鼠（rat，Rattus norvegicus ）,生物学特征啮齿类动物，夜间活跃对外界环境的改变反应敏感，嗅觉灵敏，易引发呼吸道疾病；对湿度要求高；群居动物；对维生素和氨基酸缺乏敏感；不能呕吐；汗腺在爪垫，不发达，尾巴是散热器官,Sprague Dawley rat,解剖学特点,1.肝脏共分6叶，再生能力强，部分切除术后仍可再生。2.无胆囊。不会呕吐。3.心脏的血液供给既来自冠状动脉，也来自冠状外动脉。4.无扁桃体。5.眼角膜无血管，有棕色脂肪组织。,生理学特点,性成熟：60日性周期：天妊娠期：19-22天哺乳期：19-22天体温：37.5C心率：380(300-500)次分血压：90-116 mmHg (12-15.4kPa)呼吸：90(63-179)次/分,生理学特点,成熟早、繁殖力强。适配鼠龄，雄性为90日龄，雌性为80日龄；一般大鼠生育期为90300天，寿命为23年。染色体共21对。,血液指标,血红蛋白：148(120-175)g/L血细胞比容：0.46（0.39-0.53)L/L红细胞：8.9(7.2-9.6) *1012/L白细胞：14(5-25)*109/L,饲养管理和繁育要点,饲喂方法与小鼠相同,撮食量:10-25g/天/只，撮水量：30-35（20-45）ml/天/只。注意补充维生素K，肝脏微粒体酶活性，极易受某些化学药物影响。繁殖基本与小鼠相同，要随时淘汰有食仔癖的母鼠。是流行性出血热的自然宿主，要定期进行血清学的检查。,大鼠主要品系,1近交系：目前大鼠近交系达上百种。 (1)ACI：黑色，腹部和脚白色。有自发肿瘤倾向，该品系大鼠血压低。(2)F344：白化。该品系大鼠可允许多种肿瘤移植生长。(3)LEW：白化，可移植多种肿瘤，高脂肪食物容易引起肥胖症。,(4)LOUC和LOUM：两系大鼠均为白化，分别为浆细胞瘤的高发系和低发系。(5)SHR：白化。自发性高血压，10周龄以后动脉收缩压雄鼠为：200350mmHg(26.746.3KPa)，雌鼠为：180200mmHg(24.026.7KPa)，心血管疾病发病率高。对降压药物有反应，可作为高血压动物模型用于药物筛选。,2封闭群(1)Wistar：头部较宽。该种群性周期稳定，繁殖力强，产仔多，生长发育快，性情温顺，对传染病的抵抗力较强，自发肿瘤发生率低。(2)SD：头部狭长，抗病能力尤以对呼吸系统疾病的抵抗力强。自发肿瘤率较低。对性激素感受性高。常用作营养学、内分泌学和毒理学研究。3杂交一代动物(Fl代)（略）,大鼠常用品系,近交系F344,封闭群Wistar,封闭群SD,在生物医学中的选择应用,生理学研究大鼠垂体一肾上腺系统发达，垂体摘除比较容易，可用来进行肾上腺、垂体，卵巢等内分泌研究。利用大鼠对新环境易适应，有探索性，易训练，对惩罚和暗示敏感等特性进行行为学研究和高级神经活动的研究。大鼠无胆囊，但胆总管较粗大，可采用胆总管插管收集胆汁进行消化功能的研究。,营养学研究,大鼠对营养缺乏比较敏感，可发生典型的症状，是研究营养学的首选动物。常用于蛋白质缺乏、氨基酸、维生素和无机离子代谢等研究；用于营养不良和饥饿对身体发育所产生不利影响的研究；,用于代谢性疾病的研究。自发高血压肥胖大鼠SHR/N-CP 用于研究型糖尿病；自发糖尿病大鼠“BB”Wistar用于研究型糖尿病；盐敏感大鼠Ds用于高盐对生理因素的影响。