系统性红斑狼疮 内科学ppt课件.ppt

第八篇 风湿性疾病,第四章,系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE),教学目的,SLE是一种有多系统损害的慢性自身免疫性疾病，其血清具有以抗核抗体为代表的多种自身抗体。SLE患病率因人群而异，全球平均患病率12-39/10万，北欧大约为40/10万，黑人中患病率约为100/10万。我国患病率约为30.13-70.41/10万，以女性多见，尤其是20-40岁的育龄女性。在全世界的种族中，汉族人SLE发病率位居第二。,概 述,病 因,确切病因和发病机制未明，与多种因素有关,遗传,环境因素,雌激素,单卵双胞胎患SLE者5-10倍于异卵双胞胎,SLE患者第一代亲属中患SLE者8倍于无SLE患者家庭,阳光，紫外线使皮肤上皮细胞出现凋亡，新抗原暴露而成为自身抗原,药物,微生物病原体,女性患者明显高于男性，在更年期钱阶段为9:1，儿童及老人为3:1,大部分病例不显示有遗传性,SLE是多基因相关疾病,有HLA-III类的C2或C4的缺损，HLA-II类的DR2、DR3频率异常,多个基因在某种条件（环境）下相互作用改变了正常免疫耐受性而致病,流行病学及家系调查,易感基因,化学试剂,发病机制及免疫异常,外来抗原（如病原体、药物等）引起人体B细胞活化。易感者因免疫耐受性减弱，B细胞通过交叉反应与模拟外来抗原的自身抗原相结合，并将抗原呈递给T细胞，使之活化，在T细胞活化刺激下，B细胞得以产生大量不同类型的自身抗体，造成大量组织损伤。,致病性自身抗体,以IgG型为主，与自身抗原有很高的亲和力，如DNA抗体可与肾组织直接结合导致损伤；抗血小板抗体及抗红细胞抗体导致血小板和红细胞破坏，临床出现血小板减少和溶血性贫血；抗SSA抗体经胎盘进入胎儿心脏引起新生儿心脏传导阻滞；抗磷脂抗体引起抗磷脂抗体综合征（血栓形成、血小板减少、习惯性自发性流产），抗核糖体抗体又于NP-SLE相关。,致病性免疫复合物,SLE是一个免疫复合物病。免疫复合物（IC）由自身抗体和相应自身抗原相结合而成，IC能够沉积在组织造成组织的损伤。本病IC增高的原因有：（1）清除IC的机制异常；（2）IC形成过多（抗体量增多）；（3）因IC的大小不当而不能被吞噬或排出。,T细胞和NK细胞功能失调,SLE患者的CD8+T细胞和NK细胞功能失调，不能产生抑制CD4+T细胞的作用，因此在CD4+T细胞刺激下，B细胞持续活化而产生自身抗体。T细胞的功能异常以致新抗原不断出现，使自身免疫持续存在。,病 理,主要病理改变为炎症反应和血管异常，可以出现在任何器官。中小血管因IC沉积或抗体直接侵袭而出现管壁的炎症和坏死，继发的血栓使管腔变窄，导致局部组织缺血和功能障碍。,病 理,受损器官的特征性改变(1)苏木紫小体 细胞核受抗体作用变性为 嗜酸性团块。 (2)“洋葱皮样”病变 小动脉周围有显著向心性纤维 增生，明显表现于脾中央动脉， 以及心瓣膜的结缔组织反复发生 纤维蛋白样变性而形成赘生物。,病 理,免疫病理 皮肤狼疮带实验 肾脏免疫荧光“满堂亮”,临床表现,1、全身表现：发热、疲倦、乏力、体重下降等2、皮肤黏膜：80患者在病程中出现皮疹，多无瘙痒颊部蝶形红斑，最具特征性盘状红斑指掌部和甲周红斑指端缺血、面部及躯干皮疹口腔和鼻粘膜的无痛性溃疡较常见，提示疾病活动。,系统性红斑狼疮常见皮疹,网状青斑,雷诺现象,浆膜炎,半数以上患者在急性发作期出现多发性浆膜炎，包括双侧中小量胸腔积液，中小量心包积液。