抗结核药品不良反应的处理原则及方法课件.pptx

抗结核药品不良反应的处理原则及方法,北京结核病胸部肿瘤研究所结合科 高孟秋,目的,早期、正确地处理药品不良反应是保证患者依从性、取得治疗成功的关键。保证用药安全，减少医疗纠纷，杜绝医疗事故,第一节 药品不良反应的判定,是否是不良反应?严重程度?,一、病史的采集,出现症状与用药的时间关系 时间顺序 是判断是否为药物不良反应的主要依据 采集基线值 临床用药前记录患者的症状体征以及进行基础检查（如肝、肾功能、血常规、尿常规）。,一、病史的采集,一、病史的采集,（三）借鉴患者的既往用药史中已出现的药品不良反应 例如：患者服用异烟肼曾出现过精神症状，则服用丙硫异烟胺时极有可能再出现精神症状。,一、病史的采集,（四）注意患者的基础疾病史、种族、性别、年龄及家族遗传病史。在快乙酰化种族中，服用异烟肼出现肝功能损害的比例远远大于慢乙酰化者。直系亲属中有应用链霉素导致失聪，则患者在应用氨基糖苷类药品时容易出现耳毒性。既往有慢性肝炎病史或酗酒史者服药后易出现肝功能的损害,一、病史的采集,（五）注意与原有疾病的症状、体征相鉴别。服药后出现的胃部不适，应该与原有的胃肠疾病相鉴别。出现骨髓抑制时应该与原发骨髓造血系统疾病及结核菌毒素引起的骨髓抑制相鉴别。,二、体格检查,对可疑出现药品不良反应的患者，应该重视体格检查，及时发现患者没有主诉的体征，比如黄疸、肝脾肿大、皮肤及粘膜出血点、皮疹等，还应该注意观察患者的精神状态,三、实验室检查,实验室检查对判断患者是否存在药品不良反应及药品不良反应的程度至关重要，同时实验室检查还可以发现一些隐匿的、无临床症状的药品不良反应。比如肝功能损害早期的转氨酶升高、肾损害早期的尿蛋白阳性和肌酐、尿素氮升高。实验室检查结果的判定应注意与服药前基础值比对，还应该与基础疾病引起的异常相鉴别。因此，对于服用抗结核药品治疗的患者，在服药前及服药后应该定期进行实验室检查（血常规、尿常规、肝功能、肾功能等）。,四、除激发及再激发试验,除激发试验（dechallenge ） 在用药过程中出现药品不良反应，停药后反应消退，就增强了对药品反应的怀疑，此法称为再激发试验（rechallenge） 是用来证实某些药品存在时可激发疾病，当去除该药品时疾病即消失或恢复正常。具体做法是在某些药品停用、不良反应消失后，再给与该药试验剂量，能可靠地发现引起不良反应药品的症状重现。,第二节 抗结核药品不良反应处理原则,一、去除可能的诱因,药品:食物: 外界其他可能的诱因,二、完善实验室检查,目的： 查明累及的系统脏器及其严重程度。常规检查项目： 肝功能、肾功能、血常规、尿常规非常规检查项目：视力、听力、甲状腺功能,三、出现不良反应后抗结核药品使用原则,（一）出现头痛、末梢神经炎及精神异常（二）出现听力逐渐下降，或出现耳鸣、眩晕症状并逐渐加重，应及时停用氨基糖苷类药品,三、出现不良反应后抗结核药品使用原则,（三）ALT ALT 2 N 密切观察 3N ALT 2N: 注意观察病情变化，适当给予辅助药品治疗； ALT 3 N: 及时停用部分结核药或全部停用 急慢性肝坏死: 应及时停用全部抗结核药品，并住院进行观察及抢救。,三、出现不良反应后抗结核药品使用原则,（四）出现轻微过敏反应可严密观察并判断何种药品引起，必要时调换药品。重症过敏反应（如流感综合症、骨髓抑制、剥脱性皮炎、急性溶血性反应等）应及时停用全部药品，必要时住院治疗。