,药物学研究,大鼠由于繁殖力强、易饲养、体型大小合适、给药容易、采样方便、畸胎发生率低、行为多样化，被广泛用于药物毒力、药效评价、新药筛选等研究。1.药物毒理学试验 大鼠广泛应用在各种药物的毒理学研究中，如急性、亚急性和慢性毒性试验、生殖毒性试验和药物依赖试验等; 大鼠也经常用于“三致”试验研究。,2.药物药效研究,神经系统疾病药物药效评价。特别对影响副交感神经效应器接点的药物研究时，首选大鼠。心血管疾病药物的药效评价，大鼠的血管阻力和血压对药物的反映均很敏感，与人类或大动物的反映均较一致。例如SHR大鼠是研究高血压药物的极好的动物模型。治疗炎症药物药效评价，大鼠踝关节对炎症反应敏感，用于抗关节炎药物的研究。,肿瘤研究,有些大鼠品系具有较高的肿瘤自发率。实验中主要用化学物质诱发大鼠的肿瘤,如形成肝癌、肺癌、胃癌、肺腺癌、食道癌、乳腺癌、白血病、垂体肿瘤、鼻炎癌以及多种肿瘤，易研究癌变机理。,遗传疾病研究,有些大鼠品系具有自发性遗传疾病，如白内障、尿崩症、肥胖、高血压、癫痫等，这些疾病具有与人类相似的特征，可作为人类这些遗传性疾病良好的动物模型。,传染病研究,多种病原体可使大鼠产生与人相似的疾病，因此，大鼠被用于这一领域的研究。例如，慢性支气管炎，病毒性肝炎，血吸虫病，钩虫病等的研究。,环境污染与人类健康的研究,大鼠对空气污染非常敏感，常被用作空气污染对人和动物健康影响的研究。重金属污染也可导致大鼠的病理改变，常作为这方面研究的动物模型。此外，大鼠还可用于职业病的研究。,口腔医学研究 用变异链球菌接种大鼠口腔，然后喂给含蔗糖食物，大鼠牙齿上的珐琅质蛀损在宏观和微观上同人的蛀齿相似，可用来研究龋齿。心血管疾病研究 SHR大鼠是研究心血管疾病的首选动物，因为它和人类自发性高血压有很多相似之处。目前已培育出多种不同类型的高血压的大鼠品系。,不宜采用大鼠制作动物模型的实验研究,研究体温变化的试验,（因为大鼠体温变化不稳定；）慢性支气管炎的试验,（因为大鼠气管及支气管腺不发达；）催吐试验,（因为大鼠无呕吐反应；）胆囊功能试验,（因为大鼠无胆囊。）,豚鼠,属于啮齿目、豚鼠科、豚鼠属。又名荷兰猪、天竺鼠、海猪等。,豚鼠Guinea Pig,生物学特性草食性啮齿动物；豚鼠对外界刺激极为敏感，听觉发达、易惊；豚鼠性情温顺，不会攀登，较少斗殴 ；短被毛紧贴皮肤，怕高温、高湿；群居。,Hartley,生物学特性和解剖生理特点,外貌特征头大、颈短，耳圆，无尾。全身被毛，四肢紧缩，有利保存热量，耐冷不耐热。毛色多样，有白色、黑色、两色、三色等,一般特性,豚鼠自身不能合成维生素C，对饲料改变敏感，爱吃含纤维质较多的禾本科嫩草。对抗菌素敏感。母豚鼠妊娠后期易流产。性情温顺，喜欢群居，生性好动，胆小怕惊，对温湿度变化敏感。,解剖学特点,齿：20脊椎骨36，肋骨13对。前脚趾4个，后脚趾3个。耳蜗发达，听力敏锐，耳壳较薄，血管鲜红明显。肺7叶（右4左3）。肝5叶。嚼肌发达，胃壁很薄。肠管长，盲肠大。雄性精囊明显，雌鼠在左右两个完全分开的子宫角。,生理学特点,性成熟：雌鼠30-45天，雄鼠70天性周期：15-17天妊娠期：58-72天哺乳期：1天体温：38.5C（38.4-39.8C)心率：280(150-400)次分血压：77-47 mmHg (10/6.3kPa)呼吸：90(69-104)次/分,血液指标,血红蛋白：144(110-165)g/L血细胞比容：0.42（0.37-0.47)L/L红细胞：5.6(4.5-7.0) *1012/L白细胞：10(7-19)*109/L,饲养和管理要点,豚鼠可喂颗粒饲料，20-30gm/日/只，饮水：80-120ml/日/只。