帕金森病早期诊断及治疗课件.ppt

帕金森病早期诊断及治疗,临床特点,静止性震颤肌强直运动迟缓姿势平衡障碍,帕金森震颤,多数患者以震颤为首发症状。静止性震颤。多为不对称性。情绪激动或精神紧张时加剧，睡眠中可完全消失。,肌强直,初期患者感到患肢运动不灵活，有僵硬或紧张的感觉，出现动作困难。对侧肢体的自主运动可诱导出肌张力的增高。“铅管样强直”、“齿轮样强直”。,运动迟缓的具体表现,一般性表现：动作启动困难自主动作变慢、幅度变小重复动作易疲劳做序列性动作困难不能同时做多个动作僵住,特殊表现：解系鞋带、扣纽扣难“小写症”“面具脸”手摆动减少流涎言语减少，语音低沉、单调。,姿势平衡障碍,慌张步态病人站立不稳，肢体反射减弱，容易向前或向后倒。后拉试验提示疾病已进入中晚期,其他,植物神经功能紊乱现象，如唾液和皮脂腺分泌增多，汗分泌增多或减少。小便排泄困难或/和直立性低血压，多在疾病晚期，使用左旋多巴后。疾病晚期，部分病人可合并痴呆或抑郁等精神症状。,定义,帕金森病综合征：以震颤、运动迟缓、肌张力增高、姿势平衡障碍为临床特征的一组疾病症侯群。帕金森病：病因不明的帕金森病综合征。继发性帕金森病：由已知原因所致的帕金森病综合征，如脑炎引起的。帕金森病叠加综合征：具有帕金森病综合征和其它症状的一组神经变性疾病。,诊断步骤,Step1: 帕金森综合征的诊断：运动迟缓 (主动运动起动慢,重复动作速度逐渐减慢,幅度减小）;至少下列中一项:肌强直;4-6hz静止性震颤 ；姿势不稳,非视觉、前庭、小脑或本体觉病变引起；,诊断步骤,Step2:帕金森病排除标准：反复脑卒中史，帕金森症状阶梯式进展；反复脑外伤病史；明确的脑炎病史；动眼危象；症状发作时安定药物治疗有效亲属中多人患病症状持续缓解3年后依然单侧表现核上凝视麻痹小脑症状；早期严重的自主神经功能障碍；早期严重的痴呆伴有记忆、语言和行为异常；Babinski 征阳性CT发现脑肿瘤和交通性脑积水；大剂量Ldopa治疗无反应（排除吸收不良）,诊断步骤,Step3：帕金森病诊断支持标准：单侧发病静止性震颤进行性发展两侧不完全对称，发病一侧严重 L-dopa治疗反应良好（70100）严重L-dopa引起舞蹈症L-dopa治疗有效5年或更长；病程10年以上,Hughes AJ, et al. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1992;55(3):181-184,三个步骤,确定是否属于帕金森综合症（具备运动迟缓和肌强直、46Hz静止性震颤、姿势步态异常；运用排除标准进行排除；在第一二步基础上，具有任何三种特有症状即可诊断 帕金森病,Differential diagnosis,早期帕金森病与其他帕金森综合征主要鉴别要点：左旋多巴治疗反应差 发病时症状对称 病情迅速进展 缺乏震颤 自主神经功能障碍,MSA,any 2 of these features provided a sensitivity of 87.1% and a specificity of 70.5% for distinguishing MSA from PD:(1) 自主神经症状 (体位性低血压，尿便障碍和性功能障碍)(2)左旋多巴治疗反应差 (3) 早期症状波动 (4)肌强直发病,结论,帕金森早期的明确诊断对于合适的治疗至关重要需要与一系列帕金森综合征鉴别： MSA, PSP, drug-induced parkinsonism, vascular parkinsonism, and essential tremor诊断指南的运用有利于降低误诊率病史和临床症状，诊断性治疗，各种影像学检查综合运用有利于早期正确诊断和治疗,帕金森病的治疗,帕金森病药物治疗, 