,三、出现不良反应后抗结核药品使用原则,（五）较重胃肠道反应可将药品分次服用或给予对症治疗。仍不缓解者，应停用引起反应的药品，更改治疗方案。（六）视神经炎多由乙胺丁醇引起，应及时更换药品。,三、出现不良反应后抗结核药品使用原则,（七）关节疼痛多由吡嗪酰胺或乙胺丁醇等药品引起。经对症治疗无好转者或症状特别重者应停药观察，或换用其它药品治疗。（八）引起严重不良反应（如：过敏性休克、剥脱性皮炎、骨髓抑制、急性溶血反应、血小板减少性紫癜、视神经损害、听力下降、肝功能衰竭）的药品，一般不再重新使用。,四、对症治疗,（一）解毒应用特异性解毒药品对抗药品的毒性反应。如选用大剂量维生素B6来解救异烟肼中毒（维生素B6, 100300mg/次，一天一次，静脉注射或肌内注射）。由吡嗪酰胺引起的尿酸升高可以应用别嘌呤醇或丙磺舒（别嘌呤醇，100mg/次，一日三次，口服；丙磺舒，500mg/次，一日二次）通过抑制尿酸合成、促进尿酸排泄来治疗。肝损害可以应用还原型谷胱甘肽、硫普罗宁等解毒治疗（具体用法详见本章第三节）。,（二）应用抗组胺类药品对于由抗结核药品引起的过敏反应，尤其是以皮疹、瘙痒、水肿为主要表现的药品不良反应，可以应用抗组胺类药品。抗组胺类药品作为H1受体阻断剂与组胺竞争靶细胞上的H1受体，使组胺不能与H1受体结合而发挥抗组胺作用。其主要药理作用：抑制血管渗出和减少组织水肿；抑制平滑肌收缩，从而拮抗组胺引起的支气管、胃肠道等平滑肌收缩以及毛细血管扩张和通透性增加；抗胆碱、止痛、麻醉作用。,四、对症治疗,（三）补充液量，促进排泄根据患者心、肺、肾功能状况，适量增加静脉补液量，促进药品排泄，尽可能降低损害药品的血药浓度。静脉补液以5% 或10% 葡萄糖为主，适量加入维生素C（每日23g），以补充热量的消耗和解毒。静脉补液时应注意液体出入量及水、电解质平衡，严防发生心功能不全、肺水肿。（四）对症治疗根据各系统受损程度，给予积极对症治疗，缓解症状（详见本章第三节），以利继续抗结核治疗。,五、应用肾上腺皮质激素,（一）应用原理： 1. 抑制巨噬细胞对抗原的吞噬和处理 2.小剂量细胞免疫 大剂量B细胞浆细胞抗体 3.激素具有阻断抗原抗体复合物形成，抑制肥大细胞组织胺 细胞膜通透性过敏介质形成,五、应用肾上腺皮质激素,4.激素的强大抗炎作用，抑制白细胞和巨噬细胞移行至血管外，降低其游走、吞噬和消化等功能，因而减弱对炎症区域的浸润5.激素尚能抑制磷酸酯酶A2，减少磷脂释放花生四烯酸，从而减少前列腺素，白三烯的形成,（二）应用指征：过敏反应严重的毒性反应已经或即将对患者重要器官产生严重的功能损害威胁患者的生命安全,五、应用肾上腺皮质激素,（三）应用原则： 早期 适量 短程,六、转诊,当发生严重药品不良反应时，应住院治疗，并请专科医生会诊。条件允许时积极采用血滤、透析、人工肝脏等疗法对症治疗，挽救患者生命。,第三节 各脏器、系统常见药品不良反应的处理,一、肝脏损害的处理,药物性肝损害主要与患者肝脏的健康状态和肝本身遗传特异质有关。有文献报道抗结核药物引起的药物性肝损害占药物性肝损害的33.7%。用药前肝脏有病理损害者，如患有乙型病毒性肝炎、酒精中毒性肝炎和营养不良的患者，抗结核治疗后更易发生肝损害。有报道指出乙肝病毒标志物（包括HBsAg+HBeAg、HBcAb 或HBeAb）阳性者出现肝功异常者达35.6%，而阴性者只有9.7%。