,肌肉关节表现,关节痛:对称性多关节疼痛、肿胀，多出现在指、腕、膝关节，伴红肿的少见。Jaccoud关节病：10%的患者因关节周围肌腱受损而出现，其特点为可复的非侵蚀性关节半脱位，可以维持正常关节功能，关节X线片多无关节骨破坏。股骨头坏死：小部分患者出现，目前尚不能确定是由于本病所致或为糖皮质激素的不良反应之一。 肌痛，肌无力，5-10%出现肌炎。,肾脏表现,27.9%-70的SLE患者病程中出现肾脏受累。中国SLE患者以肾脏受累为首发表现的仅为25.8%。主要表现：蛋白尿、血尿、管型尿、水肿、高血压、肾衰竭。 有平滑肌受累者可出现输尿管扩张和肾积水。,心血管表现,心包炎常出现，可表现为纤维蛋白性心包炎或渗出性心包炎，心包填塞少见。疣状心内膜炎（Libman-Sack心内膜炎），病理表现为瓣膜赘生物，常见于二尖瓣后叶的心室侧，且不引起心脏杂音性质的改变。通常不引起临床症状，但可以脱落引起栓塞，或并发感染性心内膜炎。,心血管表现,10%的患者可有心肌损害，可有气促、心前区不适、心律失常，严重者可发生心力衰竭导致死亡。可以有冠状动脉受累，表现为心绞痛和心电图ST-T改变，甚至出现急性心肌梗死。长期使用糖皮质激素加速了动脉粥样硬化，抗磷脂抗体导致动脉血栓形成。,肺部表现,约35%的患者有胸腔积液， 多为中小量、双侧性。部分是因低蛋白血症引 起的漏出液。,肺部表现,肺间质性病变主要是急性、 亚急性的磨玻璃样改变和慢性 期的纤维化，表现为活动后气 促、干咳、低氧血症，肺功能 检查常显示弥散功能下降。,肺部表现,2%患者合并弥漫性肺泡出血（DAH），病情凶险，病死率高达50%以上。,肺部表现,肺泡灌洗液或肺活检标本的肺泡腔中发现大量充满含铁血黄素的巨噬细胞，或者肺泡灌洗液呈血性对于DAH的诊断具有重要意义。,肺部表现,肺动脉高压在SLE患者中并不少见，是SLE预后不良的因素之一。其发病机制包括肺血管炎、雷诺现象、肺血栓栓塞和广泛肺间质病变。主要表现进行性加重的干咳和活动后气短，超声心动图和右心漂浮导管可帮助诊断。,神经系统表现,神经精神狼疮（neuropsychiatric lupus,NP-SLE）又称狼疮脑病。中枢神经系统表现包括无菌性脑膜炎、脑血管病变、脱髓鞘综合征、狼疮性头痛、运动障碍、脊髓病、癫痫、急性意识错乱、焦虑状态、认知功能障碍、情绪障碍及精神病等。,狼疮患者可逆性后部脑病综合征,神经系统表现,外周神经系统的有格林巴利综合征、自主神经病、单神经病、重症肌无力、颅神经病变、神经丛病变及多发神经病等。引起NP-SLE的病理基础为脑局部血管炎的微血栓，来自心瓣膜赘生物脱落的小栓子，或有针对神经细胞的自身抗体，或并存抗磷脂抗体综合征。腰穿脑脊液检查以及磁共振等影像学检查对NP-SLE诊断有帮助。,消化系统表现,食欲减退、腹痛、呕吐、腹泻或腹水等，其中部分患者以上述症状为首发。早期出现肝功损伤与预后不良相关。少数可并发急腹症，如胰腺炎、肠坏死、肠梗阻，这些往往与SLE活动性相关。消化系统症状与肠壁和肠系膜的血管炎有关。,血液系统表现,活动性SLE中血红蛋白下降，白细胞和（或）血小板减少常见。其中10%属于Coombs试验阳性的溶血性贫血。血小板减少与血清中存在抗血小板抗体、抗磷脂抗体以及骨髓巨核细胞成熟障碍有关。部分患者可有无痛性轻或中度淋巴结肿大。少数患者有脾大。