多巴替代治疗 多巴胺受体激动剂 单胺氧化酶B抑制剂 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂 促多巴释放剂：金刚烷胺 抗胆碱能药：安坦等 腺苷A2A受体拮抗剂Vitaline CoQ10, 1967年Cotzias等首先应用左旋多巴（Levodopa） 于治疗帕金森病 左旋多巴为治疗PD的“金标准”，能够有效缓解PD 患者症状 改善功能障碍，工作能力和独立的日常生活活动 能力 使用原则：从小剂量开始逐渐加量，争取以最小 的剂量获得满意的临床疗效 长期大量使用后会引起运动波动及运动障碍 何时应用左旋多巴治疗,左旋多巴PD治疗的“金标准”,左旋多巴用药原则细水长流不求全效最小剂量达到满意效果,左旋多巴常用剂量300 mg600 mg/d（左旋多巴剂量）饭前1小时或饭后1个半小时服用急性副作用恶心、呕吐和直立性低血压 长期副作用运动并发症 (30%-50%的PD患者在左旋多巴治疗5年后出现) 非运动症状,复方左旋多巴制剂美多芭 苄丝肼（Benserazide）左旋多巴息宁卡比多巴（Carbidopa）左旋多巴常用剂型有标准片和控释片,左旋多巴各种剂型的应用,复方左旋多巴美多芭标准片（50/200）起效快、半衰期短从1/4片开始渐增至最低有效剂量通常不超过4片/日,息宁控释片（50/200）相对药效时间较长多用于症状波动的晚期PD 患者以增加“开期” 生物利用度较低，只相当于 美多芭的70%,血药浓度稳定作用时间长，服药次数较标准片减少38-42。,复方左旋多巴控释剂特点,高蛋白饮食影响左旋多巴的疗效: 影响左旋多 巴在十二指肠中的吸收, 阻碍左旋多巴通过血 脑屏障。用药宜在餐前1小时或餐后11/2小时，餐前用 药比餐后用药疗效更好。食谱：早、中餐以碳水化合物为主，晚餐以蛋 白质为主。,左 旋 多 巴 与 饮 食 关 系,左旋多巴的主要并发征,症状波动 疗效衰退、晨僵、肌张力障碍、冻结运动障碍 剂峰运动障碍、双相运动障碍精神症状,可绕过变性的神经元，直接刺激DA受体；多数不依赖内源性DA及其合成酶的存在，可延长 L-多巴的有效性；选择性激活DA受体；在纹状体内半衰期长，有利于克服症状波动；不产生游离基团或潜在的毒性代谢物，不损伤DA 神经元；在肠道吸收和经过血脑屏障的过程中，不与蛋白 质或氨基酸发生传输竞争；并可以非胃肠道给药；可能具有神经元保护作用。,多巴胺受体激动剂优点,DA受体激动剂 麦角类衍生物 溴隐亭(bromocriptine) 培高利特(pergolide) 麦角乙脲(lisuride) -二氢麦角隐亭(克瑞帕) 卡麦角林(cabergoline)非麦角类衍生物 吡贝地尔(piribedil)缓释剂（泰舒达） 罗匹尼罗(ropinirole) 普拉克索(pramipexole) 阿朴吗啡(APOKYN，Apomorphine)：针剂 罗替戈汀(Rotigotine)：硅树胶贴剂（透皮贴片）,帕金森病伴症状波动者帕金森病无症状波动的早期患者帕金森病晚期，因脑内缺乏多巴脱羧酶而应 用复方左旋多巴无效者,多巴胺受体激动剂治疗适应证,多巴胺受体激动剂早期治疗帕金森病,可能减少症状波动与运动障碍的发生率减少左旋多巴的使用剂量可能具有神经保护效应，延缓疾病的进展改善PD的运动症状,DA受体激动剂的分类、半衰期和常用剂量,多巴胺受体激动剂的用法,小剂量、缓慢递增；与复方左旋多巴合用的疗效较单用强；减少复方左旋多巴的用量；严格掌握“个体化”。,早期治疗,DA受体激动剂急性副作用与左旋多巴类似易引起精神症状（幻觉和精神病） 红斑性肢痛症肺或腹膜纤维化雷诺现象 突发睡眠发作限制性瓣膜心脏病 (培高利特),少见,与左旋多巴合用的疗效,进一步提高左旋多巴作用， 显著改善PD症状。 