在我国乙肝病毒携带者高达人口总数的10%，因此在应用抗结核药物时应严密监测肝功能。,肝脏本身的特点,结构特点：肝为竇状结构、肝内膜为有孔内膜血流特点：肝血流量约占心输出量的25%，口服给药时，药物经胃肠道吸收后必须经过肝的首过代谢才能进入体循环，此外药物进入体循环后可再次通过肝，故肝脏比其他器官更多地暴露于药物的高浓度下分布特点：药物进入肝后，很快与肝的转运蛋白结合，从而限制了药物像肝外的反向扩散而被转运至肝内质网代谢或经肝小管膜分泌入胆汁 。因大多数药物为亲脂性，必须经肝转变为亲水性物质才能经尿液和胆汁排泄，这种转变过程使药物对肝产生潜在的毒性作用遗传因素：,药物在肝脏的代谢,药物 口服/肌注/静脉 肝脏 P450(相期) 代谢产物 药理作用 毒性作用谷光苷肽,硫酸葡萄胺(相期) 水溶性物质 排泄, 肝损害的预防及监测,治疗前应该对患者的肝功能进行评估 高危人群：慢活肝炎、酒精中毒性肝炎、脂肪肝、各种原因引起的肝硬化、高龄、严重营养不良、合并用药中有导致肝脏损伤的药物如免疫抑制剂、抗癫痫药物等制定出安全、有效的抗结核治疗方案。,定期监测肝功能一般情况下在用药后2周、4周，以后在治疗中每4周复查肝功能，对有食欲不振、恶心、呕吐、厌油腻，肝区疼痛或皮肤、巩膜黄染时应及时复查肝功能对高危人群更应密切监测， 一旦发现肝功能受损，根据肝损害的严重程度，作出相应的处理。,预防性应用保肝药品? 建议: 对于可能发生药品性肝损害的高危人群，适当的保肝药品，以保证抗结核治疗的顺利进行。,发生药物性肝损害时的临床对策,1.根据肝功能损害程度调整抗结核治疗方案 肝功能异常： 40U/LALT80U/L 患者无相关症状和体征时，密切注意肝功能变化，每周检查一次，可以继续原方案； 轻度肝损害：80U/LALT120U/L，或2NTB3N ，病人无症状或仅有轻微症状时，调整抗结核治疗方案，停用利福平、吡嗪酰胺； 中、重度肝损害及发生肝衰竭时：停用所有可能引起肝损害的药物，积极保肝治疗。,2、加速肝细胞解毒。针对药品对肝细胞产生损伤的机制，应用葡醛内酯、甘草酸二铵、还原型谷胱甘肽及硫普罗宁等加速解毒，保护肝细胞。,3、促进黄疸的消退。如患者同时出现黄疸，则应积极促进黄疸的消退，防止因胆汁淤积造成的肝细胞进一步缺氧性坏死。4、促进肝细胞恢复。促肝细胞生长肽能刺激肝细胞 DNA合成，促进肝细胞再生，恢复肝细胞功能，改善肝脏枯否氏细胞的吞噬功能。,5、如果治疗方案中含有异烟肼，异烟肼中毒需应用大剂量的维生素B6来解救。用法：维生素B6100300mg加入10%葡萄糖溶液中静脉输入，一日一次。6、积极处理腹胀。因为肝细胞受损后，消化酶分泌减少，患者可出现不同程度的腹胀，腹胀后加重了肠道有毒物质经肝肠循环进入肝脏，致使肝细胞再次受损。处理腹胀的办法包括：补充消化酶、增强胃肠蠕动、酸化结肠；应用乳酶生、西沙必利、乳果糖等药品治疗。,7、改善一般状态。补充足够的液量和热量、维生素，补充蛋白质、支链氨基酸、必要电解质等。8、当发生重症肝损害和肝衰竭时，应住院治疗，除积极保肝、对症治疗，必要时可行血滤、血浆置换等措施，挽救患者生命。9、发生药物性肝损害后的化疗方案，要根据患者的病情、肝功能损害的严重程度、肝脏基础情况来制定。,（三）常用保肝药品及对症治疗药品,1、葡醛内酯,（1）药理作用：能使肝糖原增加，脂肪储量减少。有一定的解毒作用。（2）用法用量：口服：0. 