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药物化学,Medicinal Chemistry,课程内容包括：第一章 绪论第二章 化学结构与理化性质第三章 化学结构与药物代谢第四章 新药研究概论第五章 镇静催眠药第六章 麻醉药第七章 抗帕金森病药第八章 心血管药物第九章 抗肿瘤药物第十章 抗菌药等第十一章 抗病毒药等,第一章 绪论Introduction,本章主要内容：药物化学的研究对象和任务药物的分类和名称药物化学的历史药物化学的学习内容和学习 方法,（一）药物：通常是低相对分子质量（100500）的化学制品，可与生物体内的大分子靶点结合而产生相应的生物学效应。具有预防、诊断、治疗、调节机体功能的作用。,一、药物化学的研究对象和任务：,（二） 药物化学：是一门发现与发明新药、合成化学药物、阐明药物化学性质、研究药物分子与机体细胞（生物大分子）之间相互作用规律的综合性学科。,特点：综合性、边缘性、交叉性，专业基础课。,药物化学与其他学科的关系,相关学科在药物化学发展史上所起的作用 药物化学的建立是以近代化学和化学工业的建立为基础，而其发展则受益于生物化学，生物物理理论有机化学及药理学的发展,特别是近年来分子生物学、分子药理学、量子生物化学取得的一系列成果,使人们对机体的认识从宏观进入到微观的“分子水平”在药物化学的发展史中,相关学科的影响是多方面的。,1.化学,化学药物的出现是药物化学发展史上的一大进步,而化学药物之所以出现,又是由于染料化学和其他化学工业的发展 。通过借鉴或直接应用有机化学结构理论和反应机理,可以很好地解释药物分子同体内生物大分子间的相互作用以及分析其构效关系用量子化学的方法计算药物分子的轨道参数能量和电荷密度,用物理化学和物理有机化学的方法分析能量过程和分子的轨道参数,这些都已成为药物分子的化学结构的重要表达方式 。,2.医学研究的基础科学,药理学毒理学和药物代谢动力学对评价药物的活性安全性和在体内的处置过程,提供了动物模型 分子药理学和分子生物化学,则从分子水平上研究药物的作用与过程,解析药物与受体部位的相互作用。 生理学和病理学的研究提示了正常组织与器官同病态的组织器官之间的结构与功能的变化和差异,这种差异为合理地设计新药,尤其是研制具有特异性选择作用的新药,提供了依据。,3.计算机技术,应用各种理论计算方法和分子图形模拟技术进行计算机辅助药物设计,可将构效关系的研究和药物设计提高到新的水平 。X-线结晶学计算化学和计算机图形学相结合,可以反映药物分子与受体分子在三维空间中的相互位置和作用,为研究药物分子的药效构象诱导契合和与受体作用的动态过程,提供了方便而直观的手段。,4.现代生物技术,建立在分子生物学基础上的现代生物学技术在医药领域中的应用。帮助人们从整体水平到分子水平的各个层次上认识机体的生理和病理本质,研究药物分子怎样与机体内的生物大分子相互作用。随着受体学说的证实,药物作用的确切靶位日益明确,由此来指导药物的结构和功能研究,不仅帮助克服了化学模式的缺陷,而且为化学理论和技术在药学领域中的应用开辟了广阔的天地。,（三）药物化学的研究内容研究药物的化学结构、制备原理、合成路线及物理化学特 性、稳定性研究化学药物进入体内后的运行方式研究化学药物与生物体相互作用的方式研究化学药物的构效关系、构代、构毒关系设计新的活性化合物分子寻求和发现新药,（四）药物化学的任务：,为生产化学药物提供经济合理的方法和工艺。 “化学制药工艺学”,寻求优良新药，不断探索寻求新药的途径和方法。 “新药设计”,创新药生产化学药物临床用药研究,为有效利用现有药物提供理论基础。 “临床药物化学”,二、药物的分类和名称：,（一）药物的分类方法：,按照来源分类 ：天然药物、化学合成药、抗生素、基因工程药物等 按照药理作用分类：镇痛药、抗菌药、抗肿瘤药、心血管系统用药、麻醉药等按疗效分类：按照化学结构分类：,（二）药物的名称包括：商品名，通用名，化学名,药物的商品名 是药物作为商品在市场上销售受所使用的名称，由制药企业自行选择，可进行注册和申请专利保护，代表着制药企业的形象和产品的声誉。 药品商品名在选用时不得暗示药物的疗效和用途，且应简易顺口。,又称国际非专利药名 (International Non-proprietary Names for Pharmaceutical Substance, INN) ，是世界卫生组织推荐使用的。