缓解症状波动和运动障碍。 降低左旋多巴用量。,抑制DA分解代谢, 单胺氧化酶抑制剂（MAOI-B）： 丙炔苯丙胺（Deprenyl,Selegiline,Jumex)。 儿茶酚-氧位-甲基转移酶抑制剂(COMT-I):答是美（Tasmar），珂丹（Comtan）。,左 旋 多 巴 的 代 谢 途 径,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),多 巴 胺 Dopamine,左 旋 多 巴 Levodopa,3 氧 甲 基 多 巴( 3- OMD),甲 氧 基 络 胺 (3-MT),二 羧 基 苯 乙 酸 (DOPAC),高 香 草 酸 (HVA),多 巴 胺 (Dopamine),COMT,X,X,COMT,COMT,COMT,MAO,MAO,X,X,X,多 巴 脱 羧 酶 DDC,多 巴 脱 羧 酶 DDC,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,Tolcapone,外 周,脑 内,载 体,苄 丝 肼 卡 比 多 巴,COMT-I(答是美)的作用, 提高左旋多巴的疗效 延长“开”期时间约25 缩短“关”期时间约40 减少左旋多巴用药约30,COMT-I(答是美)的副作用, 多巴胺能：与复方左旋多巴相同 非多巴胺能：腹泻,COMT-I的适应证, 帕金森病伴症状波动者 帕金森病无症状波动者,COMT-I(答是美)的用法, 答是美 50mg，tid开始，一般100-150mg, tid，最大不超过200mg，tid。 须与复方左旋多巴同时服用，单用无效 用药1-2天即有效，需同时减少复方左旋 多巴剂量。,Comtan(Entacapone), 与Tasmar 一样，同属于COMT-I， 对帕金森病治疗有效。,Stalevo,Carbidopa+ Levodopa+EntacaponeStalevo 50: Carbidopa12.5mg+ Levodopa50mg+ Entacapone200mgStalevo 100: Carbidopa 25mg+ Levodopa 100mg+ Entacapone 200mgStalevo 150: Carbidopa 37.5mg+ Levodopa 150mg+Entacapone 200mg,MAO-B抑制剂, 增加脑内DA释放与合成，减少DA的分解代谢。延长DA的作用时间。 增强左旋多巴的疗效，减少左旋多巴用量约25 。 疾病早期与维生素E合用(DATATOP) 可能有延 缓疾病进展的作用。,MAO-B抑制剂的适应证, 帕金森病伴症状波动患者 帕金森病无症状波动的早期患者,单胺氧化酶B型抑制剂, 丙炔苯丙胺(Deprenyl,Selegiline,Jumex) Lazabemide(R019-6327) Rasagiline,与左旋多巴合用，5-10mg/日，早、中午应用，勿午后服用。 与维生素E合用(DATATOP), 用于疾病早期， 推迟复方左旋多巴应用。,丙炔苯丙胺(司来吉兰、咪多吡),腺苷A2A受体拮抗剂,双盲、安慰剂对照，观察时间为6周，所有患者头两周均 给予安慰剂，然后接受2周40mg/日和2周80mg/日KW- 6002胶囊。15例中至重度PD患者，男8例，女7例，年龄6312岁， 平均病程8.16.2年。在研究前均稳定单用左旋多巴或短 时间与多巴胺受体激动剂联用达4周以上。所有患者均有症状波动，6名有剂峰异动症。于第2、4、6周进行疗效评定。,结果：试验组12例，安慰剂组3例。服用KW- 6002 40mg和80mg时的血浆浓度分别为323 35ng/mL和66854ng/mL。 