纳米药物与制剂 第7章ppt课件.ppt
第七章 水溶性高分子药物载体,天然高分子载体人工合成高分子载体 生物可降解性高分子载体非生物降解性高分子载体,水溶性高分子载体7.1 PEG水溶性载体及其特点：可同其它聚合物共混、共聚等来改善聚合物材料的亲水性及血液相容性 结构：PEG、PEO,其它：壳聚糖、明胶、环糊精、海藻酸盐（天然）聚L-谷氨酸、聚甲基丙烯酸2羟乙酯（PHEMA) （合成高分子）,PEG载体的优点,（1）亲水性、柔性、抗凝血性、抗巨噬细胞吞噬性 （2）PEG修饰纳米给药系统：能阻止药物微粒的凝集使药物稳定，且能躲避网状内皮系统的识别和吞噬，延长纳米粒在体内循环时间，提高生物利用度（3）PEG修饰蛋白质类药物：有效延长半衰期，保留药物生物活性，提高药用蛋白质的生物利用度；（4）PEG与药物键合形成疏水性药物的PEG前药，提高药物生物利用度，增加药物稳定性和难溶性药物的水溶性,PEG在药物制剂中的应用,1、 可用作注射用的复合溶剂，栓剂基质，软膏基质，助悬剂2、 用作固体分散体的载体增加难溶性药物的溶出速率，如：肖玉秀等1利用熔融法制备的以PEG2000为载体的阿司匹林一PEG 2000(1：9)固体分散体，其药物溶出速度显著高于原料药及物理混合物。 3、 修饰蛋白 1991年PEG修饰的腺苷脱氨基酶(PEGADA) 2成为通过美国FDA认证的第一种修饰蛋白，它用于治疗因腺苷脱氨基酶缺乏引起的严重综合免疫缺陷症。被修饰后的大分子的免疫原性大大降低，体内循环时间明显延长。,4、 疏水性药物制成PEG前药 Greenwald等3发现用PEG修饰过的紫杉醇可以提高原药的水溶性，延长其在体内的半衰期，还可以减小紫杉醇的毒副作用，并证明可用作前药。 5 、修饰脂质体4 目前，PEG修饰的阿霉素脂质体在国外已经批准上市，与原型药物相比，降低了心脏毒性，增强了病人的耐受性，在体内更好地发挥了控释和靶向药物的作用。 6、 修饰其他载体，如PEG与聚乳酸共聚，PEG接枝共聚等,References:1.肖玉秀耿灏张凯阿司匹林固体分散物的研究中国现代应用药学志,1999,16 (5)：2022 2. Inada Y., Furukawa M., Sasaki H.,et al,Biomedical and biotechnological applications of PEG- and PM-modified proteinsJ,Trends Biotechnol.,1995, 13: 8691 3. Greenwald R.B.，Choe Y.H.，Conover C.D.,et a1,Efective drug delivery by PEGylated drug conjugatesJ,Adv Drug Deliv Rev,2003,55(2):2172504. Yan J.Q., Tong Y., Wang J.Y., Preparation and antitumor effect of taxol-containing lipesome J,Pharm Biotech (in Chinese), 1996,3(3):154157,7.2 PEG共聚物,二嵌段共聚物： PEG-PGA；PEG-PLA三嵌段共聚物： PGA-PEG-PGA； PLA-PEG-PLA结构式：AAAAAABBBBBB AAAAABBBBBAAAAA,PGA,PLA,Micelle（胶束）的形成方式,二嵌段共聚物： PEG-PLA PEG-PGA (o/w, w/o, w/o/w),三嵌段共聚物： PEG-PLA-PEG PLA-PEG-PLA(o/w, w/o, w/o/w),7.3 其它水溶性高分子载体,天然高分子：海藻酸盐、环糊精合成高分子：水凝胶（PHEMA),（1） 海藻酸盐（Alginate）,图4-1 海藻酸钙凝胶粒的制备示意图,特点： 能与二价金属离子（Ca2+)形成配合物凝胶 稳定存在，很好的生物相容性和黏膜靶向性 制备方法温和 