国家药典委员会编写的中国药品通用名称（CADN） 是依据INN结合我国情况制定的中文药品命名。中国药典收载药物的英文通用名采用国际非专利药名(INN)，中文通用名采用CADN。 INN由新药开发者在新药申请过程中向WHO提出，由WHO审定后向全世界公布，不受专利和行政保护。 INN不能和已有的名称（包括商品名）相同， INN中对同一类药物常采用同一词干， CADN对这种词干规定了相应的中文译文。,药物的通用名,药物的化学名 药物的化学名准确的反映出药物的化学结构，作为药师应掌握药品的化学命名方法。中文的药品化学名是根据中国化学会公布的有机化学命名原则命名，母体的选定与美国化学文摘(Chemical Abstract , CA)系统一致，然后将其它的取代基的位置和名称标出。（注意：取代基的先后顺序与英文命名不同）,举例：,药物化学名的组成：取代基的位置+取代基+母体+官能团,2-(二乙氨基)-N-( 2,6-二甲基苯基)乙酰胺盐酸盐一水合物,举例：,化学名：N-（4-羟基苯基）乙酰胺 N-（4-Hydroxyphenyl）acetamide通用名：对乙酰氨基酚、扑热息痛、Paracetamol商品名：泰诺林、百服宁、必理通,如：盐酸硫胺（VitaminB1）氯化-4-甲基-3（2-甲基-4-氨基-5-嘧啶基）甲基-5-（2-羟乙基）噻唑嗡盐酸盐,三、药物化学的历史：,发现阶段：19世纪末20世纪30年代。其特征是从动植物体内分离、纯制和测定许多天然产物，如生物碱、苷类等化合物。,发展阶段： 20世纪30年代60年代。合成药物大量涌现，抗生素的发现。药物研究的重心转向了在许多具有相同药理活性的化合物中寻找其产生效应的共同基本结构，进而应用药物化学的一些基本原理来改变基本结构上的取代基团。获得了许多有效的药物。,设计阶段： 20世纪70年代以后。多学科交叉融合形成的新兴学科，其特点是多学科性和综合性。由定性研究发展到定量研究，合理药物设计（rational drug design)的概念出现，进入了科学的、合理的设计阶段。,药物化学的历史与现状,药物化学的起源近现代的药物化学,一、药物化学的历史回顾,（一）药物化学的 起源,炼丹术、炼金术对药物化学的贡献,中国的炼丹术,在中国的奴隶社会转入封建社会的时期，生产普遍获得了发展，其中酿造、制陶、采矿、冶金等工业都迅速发展起来。由于生产的发展，统治阶级不仅希望提高物质享受，而且希望长生不死。在这样的时代背景下，炼丹术就应运而生了。据史书记载，早在公元前四世纪的战国时期，我国就有炼丹土方，秦、汉时，炼丹术得到进一步发展。秦始皇统一六国之后，曾派人到海上求仙人不死之药。汉武帝本人就热衷于神仙和长生不死之药。这时炼丹术兴起来了，不仅是寻找自然界的长生不死之药，而且要炼制长生不死之药。,到了东汉炼丹术得到进一步发展，出现了著名的炼丹术家魏伯阳，著书周易参同契以阐明长生不死之说。他说巨胜（胡麻）尚延年，还丹可入口。金性不败朽，故为万物宝。术士取食之，寿命保长久。继后，晋代炼丹述家陶弘景著书真诰。到了唐代，炼丹术跟道教结合起来而进入全盛时期，这时炼丹术家孙思邈，著作丹房诀要。这些炼丹术著作都有不少化学知识，据统计共有化学药物六十多种，还有许多关于化学变化的记载。,阿拉伯的炼金术,唐代的丝绸之路将中国的炼丹术带入阿拉伯帝国，与古希腊传来的炼金术相融合，从而形成了阿拉伯的炼金术。伊斯兰炼金术继承了古代东方的炼金术传统，主要是以亚力山大为中心的赫尔墨斯神智学和中国的炼金术。穆斯林最早的炼金术是倭麦亚王子哈立德伊本叶基德。,欧洲的炼金术（alchemy）,西方的炼金术可追溯到希腊化时期，最早、最可靠的代表人物是佐息摩斯。大约生活在公元350至420年的佐息摩斯相信存在着一种物质，它能魔术般地使金属出现人所企望的变化。,炼金术的意义,炼金术经过现代科学证明是错误的。但作为近代化学的先驱在化学发展史上起到了一定的积极作用。通过炼金术，人们积累了化学操作的经验，发明了多种实验器具，认识了许多天然矿物。炼金术在欧洲成为近代化学产生和发展的基础 .,（二）近现代的药物化学,发现阶段(discovery)发展阶段(development)设计阶段(design),1.发现阶段,19世纪，有机化学工业从无到有发展很快。人们在煤焦油中分离出苯、萘、蒽、甲苯、苯胺等一系列新的化合物。1856年，化学家帕金(W. H. Parkin1838-1907，英)以苯胺为原料合成了苯胺紫第一个人工合成的染料。