1 g 0.2g/次，一日3次。肌内注射或静脉注射： 0.1 g 0.2g/次，一日12次。,2、甘草酸二铵,（1）药理作用：本品是中药甘草有效成分的第三代提取物，具有较强的抗炎、保护肝细胞膜及改善肝功能的作用。该药在化学结构上与醛固酮的类固醇环相似，可阻碍可的松与醛固酮的灭活，从而发挥类固醇样作用，但无皮质激素的药品不良反应。,2、甘草酸二铵,（2）用法用量：口服：一次150mg，一日3次。静脉注射：一次150mg，以10%葡萄糖注射液250ml稀释后缓慢滴注，一日1次。（3）药品不良反应：主要有纳差、恶心、呕吐、腹胀、皮肤瘙痒、荨麻疹、口干和浮肿，心脑血管系统有头痛、头晕、胸闷、心悸及血压升高。以上症状一般较轻，不必停药。对本品过敏者禁用，严重低钾血症、高钠血症、高血压、心衰、肾衰竭患者禁用。,3、硫普罗宁,（1）药理作用：动物试验表明，本品对硫代乙酰胺（TAA）、四氯化碳（ CCl4）所造成动物急性肝损伤模型中血清AST、ALT升高有降低作用，对慢性肝损伤模型引起的甘油三酯的蓄积有抑制作用；可以促进肝糖原合成，抑制胆固醇增高，有利于血清白蛋白/球蛋白比值回升。主要用途：用于改善各类急慢性肝炎的肝功能；用于脂肪肝、酒精肝、药品性肝损伤的治疗及重金属的解毒；可降低放化疗的毒副反应，并可预防放化疗所致的外周白细胞减少和二次肿瘤的发生；对老年性早期白内障和玻璃体浑浊有显著的治疗作用。,3、硫普罗宁,（2）用法用量 静脉滴注：一次200mg300mg，一日一次，连续24周。 口服：一次100 mg200mg，一日3次。（3）药品不良反应 消化系统：食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状偶有发生，味觉异常罕见，可减量或暂时停服；过敏反应：偶有瘙痒、皮疹、皮肤发红等情况，应停用本品；长期、大量服用可出现蛋白尿或肾病综合症（罕见）应减量或停用；其它：胰岛素性自体免疫综合症（罕见），出现疲劳感和肢体麻木时应停用。重症肝炎或伴高度黄疸、顽固性腹水等患者要慎用，孕妇、哺乳期妇女禁用,4、还原型谷胱甘肽,（1）药理作用： 还原型谷胱甘肽（GSH）是人类细胞质中自然合成的一种肽，能激活多种酶如巯基(-SH)酶，从而促进糖、脂肪及蛋白质代谢，并能影响细胞的代谢过程； 通过巯基与体内的自由基结合，可以转化成容易代谢的酸性物质从而加速自由基的排泄，有助于减轻化疗、放疗的毒副作用 通过转甲基及转丙氨基反应，GSH还能保护肝脏的合成、解毒、灭活激素等功能，并促进胆酸代谢，有利于消化道吸收脂肪及脂溶性维生素（A、D、E、K）。,4、还原型谷胱甘肽,（2）用法用量：静脉注射：1.21.8g/日，将之溶解于注射用水后，加入100ml生理盐水中静脉滴注，或加入少于20ml的生理盐水中缓慢静脉注射。肌肉注射给药：将之溶解于注射用水后肌肉注射。,5、多烯磷脂酰胆碱,（1）药理作用：当患肝脏疾病时，肝脏的代谢活力受到严重损伤。多烯磷脂酰胆碱可提供大剂量容易吸收利用的高能多烯磷脂酰胆碱，这些多烯磷脂酰胆碱与肝细胞膜及细胞器膜相结合。另外可分泌入胆汁。多烯磷脂酰胆碱具有下列生理功能：使受损的肝功能和酶活力恢复正常；调节肝脏的能量平衡；促进肝组织再生；将中性脂肪和胆固醇转化成容易代谢的形式；稳定胆汁。（2）用量用法：静脉输注：严重患者每天输注2-4安瓿（232.5mg/安瓿）。如需要，每天剂量可增加至6-8安瓿。