可通过pH控制释放速度，具有小肠靶向性,优点：1、海藻盐纳米凝胶是水溶性的2、物理交联，不产生其它副作用3、pH敏感，可控与靶向释放4、加工过程均在水性介质中，中性环境 ，可以保护蛋白质药物的活性,载药途径： 成球后在药液中溶胀 与海藻酸钠溶液混合直接包入,（2 ）环糊精（Cyclodextran，CyD), , , 环糊精： 分别由6，7，8个葡萄糖分子构成； 环糊精最为常用； 孔隙径：0.6 -1 nm, 环糊精结构式：,图4-2 环糊精结构示意图, 环糊精载药图示：,药物,-CD,1:1包合物,1:2包合物,1:1包合物,具有超微结构，呈分子状输运； 分散效果好，易于吸收； 释药缓慢，副反应低。 载药量低,特点：,（3） 水凝胶（Hydrogel),水凝胶：是由亲水性高分子借助化学键或其它键（氢键、离子键、疏水键等）交联形成的一类可吸水膨胀的三维网络材料）特点：三维网络、吸水膨胀高度的生物相容性环境响应（温度、pH、离子强度等)Ref.: 药物新剂型与新技术第二版，陆彬主编，193页,水凝胶载体释药机制：溶胀扩散控制材料溶蚀控制水凝胶载体种类：天然：聚多糖、聚藻酸、葡聚糖、纤维素、蛋白质（明胶、白蛋白）等合成：聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚甲基丙烯酸2羟乙酯（PHEMA)等,水凝胶的制备方法：(A) 交联剂存在时的聚合反应（PHEMA）(B) 水溶性聚合物的共价交联（壳聚糖等）(C) 离子配位物理交联（海藻酸盐）(D) 特异性反应（如蛋白质类可逆性变性、盐析）,A、聚甲基丙烯酸羟乙酯 Polyhydroxyethyl Methacrylate，PHEMA(化学结构式？） 由单体甲基丙烯酸羟乙酯聚合而成，不含水时为无色透明的固体，吸水后成为水凝胶,PHEMA亲水性好和透气性好，具有良好的生物相容性，可煮沸消毒，易进行表面改性。 PHEMA可用作人工角膜、人工玻璃体、义齿基托软垫底、氧化酶固定、缓释药物包裹、耳鼓膜塞、烧伤创面保护、人工软硬组织及医疗用品表面亲水化,B、聚乙烯醇 Polyvinylalcohol，PVA 聚乙烯醇是侧链上带有羟基的乙烯类聚合物，是一种水溶性高分子材料 PVA可溶于水及极性强的溶剂，侧链上的羟基可进行各种化学反应,分子量30000下的PVA对机体无毒、无刺激、无过敏反应。长期使用分子量50000以上的PVA对肝、肾、肺有一定损害 PVA通常以纤维、薄膜、微胶囊或中空纤维的形式可用作药膜、药物缓释、酶固定、止血纤维、血液过滤分离等,Crosslinked PVA microspheres,Zheng Wang, Juntao Luo, X. X. Zhu, Journal of Combinatorial Chemistry, 2004, 6(6), 961-966.,C、医用聚丙烯酰胺 Polyacrylamide，PAAM PAAM是一种水溶性丙烯酸类聚合物，性质类似于PHEMA，但亲水性更好，对热和碱性介质不太稳定,PAAM单体有使神经肌肉功能失控的毒性，因此要求医用PAAM中游离单体不超过0.05% PAAM主要用作软接触镜、吸水性吸附剂、医疗用品表面亲水化等,D、医用聚电解质络合物 Polyelectrolyte 由多阳离子物(如明胶)和多阴离子物(如阿拉伯胶)在水中络合絮凝并用甲醛交联而成 聚电解质络合物血液相容性好，常用作人工肾膜及微胶囊包膜材料,聚乙二醇（Polyethylene glycol, PEG）是由环氧乙烷与水或是乙二醇逐步加成聚合得到的分子量较低的水溶性聚醚，结构式是,: 2008000,PEG的合成方法之一,聚氧乙烯（Polyethylene oxide, PEO）也可由环氧乙烷在催化剂的作用下开环聚合得到，结构式如下图所示，图中R和M可以是烷基、烯基、芳基等,: 105106,PEO的合成方法之一,两端的基团可以是烷基、烯基、芳基等，催化体系如烷氧基铝-水-乙酰基乙烯酮等,