以后化学家又合成了一系列染料，发现了药物和香料。,19世纪发现的具有药效的生物碱有10余种,1817年，从吐根中提得吐根碱;1818年，从番木鳖中得到番木鳖碱;1820年，从金鸡纳树皮中分离出奎宁、辛可宁;从秋水仙种子中分离出秋水仙碱1821年，从咖啡豆中得到咖啡因;1828年，从烟草中提取出尼古丁;1832年，从鸦片中分离出那塞因与可待因;1856年，从古柯树叶中得到古柯碱;1871年，从山道年篙中得到山道年碱;1885年，从麻黄中提取出麻黄素和伪麻黄素。,古柯碱 苯佐卡因 优卡因 普鲁卡因,1856年，从古柯树叶中得到古柯碱。1865年，化学家洛逊(Lossen)将古柯碱完全水解，得到三种成分:爱康宁(托品环)、苯甲酸和甲醇。1890年，化学家制得结构较为简单的对氨基苯甲酸乙酯(苯佐卡因)，发现也有局麻作用，此药被称作麻因。1897年，化学家哈里斯(Harris)合成了优卡因，这是一种带有托品环的芳香酸酯类衍生物，发现其麻醉作用优于古柯碱。化学家艾因霍恩在总结局麻药的化学结构时说:“所有的芳香酸酯都可能产生局麻作用” 1904年，他在芳香酸酯基团上引入二氨基，合成了优良的局麻药普鲁卡因。以上这一系列化学实验给化学家一种启示:药物分子中有一些特殊的结构，包括特殊基团，是发挥药效必需的，具有相同结构的物质会产生相同的治疗效应。,1859年，化学家利用大量易得的苯酚十分便利地合成了水杨酸， 1875年发现了它的解热镇痛作用，但由于它对胃有强烈的刺激作用，因此被搁置了近20年，直到1893年，化学家霍夫曼将其制成乙酰水杨酸阿司匹林，经过六年临床试验后大量生产。目前发现其有治疗心脏病的作用，并可以抗乳腺癌、肠癌。1884年，化学家克诺尔(L. Knorr)在研究奎宁时偶然合成了氨基比林，1886年，发现其有退热作用，其衍生物匹拉米洞于1893年在一个染料厂被合成出来。1886年，发现染料中间体苯胺及乙酰苯胺(退热冰)有解热镇痛作用，1887年合成了其衍生物非那西丁. 去痛片氨基比林非那西丁咖啡因苯巴比妥,Paul Ehrlich （德）是体液免疫的倡导者。由此认为抗体的形成是机体的一种免疫应答现象，主要是体液中产生了相应抗体，从而确立了体液免疫学说。他和梅契尼可夫以关于抗体形成的侧链学说共获1908年的诺贝尔生理和医学奖。 通过构效关系的研究发现扑疟奎、阿的平等合成抗疟药。606抗病毒。,进一步发展了对受体结合理论，认为在哺乳动物细胞 中存在受体，药物与受体结合后才能发挥药效。,PaulEhrlich,2.发展阶段,百浪多息,磺胺,复方磺胺甲恶唑片,磺胺嘧啶,甾体激素类药物如肾上腺皮质激素和性激素的广泛研究和应用,对调整内分泌失调起重要作用。以青霉素为代表的抗生素的出现和半合成抗生素的研究、神经系统药物、心脑血管治疗药以及恶性肿瘤的化学治疗等都显示出很大的进步。从药物化学的角度看,这一阶段的成就同有机化学的理论和实验技术的发展有密切的关系。,3.设计阶段,20世纪60年代至今在这期间，恶性肿瘤、心脑血管疾病和免疫性等疾病的药物研究与开发遇到了困难，按以前的方法与途径研究开发,成效并不令人满意。物理化学和物理有机化学,生物化学和分子生物化学的发展,精密的分析测试技术如色谱法、放射免疫测定、质谱、核磁共振和X-线结晶学的进步,以及电子计算机的广泛应用,为阐明作用机理和深入解析构效关系准备了坚实的理论和强有力的实验技术,使药物化学的理论与药物设计的方法和技术不断地升华和完善 。,1964年Hansch和藤田以及Free-Wilson同时提出了定量构效关系的研究方法,成为药物化学发展的新的里程碑. 此外,用计算机辅助研究药物在体内的过程,从整体水平上为研究设计新药提供了新的方法和参数,体内微量内源性物质如花生四烯酸及其代谢物,以及受体激动剂和拮抗剂的设计与合成,离子通道的激动剂和阻滞剂的发现,前药原理和软药原理的广泛应用等,都在一定程度上把药物化学提到了新的水平。,前药原理和软药原理,前药：是指一些无药理活性的化合物，但是这些化合物在生物体内经过代谢的生物转化，被转化为有活性的药物。 如：百浪多息硬药：是指具有发挥药物作用所必需的结构特征的化合物，该化合物在生物体内不发生代谢或转化，可避免产生某些毒性代谢产物。软药是本身具有治疗作用的药物，在生物体内作用后常转变成无活性和无毒性的化合物。