严禁用电解质溶液(生理盐水，林格液等)稀释，只能用不含电解质的葡萄糖溶液稀释(如5%/10%葡萄糖溶液，5%木糖醇溶液)。若用其它溶液配制，混合液PH值不得低于7.5，配制好的溶液在输注过程中保持澄清。口服：开始时每日3次，每次456mg。每日服用量最大不能超过1368mg。病情缓解后剂量可减至每日3次，每次228mg维持剂量。口服注意餐后用足够量的液体整粒吞服，不要咀嚼(推荐餐中服用便于消化)。 （3）药品不良反应：在大剂量时偶尔会出现胃肠道功能紊乱(腹泻)。,6、联苯双酯,（1）药理作用：本品为我国创制的一种治疗肝炎的降酶药品，是合成五味子丙素时的中间体。小鼠口服本品150 mg/kg 200mg/kg，可减轻因四氯化碳所致的肝脏损害和谷丙转氨酶（ALT）升高。对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化、四氯化碳代谢转化为一氧化碳有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。本品亦可降低泼尼松诱导所致的肝脏ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝脏再生。本品的降酶作用并非直接抑制血清及肝脏ALT活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是肝组织损害减轻的反映。本品对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。对部分肝炎患者有改善蛋白代谢作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。对乙肝表面抗原（HbsAg）及e抗原（HbeAg）无阴转作用，也不能使肿大的肝脾缩小。（2）用量用法：口服：滴丸剂，7.5mg/次，每日3次，必要时9.0mg15mg/次，每日3次； ALT正常后改为7.5mg /次，每日3次，并逐渐减量，直至停用。（3）药品不良反应：个别患者可出现轻度恶心。有报道本品治疗过程中出现黄疸恶化，应引起注意。本品停药时为防止转氨酶反跳，应注意逐渐减量。,7、双环醇,（1）药理作用：双环醇对多种化学性、免疫性的肝损伤有明显的保护作用,可显著降低血清转氨酶和减轻肝脏病理损害，对慢性四氯化碳肝损伤大鼠还可降低肝脏羟脯氨酸的含量。具有抑制乙肝病毒脱氧核糖核酸的复制以及抑制2.2.15细胞株(人肝癌细胞整合人乙肝病毒)HBsAg和HBeAg分泌的作用。（2）用量用法：口服：每次25mg，一日3次；如遇病情需要可增加剂量至50mg，一日3次。（3）药品不良反应：极个别患者有皮疹发生，皮疹明显者可停药观察,必要时可服用抗过敏药。临床研究中,个别患者出现头晕。,8、水飞蓟宾,（1）药理作用：本品系从菊科水飞蓟果实中提取分离的一种黄酮类化合物，药理、毒理试验结果表明本品有明显的保护及稳定肝细胞膜的作用，对四氯化碳、硫代乙酰胺、毒蕈碱、鬼笔碱、猪屎豆碱等肝脏毒物引起的各种类型肝损伤具有不同程度的保护和治疗作用，并对四氯化碳所引起的丙氨酸氨基转移酶的升高有一定的阻止作用。适用于慢性迁延性肝炎、慢性活动型肝炎、初期肝硬化、肝中毒等病的治疗。 （2）用量用法：每次2片，一日3次。每片35mg、38.5mg。