左旋多巴剂峰浓度时并不影响KW-6002血浆浓 度（40mg时为34324ng/mL，80mg时为725 65ng/mL）。,其他对症治疗药物 抗胆碱能药安坦东莨菪碱开马君苯甲托品金刚烷胺,安坦（Artane）适用于静止性震颤为主且认知功能完好年轻患者 起始用量为1mg BidTid 2mg Tid 前列腺增生或闭角型青光眼的患者需慎用 撤药效应（withdrawal effects）PD症状的急性恶化（acute exacerbation）,金刚烷胺（Amantadine） 有一定的抗PD效果 （有限）可能有神经保护作用 初始用量为50mg，BidTid必要时可增至100mg BidTid 中枢副作用：意识模糊、幻觉、失眠和梦魇 外周副作用：网状青斑、脚踝水肿、口干、视力模糊 撤药效应,辅酶Q10,多中心随机双盲对照临床研究80例平均分为4组 安慰剂组、服用辅酶Q10 300mg/d、600mg/d、1200mg/d随访16月：服用1200mg/d药物组UPDRS增加最少，与安慰剂组有显著差异（P0.01),Arch Neurol 2002; 59(10)：15411550,辅酶Q10,Arch Neurol 2002; 59(10)：15411550,P0.05,维生素E Vitaline CoQ10谷氨酸释放抑制剂力如太(riluzole),帕金森病的治疗进展,神经保护治疗 一旦诊断，尽早治疗 如果保护性治疗疗效确切，应在功能障碍出现前就开始治疗对症治疗 1.早期治疗 2.晚期治疗 1）运动并发症 2）其他症状,神经保护治疗,神经保护治疗,单胺氧化酶B型（MAO-B）抑制剂 司来吉兰（Selegiline）Zydis SelegilineRasagiline,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）,神经保护治疗,司来吉兰（Selegiline）用量：2.55mg，每日二次（早、中午）副作用：运动障碍（异动症） 精神障碍 老年患者初始剂量2.5mg（每日二次） 根据需要再增至5mg,神经保护治疗,Zydis Selegiline 经口腔粘膜吸收 吸收更有效、更稳定，更安全 Rasagiline 正处于III期临床试验中,神经保护治疗,潜在的神经保护剂（未经循证医学验证）（1）谷氨酸毒性阻滞剂 兴奋性氨基酸拮抗剂 谷氨酸释放抑制剂（如利噜唑）谷氨酸再摄取增强剂 一氧化氮合成抑制剂 多（ADP-核糖）聚合酶抑制剂,神经保护治疗,（2）抗氧化剂 自由基捕获剂（VitE，谷胱甘肽） 谷胱甘肽 铁螯合剂（3）钙通道阻滞剂（4）促线粒体生物能转换剂肌酸辅酶Q10 银杏制剂烟碱肉毒碱,神经保护治疗,（5）抗炎制剂 非甾体抗炎剂（如COX-2抑制剂）（6）类固醇雌激素 （7）营养因子 胶质细胞源性神经营养因子（GDNF） 免疫菲林（Immunophillins）,神经保护治疗,（8）移植策略 人胎脑黑质细胞移植猪胎脑黑质细胞移植 （9）抗凋亡制剂 去甲基司来吉兰，TCH-346 Caspase抑制剂 （10）维持线粒体孔关闭的制剂（如环孢霉素) （11）防止蛋白积聚和聚合的制剂,何时开始对症治疗,？,早期治疗,首选药物,左旋多巴,多巴胺受体激动剂,早期治疗,影响初始用药的因素（1）年龄 年轻患者（65岁）首选DA受体激动剂 年老患者首选复方左旋多巴年老患者不提倡用抗胆碱能药、金刚烷胺 （2）认知损害 多主张服用复方左旋多巴（即释型为最佳）避免复杂用药,早期治疗,影响初始用药的因素（3）疾病的严重程度 （4）失业危险（5）经济承受能力,早期治疗,晚期治疗,晚期PD的各种表现 （1）运动并发症 症状波动 运动障碍（2）其它症状 1）神经精神障碍 2）自主神经功能紊乱 3）摔跤 