由于硬药不能发生代谢失活，因此很难从生物体内消除而产生不良反应，很少直接应用，常将其进行化学改造而制成软药后使用。,二、我国药物化学的发展现状,自改革开放以来，我国医药工业发展速度加快，以每年约20的发展速度递增，医药工业总产值由1978年的64亿元增加到2000年的2330亿元。我国大中小规模的化学制药厂4000余家，可以生产24大类原料药1400余种，制剂4000余种。我国的化学药物品种比较齐全，可满足临床需要，原料药出口在国际市场也占到了相当的比重。但与发达国家相比，我国的医药总产值还相当低，亟待发展。,化学合成药物研究的现状,科研经费严重不足医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。科研人才水平低，创新人才匮乏大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品（到期和未到期的）之路。,合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。 制剂研制水平低剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。,取得的成就,平阳霉素、创新霉素牛胰岛素联苯双脂青蒿素,四、药物化学课程内容和学习方法：,根据药学专业本科生培养目标，本课程主要讨论以下内容：各类药物的发展讨论药物分类或化学结构类型药物化学结构与理化性质的关系药物化学结构与生物活性的关系各类药物中选择典型药物讨论其化学结构、化学名、合成路线、理化性质及应用特点药物研究与开发的途径和方法,第二章 化学结构与药理活性,Chemical Structure and Pharmacologic Activity,概 述,药物从给药到产生药效是一个非常复杂的过程,要想跨越这个过程建立药物化学结构和药理活性的直接联系是非常困难的. 药物从给药到产生药效可分为三个阶段： 药剂相: 主要涉及到药物的释放. 药物动力相:主要涉及到药物的吸收、分布、输运和消除. 药效相 : 主要涉及到药物-受体在靶组织的相互作用.,药物以其化学结构为基础，由此表现一定的理化性质，从而决定药物的药动学行为；药物转运至作用部位，药物作为配体以其药效团与受体大分子发生相互作用，产生药效。因此，药物化学的研究范畴与药动相及药效相密切相关。,第一节 化学结构与理化性质,一、药物的分配系数,是评价药物亲脂性或亲水性大小的标准，即药物在生物非水相中物质的量浓度Corg与在水相中物质浓度Cw之比。常用其对数lgP表示巴比妥类最适lgP在2左右,Corg表示药物在生物非水相或正辛醇中的浓度,Cw表示药物在水相的浓度,是药物对生物相和水相亲合力的度量.分配系数大,药物的脂溶性高,容易进入通过组织和器官的膜进入到作用部位,分配系数小,水溶性高,容易被输运.药物的分配系数取决于它们的化学结构.,由于药物的化学结构可看成各取代基按一定的方式的组合,0,表示取代基具有疏水性， 0 ，表示取代基具有亲水性,值具有加和性，化合物分子的分配系数等于各母体的分配系数与各取代基值之和。,（表2-2）,以布洛芬ibuprofen为例,1苯+6甲基+1羧基+2分支=2.13+3.0+（-1.26）+（-0.40）=3.47,二、药物的解离度,1.酸碱性 官能团一个分子可能有多个官能团，因而具有酸和碱的双重性质。Pka表达了有机官能团的相对酸碱强度，而且还用于计算某给定pH时，药物的分子与离子个数之比。,2相对酸性强度 PKa 强酸和强碱能在水中完全的给予或接受一个质子，并生成相对应的共轭酸和共轭碱。但是，中等的或弱的酸和碱不能全部给予或接受质子，它们的分子和离子达到某种平衡。 以PKa 表示。,3 药物的解离度,很多药物是弱有机酸和弱有机碱,这些药物在体液中可以以非解离形式脂溶性的和解离形式存在水溶性的.由于消化道上皮细胞具有脂质膜的功能,只允许脂溶性的有机酸或有机碱通过,所以有机酸和有机碱类药物的吸收并不取决于它们的总浓度,而与它们的解离度有关.,药物的解离常数可以决定药物在胃和肠道中的吸收。弱酸性药物在酸性的胃中几乎不解离，呈分子型，易在胃吸收（如巴比妥类和水杨酸类）。弱碱性药物易在肠道中吸收（如奎宁、氨苯砜、地西泮和麻黄碱）碱性极弱的药物（如咖啡因和茶碱）在胃中也易吸收。强碱性药物胍乙啶及完全离子化的季铵盐类和磺酸类药物消化道吸收差。,三 药物的水溶性,1 氢键 羟基和亚胺基团；可生成的氢键越多，分子的水溶性越大。