,9、丁二磺酸腺苷蛋氨酸（思美泰）,（1）药理作用：腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生物活性分子。它作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内，通过使质膜磷脂甲基化而调节肝脏细胞膜的流动性，而且通过转硫基反应可以促进解毒过程中硫化产物的合成。只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁淤积。（2）用量用法：初始治疗：使用注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肌肉或静脉注射，每日500 mg 1000mg，共两周。维持治疗：使用丁二磺酸腺苷蛋氨酸肠溶片口服，每日1000 mg2000mg。（3）药品不良反应：对本品特别敏感的患者，偶可引起昼夜节律紊乱，睡前服用催眠药可减轻此症状。,10、茵栀黄,（1）药理作用：主要成分为茵陈、栀子、黄芩苷、金银花，具有清热解毒，利湿退黄和降低转氨酶的作用。（2）用量用法：口服：一次10ml，一日3次。静脉滴注，1020ml/次，用10葡萄糖注射液250500ml稀释后滴注。症状缓解后可改用肌内注射，24ml/日。,11、促肝细胞生长肽,（1）药理作用：本品能刺激正常肝细胞DNA合成，促进肝细胞再生；对四氯化碳诱导的肝细胞损伤有较好的保护作用，促进病变细胞恢复。（2）用量用法：静脉点滴：每次120g加入10葡萄糖液中，一日1次或分2次静脉点滴，疗程一般为48周。（3）药品不良反应：个别患者可出现低热和皮疹，停药后即可消失。,12、乳酶生,（1）药理作用：本品为活肠球菌的干燥制剂，在肠内分解糖类生成乳酸，使肠内酸度增高，从而抑制腐败菌的生长繁殖，并防止肠内发酵，减少产气，因而有促进消化和止泻作用。（2）用量用法：口服：一次26片，一日3次，饭前服。,13、双歧三联活菌胶囊,（1）药理作用：本品为双岐杆菌、嗜酸乳酸杆菌、粪链球菌经适当配比混合而成的活菌制剂，三者组成了一个在不同条件下都能生长，作用快而持久的联合菌群，在整个肠道黏膜表面形成一道生物屏障，阻止致病菌对人体的侵袭、抑制有害菌产生的内毒素，维持人体肠道正常的生理功能。（2）用量用法：口服：成人一次23粒，小儿一次1粒，一日23次,14、西沙必利,（1）药理作用：增强食道蠕动和下食道括约肌张力，防止胃内容物反流入食道，并改善食道的清除率；增加胃和十二指肠收缩性与胃窦-十二指肠的协调性；减少十二指肠胃返流；改善胃和十二指肠的排空；加强肠的运动并促进小肠和大肠的蠕动。（2）用量用法：口服：成人：根据病情的程度，每日总量15mg30mg，分23次给药，每次5mg(剂量可以加倍)。每日最高服药剂量为30mg。本品应于饭前15分钟或睡前(如需第4次给药)服用。本品不可与西柚汁同服。（3）药品不良反应：与药理活性相一致，可能发生瞬时性腹部痉挛、腹鸣和腹泻，可减半剂量，当腹泻发生在幼儿或婴儿时应酌减剂量。偶有过敏反应包括红疹、瘙痒、荨麻疹、支气管痉挛，轻度短暂的头痛或头晕以及与剂量相关的尿频的报道。罕有可逆性肝功能异常的报道，可伴或不伴胆汁淤积。虽然有男性乳房女性化和乳溢的患者报道，但在大规模监测研究中发生率(0.1%)未超过普通人群的常见值，所有这些事件都是可逆的，其因果关系尚不明确。 个别报道其影响中枢神经系统，即惊厥性癫痫、锥体外系反应和尿频。