4）睡眠障碍,症状波动原因,外周原因:胃排空速度减慢 饮食中蛋白太多 血中半衰期缩短 中枢原因:对多巴胺受体脉冲式刺激多巴胺贮存能力下降多巴胺受体的变化,运动并发症治疗,症状波动处理原则,手术治疗,药物调整,调整蛋白饮食,运动并发症治疗,运动障碍处理原则,复方左旋多巴减量，增加次数,复方左旋多巴减量，加用DR激动剂,复左旋多巴减量，加用COMT抑制剂,停用复方左旋多巴控释片,金刚烷胺,药物调整,手术治疗,运动并发症治疗,肌张力障碍 晨起肌张力障碍 睡前加用控释片或长效DA受体激动剂起床前服用左旋多巴标准片或水熔制剂左旋多巴治疗后效果最显著时 处理同“剂峰运动障碍”,运动并发症治疗,药物治疗无效时可考虑手术治疗,运动并发症治疗,手术方法与治疗目标（1）损毁术丘脑切开主要治疗震颤苍白球切开对震颤、强直、运动不能、步态异常、姿势障碍和药物引起的运动障碍均有效丘脑底核切开同苍白球切开术,运动并发症治疗,（2）深部高频脑刺激丘脑DBS同丘脑切开术苍白球内侧部DBS同苍白球切开术丘脑底核DBS同苍白球切开术（3）移植人胎脑黑质移植猪胎脑黑质移植 功能重塑 神经营养因子移植（如GDNF）干细胞,不同手术的优缺点,+ 轻度改善；+ 中度改善；+ 显著改善 *双侧手术的危险性：1 最小；2 较大；3 最大,其它症状的治疗,神经精神症状依次减少或停用抗胆碱能药金刚烷胺司来吉兰DA受体激动剂,其它症状的治疗,认知障碍和痴呆 纠正感染、脱水、电解质失调或其他代谢异常等回顾用药史，停用不必要的药物如有可能，停止镇静药和抗焦虑药的应用若采取以上措施患者仍有意识模糊或幻觉，则将左旋多巴逐步减量还可以考虑应用胆碱酯酶抑制剂 安理申（aricept）或艾斯能（exelon）等,其它症状的治疗,幻觉和谵妄 药物调整 神经安定剂 禁忌：氟哌啶醇、奋乃静、氯丙嗪 （阻滞纹状体D2受体而加重PD症状）适用：氯氮平、奥氮平、喹硫平 （选择性阻断边缘和皮质的D3、D4和D5受体）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 抑郁更好地抗PD治疗 心理治疗抗抑郁治疗 选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）,其它症状的治疗,行为和情绪障碍 易激惹 更好地控制症状波动 抗焦虑治疗 阿普唑仑、劳拉西泮、地西泮焦虑和惊恐发作 更好地抗PD治疗 抗抑郁治疗抗焦虑治疗,其它症状的治疗,自主神经功能障碍 （1）便秘 饮食调整增加运动停用抗胆碱能药 大便软化剂多库酯钠或乳果糖番泻叶，龙荟丸 西沙必利,其它症状的治疗,（2）位置性低血压 确定和去除引起低血压的药物（抗高血压药或利尿剂）缓慢加药（左旋多巴、DA受体激动剂）健康宣教（增加盐和水的摄入量睡眠时应抬高头位等）药物治疗 肾上腺皮质激素类药物（氟氢可的松 ）-肾上腺素能激动剂（米多君 ）促红细胞生成素,其它症状的治疗,摔跤姿势反射障碍冻结和慌张步态,目前缺乏有效的措施,其它症状的治疗,睡眠障碍 （1）失眠 a)与夜间的PD症状相关 加用左旋多巴控释片长效DA受体激动剂COMT抑制剂 若由运动障碍引起的，睡前服用的抗帕金森药司来吉兰或金刚烷胺减量或停用 b)特发性失眠 短效的镇静安眠类药物,其它症状的治疗,（2）梦魇 减量或停用睡前服用的抗PD药 小剂量服用氯氮平 （3）不宁腿综合征（RLS）和周期性肢动症（PLMS）DA受体激动剂 增加睡前左旋多巴控释片的剂量 小剂量服用氯硝西泮、阿片类药物,其它症状的治疗,(4)醒觉不全和无意识睡眠 将日间服用的具镇静作用的药物减量 抗抑郁药 睡前服用小剂量曲唑酮,康复治疗,重要的辅助治疗手段特殊的训练和指导（语言、进食、行走等）辅助工具的运用,Thanks !,