2 解离 离子-偶极键3水溶性的预测 （1）经验法 有机功能基的碳增溶势 （2）分配系数分析法 分配系数也能预测药物的水溶性。药典关于水溶度的定义，溶解度大于3.3%为溶解，相当于lgP指0.5。因此以0.5为基准，小于0.5的为水溶性，大于0.5的为水不溶性的。,关于溶解度的预测不应仅看作数学计算，它有助于从中对分子溶解行为的理解，也有助于理解药物分子在动力相和药效相的行为。在动力相，药物分子的疏水性及电离状态影响它通过膜和吸收等方面能力，影响它的血浆蛋白结合；在药效相，影响它与受体的相互作用。,第二节 药物动力相的构效关系,一、药物的转运 除从静脉注射外,其他的给药途径都有吸收多少的问题.此外,药物随血液循环流经各组织器官时,会在血液和各组织器官间达到一个动态分布平衡;药物随血液流经肾胆时,会有部分药物随胆汁和尿排出,当然还有一部分药物也可能经肾小管和肝肠循环重新进入血液循环.经过这样的转运过程,最终只有一部分药物到达作用部位,与靶组织的受体相互作用产生药效.因此了解药物在体内的转运过程对于认识药物的构效关系,进而从各种途径优化药物的生物利用度,满足治疗对药物的各种要求有很大的意义.,药物在体内的转运过程,二、影响药物到达作用部位的因素,主要受两大因素的制约.一是药物分子因素,即药物的化学结构及由化学结构所决定的理化性质,如溶解度、分配系数、电离度、分子间力、氧化还原电位、电子等排、官能团之间的距离和立体化学. 二是药物在其中运行的生物学因素,包括药物分子与细胞间及细胞内体液和与生物聚合物等的相互作用,这种相互作用决定了药物的吸收,分布和消除特征,决定了药物的生物利用度.,（一）药物吸收1.亲脂性的影响2解离度的影响,（二）药物向生物作用部位的分布,药物进入血液后,必然要找到一条道路到达生物作用部位.身体是由各种各样的组织组成,药物与各种组织的亲合力不同,因此药物的组织分布对其生物活性必然产生巨大影响.药物在体内各组织的分布在很大程度上取决于药物的理化性质,如药物在中枢神经系统的分布取决于药物的脂溶性和解离常数,药物在血浆和脂肪之间的分布取决于药物的脂水分配系数.这种分布影响药物作用的强度和持续时间,如果药物作用部位与药物的亲合力很强,则很低的血药水平就能满足治疗,相反,如果药物分布的部分离作用部位很远,则作用部位的血药水平就难以达到所需的治疗浓度.,（三）药物的蛋白结合,药物蛋白结合分为可逆和不可逆。在不可逆反应中，药物通过共价键和蛋白结合。大多数药物与蛋白的结合时可逆过程，药物以氢键，范德华力，疏水键和离子键与蛋白结合。,影响药物作用的强度。（药理作用强弱取决于游离药物浓度）影响药物作用的持续时间。,（四） 药物从体内的消除,1、药物的肾排泄 肾小球过滤：游离药物 肾小管重新吸收：亲脂性药物 肾小管的分泌：极性大的和离子型药物2.药物的胆汁排泄 主要为消除一些有机阴离子和阳离子3.药物的肺排泄 挥发性和气态的药物4.生物转化,三、构效关系,就药物分子因素而言,其化学结构决定理化性质,从而决定其药物动力学行为,对药物的吸收,分布和代谢等产生影响,所以药物的化学结构可能与药物动力学的某些环节存在构效关系。,第三节 药效相的构效关系,药物按作用方式可分为两大类:结构非特异性药和结构特异性药,前者产生药效并不是由于药物与特定受体的相互作用,如全身吸入性麻醉药,而后者则相反,是与特定受体发生相互作用产生药效。,结构特异性药物的生物活性是化学结构的特异性，药物分子通过与特异性受体相互作用形成复合物，产生药理活性。化学结构的微小变化，可能导致生物活性的强烈改变。临床上使用的大多数药物属此类。 结构非特异性药物的生物活性，主要取决于药物分子的理化性质，对化学结构无特异性要求。属于此类的药物很少，例如全麻药中的吸入麻醉药。,一、药物-受体的相互作用,药物分子必须要满足两个条件:1.到达体内受体。2.与受体发生特定的相互作用。,亲和力和内在活性,1.药物-受体的亲和力 R+D,k1,k2,k3,E,K= k1/k2,R为受体，D为药物，RD为药物-受体复合物k1为复合物缔合速度常数K2为复合物解离速度常数K3为内在活性常数K为药物-受体的亲和力 G=-RTlnK,RD,受体为体内的一些生物大分子，包括蛋白质、酶、核酸等。如果药物分子中的电荷分布正好和其特定受体相适应，药物与受体通过形成离子键、偶极-偶极相互作用、范德华力、氢键等分子间引力相互吸引，形成复合物。