极少数报道心律失常，包括室性心动过速、室颤、尖端扭转型室速、QT间期延长。大多数此类患者常同时服用数种其它药品，其中包括抑制CYP3A4酶的药品，或已患有心脏病、已有心律失常的危险因素存在。,15、乳果糖,（1）药理作用：乳果糖系人工合成的不吸收性双糖，在肠道内不被吸收，可被结肠细菌分解成乳酸和醋酸，使肠道pH值降至6以下，从而可阻断氨的吸收，减少内毒素的蓄积和吸收，使患者血氨恢复正常，主要用于治疗肝昏迷；乳果糖还具有双糖的渗透活性，可使水、电解质保留在肠腔而产生高渗效果，故又是一种渗透性泻药，因为无肠道刺激性，亦可用于治疗慢性功能性便秘。（2）用量用法：口服：成人一次10毫升，一日3次。（3）药品不良反应：除个别患者服用后稍感恶心外，无其它不适，经继续服药或用一倍水稀释后可消失。糖尿病患者慎用，对半乳糖不能耐受者不宜服用。阑尾炎、肠梗阻、不明原因的腹痛者均禁用。,二、肾功能损害处理,肾损害类型: 急性间质性肾炎: 利福平、乙胺丁醇、异烟肼、对氨基水杨酸钠、氟喹诺酮类。 急性肾小管坏死 少见但易引起急性肾功能衰竭: 氨基糖苷类抗生素, 药物性肾功能损害的处理,停用可能对肾功能有影响的药品对于严重患者或停药后进行性加重的患者，应进一步检查如肾活检，获得组织病理学诊断依据，从而指导进一步的治疗。,药品性肾功能损害的处理,间质性肾炎的治疗：糖皮质激素 常用泼尼松1mg/kg/d，26周，最初两周无效可加用环磷酰胺2 mg/kg/d；有效者可逐渐减量。疗程通常不应超过2 4个月，个别可达1年，6周无效则应停药。 预后: 肾脏间质改变通常在适当治疗后能部分或完全恢复，但诊断前病程长短和肾功能受损程度、间质浸润和纤维化情况及治疗及时与否均影响恢复的时间和程度。,对于急性肾小管坏死的治疗，虽然动物模型中发现小剂量多巴胺、甘露醇、袢利尿剂、钙通道阻滞剂和多种多肽生长因子能防治和促进肾小管恢复的作用，但在临床上都未取得肯定的效果，对于急性肾小管坏死的治疗仍以对症治疗和防止并发症为主。, 肾功能不全时的对症治疗,1、卧床休息。所有肾功能受损的患者都应卧床休息。2、饮食。能进食者尽量利用胃肠道补充营养，给予清淡流质或半流质食物为主，酌情限制水分、钠盐和钾盐。早期应限制蛋白质摄入（0.5g0.8/kg/日）,3、维护水平衡。 对于少尿期的患者应严格计算24小时出入水量，严防一方面因体液过多造成的肺水肿和充血性心力衰竭，另一方面避免血容量不足加重缺血性肾损害。 观察补液量适中的指标：皮下无脱水或水肿的现象；每日体重不增加，若超过0.5公斤 或以上，提示体液过多；血清钠浓度正常，若偏低，且无失盐基础，提示体液潴留可能；中心静脉压在610cmH2O之间，若高于12cmH2O，提示体液过多；胸部X线片显示血管影正常，若显示肺充血征象，提示体液潴留。,4、处理高钾血症。最有效的方法为血液透析或腹膜透析。 在透析前可以先作如下处理：伴代谢性酸中毒者可以给予5% 碳酸氢钠125250ml静脉滴注；10% 葡萄糖酸钙10ml静脉注射，以拮抗钾离子对心肌的毒性作用；25% 葡萄糖液500ml加胰岛素16U20U静脉滴注，可促使葡萄糖和钾离子转移至细胞内合成糖原，但少尿期患者常需要限制液体入量，此方法常受到限制；钠型或钙型离子交换树脂15g20g加入25% 山梨醇溶液100ml口服，每日34次，但其作用较慢，不能作为紧急降血钾的措施；限制饮食中含高钾的食物、纠正酸中毒、不输库存血和清除体内坏死组织均为防治高钾血症的重要措施。