体内不能合成VC,注意补给。按0.2-0.4mg/L加入水中。采用长期1雄1雌、1雄多雌、定期1雄1雌交配。离乳后，雌雄分养，防止早配。,主要品种、品系,豚鼠按毛的长短可分为短毛豚鼠，长毛和刚毛豚鼠3种。一般实验用豚鼠多为短毛豚鼠。1.英国种，亦称荷兰种：其特点是毛短而光滑，此品种生长快，抗病力强，繁殖性能好;2.近交系2：对结核杆菌抵抗力强； 3.近交系13：体型较大，对结核杆菌抵抗力弱。,在生物医学中的选择应用,免疫学研究豚鼠血清中含有丰富的补体，是所有实验动物中补体含量最多的一种动物,其补体非常稳定，免疫学实验中所用补体多来源于豚鼠。豚鼠是过敏性休克和变态反应研究的首选动物，特别是迟发型超敏反应与人相似。,传染病研究,豚鼠对多种病原体敏感，是用于病原的分离、鉴别、诊断，尤其对结核杆菌高度敏感，感染后的病变酷似人类的病变，是结核杆菌的分离、鉴别、诊断以及病理研究的首选动物。幼龄豚鼠经常用于支原体感染后的病理和细胞免疫的研究。,药物学研究,豚鼠妊娠期长，适用于药物或毒物对胎儿后期发育影响的试验。豚鼠对多种抗生素类药物非常敏感，是研究抗生素和青霉素的动物模型。豚鼠还可用于研究麻醉药及镇咳药的药效实验。,营养学研究,豚鼠体内不能合成维生素C，对其缺乏十分敏感，是研究实验性坏血病和维生素C生理功能的理想动物模型。豚鼠也可用于叶酸、硫胺素和精氨酸的生理功能，酮性酸中毒，眼神经疾病的研究。,耳科学研究豚鼠听神经对声波特别是7002000Hz的纯音最敏感，常用于听觉和内耳疾病的研究。如噪声对听力的影响，药物对听神经的影响等研究。肺水肿研究切断颈部两侧迷走神经可引起肺水肿,复制典型的急性肺水肿模型,适于观察出血和血管通透性变化实验,不宜采用豚鼠做动物模型的研究,1.急性实验。因为豚鼠易感染，皮肤厚，不宜注射，血管神经不易分离；2.慢性支气管炎症实验。因为豚鼠气管、支气管腺体不发达；3.呕吐实验。因为豚鼠呕吐反应不敏感。,仓鼠(地鼠),仓鼠(地鼠)hamster,生物学特性杂食性动物冬眠颊囊，免疫逃避,解剖生理特点金黄地鼠孕期短，胚胎发育快； 地鼠对皮肤移植的反应特别，封闭群内个体间皮肤移植常可存活，并能长期生存下来，但不同群体间移植则100被排斥。金黄地鼠的染色体为22对；中国地鼠的染色体为11对,主要品种、品系,1.金黄地鼠：又称叙利亚地鼠。现有近交系38种，突变系17种，远交群38种。我国使用最多的是远交群的金黄地鼠。2.中国地鼠，又称黑线仓鼠、背纹仓鼠。已有群、系20个。我国已育成的有山西医科大学的山医群体近交系中国地鼠，军事医学科学院的A：CHA白化黑线仓鼠突变群。,金黄地鼠在生物医学中的选择应用,肿瘤学研究：颊囊；无原发性肺肿瘤，诱发肺肿瘤生殖学研究：成熟早，动情周期准确,可确切得知其怀孕日期，妊娠期短，繁殖快血管生理学研究：颊囊黏膜薄，微血管致密、清晰营养学研究：对B2，A ,E维生素缺乏敏感传染病研究：自发感染病少，但实验诱发疾病很容易。,中国地鼠在生物医学中的选择应用,遗传学研究 染色体大，数量少，且相互易于识别，是研究染色体畸形和复制机理的极好材料。