,衡量二者相互作用强弱的指标。 就化学本质而言，可以用药物和受体相互作用的键的类型来评估亲合力的强弱。主要的相互作用类型包括偶极键,氢键和疏水作用。 偶极作用包括偶极-偶极作用和离子-偶极作用；氢键也是一种偶极作用，由于有方向性，氢键在受体和配体相互识别上有特别重要的作用，疏水作用是指药物和受体的非极性基团相互靠拢，排开各自界面上的极性液体，发生缔合使总界面变小，释放能量，这种作用就是疏水作用。,2.药物的内在活性,激动剂 k1k2 k3较大无活性物 k1k2拮抗剂 k1k2 k30部分激动剂 k1k2 k3较小,3.影响药效强弱的因素分析,药物-受体的相互作用方式有两种,一种是构象诱导,药物使受体的三级结构发生构象变化,激发细胞级连效应,如果药物和受体发生完全结合,则可以产生这种结构改变;另一种刺激受体的方式是构象选择,在这种情况下,受体可以以两种可互变的形式互存,并达到平衡,其中只有一种受体形式能引起生理刺激并产生药效。药效强弱与亲和力并不成正比，必须要考虑药物分子内在活性。药效强弱除了与内在活性有关外，还与受体数量有关，这对内在活性较低的激动剂的影响更显著。,药物作用的靶和机理,膜和受体 神经递质、激素和自体有效物质的受体 肽能受体 离子通道和膜 免疫系统的淋巴因子和细胞因子酶和其他分子耙 酶 代谢过程 细胞壁 核酸,1.H2受体和H2受体拮抗剂,这类药物由三部分组成：碱性芳杂环，易曲绕四原子链，平面的极性基团（1）碱性基团或碱性芳杂环取代。（2）平面的极性基团。（3）上述组成部分是通过易曲绕旋转的柔性原子链连接链的长度与拮抗性有关。,2.作用于离子通道和膜的药物,普鲁卡因,利多卡因,作用于神经细胞膜的Na+通道，减少Na+离子的内流，阻断神经传导,作用于心肌细胞膜，减缓膜静息电位的去极化,3.黄嘌呤氧化酶及其抑制：别嘌呤醇,4.作用于细胞壁的药物：肽聚糖,二、化学结构与药理活性,（一）药效团 在药物-受体相互作用生成复合物的过程中,第一步就是药物与受体的识别。受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质,这种特征化的三维结构要素的组合就被成为药效团。药效团是药物分子中的部分结构，他们具有特定的理化性质和空间结构，与受体活性位点直接作用并赋予药物预期的生物活性。,药效团有两种类型,一类是具有相同药理作用的类似物,它们具有某种基本结构,另一类是一组化学结构完全不同的分子,但它们可以与同一受体以相同的机理键合,产生相同的药理作用。药效团学说告诉我们,受体所选择的不是配体分子的化学结构本身,它选择的是与受体相互作用相关的配体的理化性质,既分子上官能团的静电,疏水和大小等性质以及官能团在三度空间的位置和方向,这些性质对受体键合至关重要.也就是说这种相互作用是理化性质的亚分子排列,这给药物设计提供了很大的想象空间.,（二）立体因素对药理活性的影响,许多药物可看作是生命体系中外来的化合物,既生物异源物质.它们的立体因素对活性的影响主要表现在药物动力相和药效相两个方面,前者主要是选择性生物转化和选择性排泄,.药物的立体因素对药效相有较大的影响,这些立体因素主要包括光学异构,几何异构和构象异构.,1.光学异构对药理活性的影响,具有等同的药理活性和强度（异丙嗪、丙胺卡因）一个有活性，一个没有活性（L-左旋多巴）产生相反活性（依托唑啉）产生不同类型的药理活性（丙氧芬右旋镇痛、左旋镇咳）,影响分四类,官能团间的距离对药效的影响 反式己烯雌酚两个羟基中氧原子间的距离与雌二醇分子中两个氧原子间的空间长度一致，均为1.45 nm。反式己烯雌酚具有较强的雌激素活性。顺式己烯雌酚两个氧原子间距离较反式小(0.72nm)，活性很低, 顺试异构体的活性仅为反式的十分之一。,2.几何构型对药理活性的影响,一对几何异构体，由于基团间空间距离不同，如果一个能与受体的立体结构相适应，另一个异构体则不能与受体相适应。例如：反式己烯雌酚可与受体相适应，具雌激素活性。顺式己烯雌酚活性很弱。抗精神病药氯普噻吨（泰尔登）顺式作用强于反式。,3.构象异构对生物活性的影响,分子构象是指由于单键旋转而形成的原子的空间不同排列状态。分子中各原子和基团间的空间排列，因单键旋转而发生的立体异构现象称为构象异构。柔性分子存在无数构象异构体，并处于快速平衡状态，不能分离为单一化合物。,药物与受体分子的作用是一种构象动态匹配过程，药物和受体分子都进行了一系列重要构象变化。 