,抗磷脂抗体综合征（antiphospholipid antibody syndrome，APS）,SLE活动期，临床表现为动脉和（或）静脉血栓形成，习惯性自发性流产，血小板减少，患者血清不止一次出现抗磷脂抗体。SLE患者血清可以出现抗磷脂抗体但不一定是APS，APS出现在SLE为继发性APS。,干燥综合征（Sjgrens syndrome, SS）,SS主要累及外分泌腺体的慢性自身免疫性炎症，分为原发性和继发性,约30%的SLE患者有继发性SS，表现为口、眼干燥，腮腺肿大，抗SSA（+）抗SSB（+）,干燥综合征,眼部表现,约15%患者有眼底变化，如出血、视盘水肿、视网膜渗出物等。其原因是视网膜血管炎。 另外，血管炎可累及视神经，两者均影响视力，重者可数日内致盲。早期治疗，多数可逆转。,实验室和辅助检查,一、常规检查：血常规异常尿常规异常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指标异常：白蛋白，球蛋白，严重肾损害者尿素氮，肌酐血沉增快脑脊液：脑脊液压力，蛋白；细胞数、葡萄糖、氯化物多正常,（一）抗核抗体谱 1.抗核抗体（antinuclear antibodies，ANA） ANA是筛选结缔组织病的主要试验,见于几乎所有的SLE患者，敏感性95%，特异性低65% 2. 抗dsDNA抗体 诊断SLE的标记抗体之一 多出现在SLE的活动期 滴度与疾病活动性密切相关,抗核抗体谱（ANAs)和其他自身抗体,3. ENA抗体（1）抗Sm抗体：诊断SLE的标记抗体之一。特异性99， 敏感性25。阳性不代表疾病活动性，有助于早期和不典型患者的诊断或回顾性诊断。（2）抗RNP抗体：阳性率40，对SLE诊断特异性不高，往往与SLE的雷诺现象和肌炎相关。（3）抗SSA(Ro)抗体：与SLE中出现光过敏、血管炎、皮损、白细胞减低、平滑肌受累、新生儿狼疮相关。（4）抗SSB(La)抗体：与抗SSA抗体相关联，与继发性干燥综合征有关，但阳性率低于抗SSA(Ro)抗体（5）抗rRNP抗体：提示有NP-SLE或其他重要内脏的损害。,自身抗体,（二）抗磷脂抗体：包括抗心脂抗体、狼疮抗凝物、抗2糖蛋白1（2GP1）、梅毒血清试验假阳性等。（三）抗组织细胞抗体：有抗红细胞膜抗体，Coombs试验阳性，抗血小板相关抗体，抗神经原抗体多见于NP-SLE。（四）其他：有少数的患者血清中出现类风湿因子和抗中性粒细胞胞浆抗体。,自身抗体,补 体,疾病活动度指标,炎症指标升高,新发皮疹,补体下降,抗ds-DNA增高,蛋白尿增多,CSF变化,新发皮疹,CSF变化,对于LN的诊断、治疗和预后估计均有价值，尤其对于LN治疗有重要指导意义,肾活检病理,LN 的免疫病理表现,有助于早期发现器官损害。神经系统磁共振，CT对患者脑部的梗死性或出血性病灶的发现和治疗提供帮助；胸部高分辨CT有助于早期肺间质性病变的发现。超声心动图对心包积液、心肌、心瓣膜病变、肺动脉高压等有较高敏感性而有利于早期诊断。,X线及影像学检查,SLE分类标准(美国风湿学会1997年修订）,如果11项中有4项阳性者，在除外感染、肿瘤和其他结缔组织病后，可诊断为SLE。其特异性为85，敏感性为95%.,诊断标准,SLE可出现多种自身抗体及不典型临床表现，尚须与其他结缔组织病和系统性血管炎等鉴别。有些药物如肼屈嗪等，如长期服用，可引起类似SLE表现（药物性狼疮），但极少有神经系统表现和肾炎，抗dsDNA抗体、抗Sm抗体阴性，血清补体常正常。