还可选用进行细胞遗传，辐射遗传与进化遗传学研究;糖尿病研究 近交系中国地鼠易发生自发性遗传性糖尿病，是研究真性糖尿病的良好动物模型；组织培养研究 易建立细胞株； 传染病研究 内脏利什曼病和阿米巴肝脓肿极佳动物模型。还可作弓形体、阴道毛滴虫等研究,兔,兔属哺乳纲，兔形目，兔科，真兔属。生物医学研究应用的家兔是由野生穴兔经过驯化而育成。,兔 Rabbits,生物学特性草食性啮齿动物，性情温顺；群居性差；家兔喜干怕热；夜行性 ；有食粪特性；,解剖学特点 纵隔将胸腔分左右两室，暴露心脏时，不需人工呼吸。 在回盲处有特有的圆小囊。囊壁富有淋巴滤泡，其粘膜不断分泌碱性液体，可以中和盲肠中微生物分解纤维素所产生的各种有机酸，有利于消化吸收。甲状旁腺分布分散，位置不固定,生理学特点 对致热物质反应敏感，适于用作热源实验； 反射性排卵，生育年龄56年。平均寿命8年；春秋季换毛时抵抗力低下；有特殊的血型和唾液型；染色体22对；可产生阿托品脂酶 ，对颠茄叶不会中毒。呕吐反应不敏感；缺乏咳嗽反射,饲养管理要点,喂颗粒性饲料，注意除蛋白质、维生素及矿物质外适当加入粗纤维。饲料：1.5KG前后:80g/日/只， 2-3KG:100-150g/日/只， 妊娠期及哺乳期:150-170g/日/只。要保持环境清洁，干燥。,主要品种和品系,1.日本大耳白兔：毛色纯白，眼睛红色，生长快，繁殖力强。2.新西兰兔：兔毛色纯白，体健壮，性温顺，易于管理。3.青紫兰兔：每根毛可分为三段颜色。体健壮，耐寒，适应性强，生长快。4.中国白兔：体型偏小、毛短而密，皮板较厚，头型小，耳短竖立。抗病力强，繁殖力强，易饲养。成年体重1.52.5kg。,兔主要品种和品系,新西兰兔,青紫兰兔,日本大耳白兔,在生物医学中的选择应用,免疫学研究 生产抗体，制备高效价和特异性强的免疫血清，其制品广泛地用于人类各类抗血清和诊断血清的研制，如 病原体血清-细菌、病毒、立克次体等免疫血清； 间接免疫血清-兔抗人球蛋白免疫血清，羊抗兔免疫血清； 抗补体抗体血清-兔抗豚鼠球蛋白免疫血清等。,生殖生理和避孕药研究 家兔属刺激性排卵，雄兔的交配动作或注射绒毛膜促性腺激素80100单位均可诱发排卵，可准确检测排卵时间并容易取得胚胎材料。可用于避孕药和生殖生理研究。,发热、解热和检查致热源研究 兔对细菌内毒素、化学药品、异种蛋白会产生热源反应，体温反应灵敏而恒定。用于各类制剂的热源质检及发热解热机制研究。眼科研究 家兔眼球大，几乎成圆形，便于进行手术操作和观察，也常用于眼科药物筛选和疗效研究。,皮肤反应试验 兔对刺激反应敏感，反应近似于人，常用兔作为毒物、药物、化妆品等对皮肤局部作用的研究。胆固醇代谢和动脉粥样硬化症研究 兔对致病胆固醇的敏感性高，造型时间短，成型快。家兔模型的病变与人类基本相似。,急性动物试验 常用兔做失血性休克、肠毒素引起的休克、微血管缝合、阻塞性黄疸等急性试验。其他方面 利用兔进行各种寄生虫病、畸形学的研究，教学中的生理学课程常采用家兔作为实验动物。,不宜用兔作为动物模型的研究,1.观察呕吐的试验，因为兔对呕吐反应不敏感；2.放射病试验，因为兔对射线非常敏感，射线照射后，常发生休克或死亡；3.咳嗽试验，因为兔 缺乏咳嗽反射；4.甲状旁腺切除术，因为兔的甲状旁腺分布分散，位置不固定。,犬,犬（Dog; Canis familiaris）,生物学特征 易于驯养，适应性强；视力差，红绿色盲，嗅觉灵敏；四种神经类型导致性格不同：(1)多血质型；(2)粘液质型；(3)胆汁质型：(4)忧郁质型。