能被受体识别并与受体结构互补的构象，才产生特定的药理效应，称为药效构象。药效构象未必是能量最低的优势构象。,生物电子等排和药理活性,生物电子等排是指电子结构相似的原子,游离基,基团和分子具有相似的理化性质。生物电子等排所述及的基团或分子称为生物电子等排体，是具有相同或相反生理效应的基团或分子。,1经典的电子等排体：最外层电子数相等的原子、离子或分子都可认为是电子等排体。,例如：降血糖药氨磺丁脲、甲磺丁脲和氯磺丙脲是一价电子等排体-NH2, -CH3, Cl间相互取代的结果。,2生物电子等排体（非经典的电子等排体）,分子或基团的外电子层相似，或电子密度有相似分布，而且分子的形状或大小相似时，都可以认为是生物电子等排体，或称为非经典的电子等排体。 例如：氟尿嘧啶是用F原子取代正常代谢物尿嘧啶结构中5位上的H原子，得到的抗代谢抗肿瘤药。F与H外层电子数不同，但原子半径相近，为非经典的电子等排体。,抗溃疡药西咪替丁和雷尼替丁是生物电子等排体,定量构效关系作为一种非常重要的药物设计方法, 已经在药物开发中得到了广泛的应用，主要用于先导化合物的优化，已成为药物结构改造的一个有力工具。,第四节 定量构效关系,找出这些药物分子结构性质与它们的活性之间的数学关系，就有可能预测出活性高的药物分子结构，这种方法就是所谓的定量结构活性关系 (Quantitative Structure Activity Relationship，QSAR)。通常把这种药物设计方法称为基于配体（小分子）的设计方法。,定量构效关系方法大体可以分为两类: 二维定量构效关系(2D QSAR) 方法和三维定量构效关系(3D QSAR) 方法,定量构效关系是借助化合物的理化参数或结构参数，以一种数学模型表示有机小分子与生物大分子间相互的情况， QSAR方程的一般形式为：,生物效应 = f（结构性质）,化合物的结构参数化生物活性的定量化或半定量化结构与生物活性相关连的数学模型,出现了3个模型：Hansch-藤田分析；Kier的分子连接性法；Free-Wilson模型,一、Hansch分析,（一）基本操作步骤,1、从先导化合物出发，根据药物化学原 理和一定的规则，设计选择首批化合物并加以合成；2、用离体或活体的生物系统，定量地测 定和评价合成的诸化合物的活性；,3、测定或计算化合物的物理化学参数或 取代基常数；4、计算机驱动多重回归分析程序，用逐 步展开或逐步回归方法，求出某个或几个物理化学参数与生物活性呈显著相关的hansch方程；,定量表示化合物的结构特征 电性参数 立体参数 疏水参数（脂水分配参数） 生物活性强度,化学结构参数,一、电性参数1、Hammett 常数常数常用于有机化学中表示化合物的推拉电子作用。Hammett用两个参数和描述化学结 构与反应速率常数或平衡常数的相关关系。,是基团对苯环上取代基的吸引或排斥电子能力的量度，表示取代基通过诱导效应和共轭效应对苯环上间位或对位电性的影响。是所考察的反应特征值，表示该类反应堆取代基电性变化的敏感程度。,log = log = k和k0分别代表有取代的化合物和母体饱和稳定反应速率常数；K和K0代表有取代的和母体化合物的反应平衡 常数。,kk0,KK0,二、疏水参数,lgP=lgPH+,=1,n,常用的疏水参数有分配系数lgP和疏水常数,三、立体参数,立体参数Es反映所代表基团的大小及它对有机物-受体位相互作用接近的影响。最经典的是Taft Es值，用酸性介质中酯的水解速率常数反映立体因素的影响。氢的Es值为零，基团越大，Es值越负。,四、生物活性强度,是指在规定时间内达到同样效应的药物浓度或剂量。,log(1/C)=a 2+ b + +Es+C,为取代基的疏水常数；是Hansch方程取代基电性常数；Es 是Taft基团立体常数C为常数,（二）Hansch-藤田方程的导出,是从热力学原理出发，考察药物作用的条件和状况，认为复杂结构的药物分子为呈现生物活性，同作用部位的某些细胞成分发生相互作用。机体从给药开始到生物效应的总过程包含有转运和药物受体相互作用，是由许多个单位速率过程和平衡过程所构成。,在瞬间时间产生的生物效应（速率）为d 效应/d t = BKkCC是摩尔浓度或给药部位的初始剂量；K是相继发生的一系列平衡的总平衡常数k是全过程中限速步骤的速率常数B是比例因子。