,鉴别诊断,系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）,0-4分 基本无活动 5-9分 轻度活动 10-14分 中度活动 15分 重度活动不同的评分，决定着不同剂量激素的使用和不同免疫抑制剂的选择,系统性红斑狼疮疾病活动度评分（SLEDAI）,SLE活动性表现,提示SLE活动的主要指征,SLE病情的严重性,依据受累器官的部位和程度。 脑受累-提示病情严重 肾脏病变者严重性高于仅有发热、皮疹者 肾功能不全者严重性高于仅有蛋白尿的狼疮肾炎。狼疮危象： 急性的危及生命的重症SLE，包括急进性狼疮性肾炎、严重的中枢神经系统损害、严重的溶血性贫血、血小板减少性紫癜、粒细胞缺乏症、严重心脏损害、严重狼疮性肺炎、严重狼疮性肝炎和严重的血管炎。,并发症,动脉粥样硬化感染高血压糖尿病,治 疗,早期诊断、早期治疗，个体化治疗 治疗原则：急性期积极诱导缓解，尽快控制病情活动；病情缓解后，调整用药，维持缓解治疗并保持缓解状态，保护重要脏器功能并减少药物副作用重视伴发病的治疗：动脉粥样硬化、高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松,（一）一般治疗,心理治疗，使患者对疾病建立乐观情绪急性活动期要卧床休息及早发现，治疗感染避免使用可能诱发SLE的药物，如避孕药避免强阳光暴晒和紫外线照射缓解期才可进行防疫注射，尽可能不用活疫苗,（二）对症治疗,发热、关节痛,精神症状,高血压、血脂异常、糖尿病、骨质疏松,非甾体抗炎药,给予对症处理,降颅压、抗癫痫、抗抑郁,症状,措施,（三）药物治疗,1、糖皮质激素（glucocorticoid, GC）诱导缓解期：泼尼松每日0.5-1mg/kg，病情稳定后，缓慢减量。 如病情允许，以小于每日10mg泼尼松的小剂量长期维持。存在重要脏器急性进行性损伤时，可应用激素冲击治疗。根据病情以及对激素的反应行个体化使用。,不良反应 如向心性肥胖、血糖升高、高血压、诱发感染、股骨头无菌性坏死、骨质疏松等，应密切监测 常用激素的等效剂量 泼尼松5mg、甲泼尼龙4mg、地塞米松0.75mg 大剂量激素联用免疫抑制剂治疗412周，激素在病情允许情况下，宜尽快减小剂量,（三）药物治疗,2.免疫抑制剂 控制SLE活动，保护重要脏器功能，减少复发，减少长期激素的需要量和副作用诱导缓解建议首选CTX、MMF羟氯喹作为SLE的背景治疗，可在诱导缓解和维持治疗 中长期应用。,（三）药物治疗,常见免疫抑制剂用法及副作用,3、其他药物治疗IVIG血浆置换造血干细胞或间充质干细胞移植生物制剂4、合并抗磷脂综合征的治疗阿司匹林或华法林抗血小板抗凝治疗,（三）药物治疗,SLE与妊娠,病情缓解半年以上没有中枢神经系统、肾或心脏等严重损害口服泼尼松剂量低于每日10mg非缓解期的SLE患者容易出现流产、早产和死胎免疫抑制剂需停用半年以上方能妊娠妊娠可诱发SLE活动，特别在妊娠早期和产后6周内,SLE具备下列条件能够安全妊娠,有习惯性流产病史或抗磷脂抗体阳性者，妊娠时应服低剂量阿司匹林（50mg/d）激素通过胎盘时被灭活（但地塞米松和倍他米松例外），不会对胎儿有害，妊娠时及产后一个月内均可按病情需要给予激素治疗产后避免哺乳,SLE与妊娠,预 后,急性期： 多脏器严重损害和感染，尤其是伴有严重神经精神性狼疮、肺动脉高压、急进行狼疮性肾炎。 慢性期： 慢性肾功能不全和药物的不良反应、冠状动脉粥样硬化。,生存率,谢谢Thanks For Your Attention,