,解剖特点：具有发达的血液循环和神经系统，内脏与人相似，比例近似。染色体39对。皮肤汗腺不发达，趾垫有少许汗腺。生理特点性成熟280400天。适配年龄，雄犬1.52岁，雌犬11.5岁。唾液缺少淀粉酶。寿命1020年。,主要品系,1.比格犬：又称小猎兔犬，属小型犬，短毛，是猎犬中较小的一种。此种犬是公认的实验用犬。,2.四系杂交犬：由四个品系动物杂交而成，是一种专门适用于外科手术用的犬，具有体型大，心脏大，耐劳，不爱吠叫等优点。3.华北犬和西北犬，适合做烧伤，放射损伤等研究。4. 狼犬，适合用于胸外科及脏器移植等研究。,在生物医学中的选择应用,实验外科学 犬的应用主要在实验外科方面。临床医生在研究新的手术或麻醉方法时往往选用犬来做动物实验，取得经验和技巧后用于临床。如心血管外科，脑外科，断肢再植，器官和组织移植等。,基础医学研究,犬是目前基础医学研究和教学中最常用动物之一，尤其是生理、病理研究。犬的神经、血液循环系统发达，适合做失血性休克，弥漫性血管内凝血，脂质在动脉中的沉积，急性心肌梗塞，心律失常，急性肺动脉高血压，肾性高血压，脊髓传导实验，大脑皮层定位试验，条件反射实验，内分泌腺摘除实验，各种消化道和腺瘘等。,药理、毒理学实验 磺胺类药物代谢研究，各种新药临床前毒性实验。人类传染性疾病研究 如病毒性肝炎、链球菌性心内膜炎、十二指肠钩虫、日本血吸虫等动物模型。其它疾病研究 如蛋白质营养不良，高胆固醇血症，动脉粥样硬化，先天性白内障，遗传性耳聋，先天性心脏病，红斑狼疮病，肾盂肾炎、狂犬病等。,猴（非人灵长类）,非人灵长类,生物学特征杂食性动物；有较发达的智力和神经控制。操纵工具。具有一般哺乳动物的共同特征。不能体内合成Vc,解剖生理特点：两颊有颊囊，可贮存食物；血型分两类。一类同人的A、B、O和Rh型相同，另一类是猕猴属特有的；性成熟雄性3岁，雌性2岁，性周期28(2135)天。适配年龄，雄性4.5岁，雌性3.5岁，寿命为2030年。染色体21对。,主要品种、品系,研究工作中，使用量最多的是旧大陆猴, 其中猕猴属最为重要。 猕猴属为实验动物的主要品种(1)恒河猴 ； (2)熊猴(阿萨密猴，蓉猴)； (3)断尾猴；(4)台湾岩猴；(5)平顶猴(猪尾猴)。,主要品种猕猴（恒河猴macaca mulatta）,食蟹猴,在生物医学中的选择应用生理学研究 脑功能，血液循环、血型、呼吸生理、内分泌、生殖生理、神经生理、行为学及老年学等；其它疾病研究 可用猕猴复制动脉粥样硬化模型、慢性气管炎模型等；传染病研究和疫苗试验 是某些人类传染病病原的易感动物，制造和鉴定脊髓灰质炎疫苗唯一的实验动物。生殖生理学研究：是人类避孕药研究极为理想的实验动物。行为学和精神病及神经生物学研究抗震颤性麻痹、镇静剂,猫,猫（cat）,生物学特性喜爱孤独而自由的生活，在固定地点大、小便的习惯，掩埋， 猫对环境变化敏感，对人有亲切感。,解剖学特点舌上有无数突起丝状乳头，被有较厚的角质层，成倒钩状，是猫科动物特有的；大脑和小脑发达；猫按照光线的强弱灵敏地调节瞳孔。,生理特点刺激性排卵适配年龄雄性1岁，雌性1012月龄。雄性育龄6年，雌性8年，寿命814年， 对呕吐反应灵敏，受到机械和化学刺激易发生咳嗽，平衡感好。瞬膜反应敏感，血压稳定，血管壁较坚韧，红细胞大小不均，染色体19对。,主要品系用于实验的猫应选择短毛猫。