,若其过程是基于稳态学说构成，则效应 BkC若生物评价是用离体组织或器官，药物直接加到组织或器官所处的介质中，转运过程比较快效应 BKC,生物活性强度常常是用在一定的时间内达到同样效应时的浓度或剂量表示，如半数有效浓度 EC50半数抑制浓度IC50半数致死量LD50最低抑制浓度MIC,在测定整个系列化合物的活性时，B为常数，上式可变为：log1/C = logk+ 常数Clog1/C = logK+ 常数CC为等效浓度或等效剂量；1/C或log1/C是药物的生物活性的量度,生物活性值log1/C值是自由能相关的生物学参数。药物的分配系数、电性参数及立体参数的改变，直接影响药物的转运和与受体作用的变化。,Hansch因此提出线性自由能相关方法方程：log(1/C)=a(logP)2+blogP+ +Es+C对于系列化合物，若只改变基本结构上的取 代基，方程变为：log(1/C)=a 2+ b + +Es+ClogP为分配系数；为取代基的疏水常数；是Hansch方程取代基电性常数；Es 是Taft基团立体常数C为常数,二、三维定量构效关系(3D-QSAR),以药物分子和（或）受体分子的三维结构特征为基础，以处理分子的内能和(或)分子间相互作用的能量变化为依据，分析生物活性间的定量关系。目前最常用的方法有： Hopfinger的分子形状分析法（Molecular shape analysis，MSA）； Cripper的距离几何学方法(Distaance geometry，DG)； Cramer的比较分子场分析法(Comparative molecular field analysis ，CoMFA )。其中最常用的是比较分子场分析法。,3D-QSAR技术从2D-QSAR发展而来,不但继承了2D-QSAR优点,而且考虑了化合物三维空间的问题,比2D-QSAR更形象化。随着计算机技术以及新算法的不断出现, 3D-QSAR技术也被不断完善(比如出现4D-QSAR)。在抗HIV药物的研究应用中, 3D-QSAR建立的模型越来越准确可靠,对药物的设计和先导物的优化起到了非常重要的指导作用。相信随着人们对3D-QSAR越来越重视并结合其他的分子模拟技术,在药物研究领域会发挥越来越重要的作用。,三 药物效应的量效关系,药物效应的强弱与其剂量或浓度大小成一定关系，简称量效关系 (dose-effect relationship)。剂量-反应曲线或量效曲线通常以药物的效应为纵坐标，药物的浓度为横坐标，通过作图来表示。,在量效关系中效应有两类表达法，一类是“量反应”，即在个体上反映的效应强度并以数量的分级来表示，如血压升降以mmHg表示，尿量增减以ml表示等，其量效曲线称“量反应” 量效曲线。另一类是“质反应”，即在一群体中某一效应（如死亡、生存、惊厥、睡眠等）的出现，以阳性反应出现频率或百分比表示，其量效曲线称“质反应” 量效曲线。,（一）、量反应量效曲线,以效应强度为纵坐标，剂量或浓度为横坐标作图可得直方双曲线；若将药物剂量或浓度改为以对数剂量或对数浓度表示，则量反应的量效曲线(graded dose-response curve)呈对称的S型曲线。从量效曲线中可知，能引起药理效应的最小剂量（或浓度），称为最小有效量(minimal effective dose)或阈剂量(threshold dose)。,随着剂量或浓度的增加，效应强度也随之增加，但其速率不一。当效应增强到最大程度后，再增加剂量或浓度，效应也不再增强，此时的最大效应(maximal effect, Emax)称为效能(efficacy)。,每个药物由于化学结构的不同，因 而具有独特的量反应量效曲线。药 物的化学结构、作用机制相似的， 其量效曲线的形态也相似。我们可 以通过量效曲线以及效能或等效剂 量来比较各药作用的强弱。当同类 药物比较，等效时的剂量称为效价 强度(potency)。,（二）、质反应的量效曲线,质反应指药理效应以阳性或阴性的形式来表示，其量效曲线称为质反应的量效曲线 (quantal dose-respone curve)。若药物反应以在某一小样本群体中出现的频数为纵坐标，以剂量为横坐标作图，质反应的量效曲线呈常态分布曲线；若以累积频数或其百分率为纵坐标，则质反应呈长尾S型量效曲线。,对50%个体有效的剂量称为半数有效量(median effective dose)，用ED50表示。如效应是中毒，称为半数中毒量（median toxic dose），用TD50表示。如效应