,在生物医学中的选择应用生理学研究 脑神经生理学，针麻、睡眠、体温调节和条件反射，及周围神经和中枢神经的联系。疾病研究 诊断炭疽病，进行阿米巴痢疾，白血病、血液恶病质的研究。药理学研究 猫血压恒定，血管壁坚韧，心搏力强，便于手术操作，能描绘完好的血压曲线，疾病动物模型 用猫可制备很多疾病动物模型，如弓形体病、白化病、耳聋症、脊柱裂，病毒引起的营养不良、先天性心脏病等。,猪属哺乳纲、偶蹄目、野猪经过人类长期驯化、选择，被培育成现在实验用的猪。,小型猪(MINIATURE PIG),生物学解剖生理特征杂食性动物，性格温驯，易于调教，喜群居，嗅觉灵敏，有用吻突到处乱拱的习性，对外界温、湿度变化敏感，心血管系统、消化系统、皮肤、营养需要，骨骼发育以及矿物质代谢等都与人类的情况极其相似，母源抗体不能通过胎盘屏障。初生仔猪体内缺少母源抗体，只能从初乳中获得。,小型猪(MINIATURE PIG),主要品系/种群,1.中国实验用小型猪： 目前尚未肯定形成完全稳定的遗传性状。毛色黑色，巳在动脉粥样硬化、牙病防治、微粒植皮研究中取得良好的结果。 2.辛克莱小型猪，制作血友病动物模型的冯温里布莱猪，用于糖尿病研究的乌克坦猪，以及聂布拉卡猪、德国戈廷根猪，广西巴马小型猪，版纳微型猪，日本用我国东北小体型黑猪培育成的欧米尼猪。,在生物医学中的应用皮肤烧伤的研究：猪的皮肤与人非常相似，实验性烧伤研究的理想动物；肿瘤研究：美洲辛克莱小型猪自发性皮肤黑色素瘤；免疫学研究：猪的母源抗体只能通过初乳传给仔猪；营养学研究：仔猪可广泛应用于儿科营养学研究；心血管病研究：猪冠状动脉循环，高胆固醇食物的反应与人一样；遗传疾病研究：如先天性红眼病，卟啉病、先天性小眼病、先天性淋巴水肿等遗传性疾病；其他疾病研究：猪的病毒性胃肠炎，支原体关节炎，双白蛋白血症；牙科研究；外科手术方面研究。,第二部分 人类疾病动物模型,古埃及为保存尸体制作木乃伊时首先使用猫、蛇和昆虫等制成动物木乃伊。公元前310250年，埃拉吉斯塔特（Erasistatus）通过猪的实验确定了气管是呼吸通道，肺是呼吸空气的器官。哈维（William Harvey）通过对狗、蛙、蛇、鱼等动物模型的研究发现了血液循环，证实了机体血液循环的现象。巴甫洛夫通过大量动物模型的复制，对心脏生理、消化生理、高级神经活动之方面作出了重大贡献。,人类疾病动物模型概念,人类疾病动物模型是指生物医学研究过程中所建立起来的具有人类疾病模拟表现的动物实验对象及相关实验材料。,人类疾病动物模型意义,避免了人体实验造成的风险和伦理问题；利于研究发病率低，病程长的疾病；可严格控制实验条件，排除复杂因素，深入研究疾病某专一问题，如年龄、性别、社会、文化经济等影响；样品收集方便，结果分析容易；比较人畜共患病病原体对人与动物病变的异同，更加全面了解疾病性质。,人类疾病动物模型分类：,按产生原因分：1.自发性动物模型(spontaneous animal model)2.诱发性动物模型(induced animal model)3.基因工程动物模型(genetically engineering animal model),自发性动物模型,定义：是取自动物自然发生的疾病或由于基因突变的异常表现通过定向培育而保留下来的疾病模型。种类：包括突变系的遗传疾病模型和近交系的肿瘤疾病模型。 优点：疾病的发生、发展与人类相应的疾病很相似，应用价值很高。缺点：来源较困难。,诱发性动物模型,定义：通过物理的、化学的和生物的致病因素作用于动物，造成动物组织、器官或全身一定的损害，出现某些类似人类疾病时的功能、代谢或病毒使动物患相应的传染病，又如用化学致癌剂、放射线、致癌病毒诱发动物的肿瘤等。优点：能在短时间内复制出大量疾病模型，实验条件易控制，重复性好。缺点：和自然产生的疾病模型在某些方面存在一定差异。,基因工程动物模型,目前主要是基因工程小鼠:(1)小鼠基因组了解的很清楚，与人基因相同最多(95%以上)，在疾病表现型上小鼠与人类也十分相似。(2)小鼠体积小、生命周期短、繁殖快，操作方便。分类： (1)转基因小鼠(transgenic mice） (2)基因敲除小鼠(gene knockout mice） (3)基因替换小鼠（gene knockin mice）,雄原核注射转基因小鼠,动物模型的设计原则,可比性 可重复性可靠性适用性和可控性 易行性和经济性,影响动物模型的因素,（一）、致模因素对动物模型复制的影响（二）、动物因素对动物模型复制的影响（三）、实验技术因素对动物模型复制的影响（四）、环境因素和营养因素对动物模型复制的影响,动物因素对动物模型复制的影响,1动物种类的影响2动物品系的影响3年龄和体重的影响4性别因素的影响5生理状态和健康因素的影响,实验技术对复制动物模型的影响,1实验季节2昼夜不同时间的影响3麻醉深度的影响4手术技巧的影响5实验给药的影响6对照组对造模的影响,环境因素和营养因素对复制动物模型的影响,光照噪音饮水温度湿度氨浓度气流速度饲料营养水平,疾病动物模型的注意事项,没有一种动物模型能完全复制人类疾病，模型实验结论的正确性只是相对的，最终必须在人体身上得到验证。尽可能使模型动物处于最小的变动和最少的干扰之中；动物进化的高级程度并不意味着所有器官和功能接近于人的程度；不能盲目使用近交系动物：查找文献并咨询动物实验所需动物和条件是 否可行，了解前人所积累的经验，避免低水平的重复或缺乏科学依据的盲动所造成人力 物力的浪费；,例:动脉粥样硬化动物模型,模型的制作意义：2006年11月30日根据世界卫生组织两位专家日前在新一期美国科学公共图书馆医学网络期刊上公布的一项研究，从现在至2030年，心肌梗死、脑血管病、艾滋病和肺病将是导致人类死亡的4大主要疾病。,理想动脉粥样硬化模型应有的特点,病变及血浆蛋白改变与人类相似;造模时间短，动物饲养维护花费低;便于利用现有技术观查和监控病变.,自发动脉粥样硬化模型,1974年，渡边从日本白色种兔发现一只高脂血症的变种，经传代筛选于1979年获得成功。这种兔被名命为“watanble heritable hyperlipidemic rabbit，WHHL”，WHHL的LDL受体先天性缺陷，从出生时表现为高胆固醇血症，幼龄时自发形成动脉硬化、心肌梗塞、黄色瘤，其症状与FH患者极其相似。缺点： 在WHHL高胆固醇血症并发高甘油三酯血症，可能是人与兔种系差异； WHHL的异种杂交体没有发生高胆固醇血症，可能是生活环境的不同所引起的。,诱发型动脉粥样硬化模型:食饵性动脉粥样硬化症,应用动物：家兔优点：家兔对高脂膳食敏感性高，对外源性胆固醇吸收率高，对高脂血症清除率低, 家兔在高脂血症一个月后可造成动脉内皮损伤，2-3个月后可有AS斑块。缺点: 家兔是草食动物, 其脂代谢与人有很大不同，病变主要分布在胸主动脉、冠状动脉小分支； 而冠