,5、处理代谢性酸中毒 应及早补充足够热量，减少体内组织分解。当血浆实际碳酸氢根低于15mmol/L，应给予5% 碳酸氢钠100ml250ml静脉滴注，根据心功能情况控制滴速，并动态监测血气分析，对严重代谢性酸中毒应尽早做血液透析治疗。,6、呋塞米（速尿）和甘露醇的应用。 少尿患者在早期判断无血容量不足的情况下，可以试用速尿。速尿可以扩张血管，降低肾小血管阻力，增加肾血流量和肾小球滤过率，并调节肾内血流分布，减轻肾小管和肾间质水肿，速尿每日剂量超过1克对身体可能有损害。 甘露醇为渗透性利尿剂，对于无尿或少尿的患者可诱发心力衰竭和肺水肿，应避免使用。临床中应避免过分依赖利尿剂而延误透析疗法的应用，对有透析指征的患者应尽早应用透析疗法。,7、控制感染。常见为原有结核病变的加重及继发血液、肺部、尿路、胆管等部位感染。可根据药敏结果选用对肾脏无毒性作用的抗结核药品和抗生素，并注意调整药品剂量。,8、营养支持。营养支持可提供足够热量，减少体内蛋白质分解，从而减缓血氮质升高速度，增加机体抵抗力，降低少尿期死亡率，并可能减少透析次数。一般能量供给按30 kcal/ kg/d35kcal/ kg/d计算，严重高分解代谢患者则给予40 kcal/ kg/d ，其中高渗葡萄糖提供约2/3热量，脂类供应1/3,9、血液透析或腹膜透析。对出现急性肾功能衰竭的患者行血液透析或腹膜透析，可以维持水、电解质、酸碱平衡，防止肾脏进一步受损，促进肾功能恢复，为其它治疗创造条件。紧急透析指征：急性肺水肿或充血性心力衰竭；严重高钾血症，血钾在6.5 mmol/L以上，或心电图出现明显异位心律，伴QRS波增宽。,一般透析指征：少尿或无尿2日以上；已出现尿毒症症状如呕吐、神志淡漠、烦躁或嗜睡；高分解代谢状态；出现体液潴留现象；血pH在7.25以下，实际碳酸氢根低于15mmol/L以下或二氧化碳结合力在13mmol/L以下；尿素氮17.8mmol/L，除外肾外因素引起，或血清肌酐442mol/L；对非少尿患者出现体液过多、球结膜水肿、心脏奔马律或中心静脉压高于正常；血钾5.5mmol/L以上，心电图已有高钾图形等任何一种情况，亦应透析治疗。,三、血液系统损害处理,严密观察：宣教，症状不明显（如牙龈出血、皮肤出现淤血、瘀斑、血尿、无力、睑结膜苍白等），与结核中毒引起骨髓抑制鉴别：治疗前后比对。,（一）粒系细胞受损,1、白细胞34109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、白细胞23109/L：停用利福类及氟喹诺酮类药品，并应用升白细胞药品，如利血生20 mg，一日三次，口服，每周复查一次血常规；3、白细胞2109/L：停用所有可能引起骨髓抑制的药品，积极给予升白细胞治疗，如利血生等，每周复查两次血常规；4、白细胞1109/L：停用所有结核药品，并给予集落刺激因子。皮下注射集落刺激因子2g/kg(或50g/m2)，每日1次。如皮下注射有困难，可改为静滴，成人5g/kg(或100g/m2)，儿童2g/kg(或100g/m2)；5、当白细胞恢复至4109/L，且中性白细胞恢复至2109/L以上时才可逐步恢复抗结核治疗，尽量避免使用可能引起骨髓抑制的药品。,常用升白细胞药物：,利可君药理作用：利可君在水中难溶,但服用后在十二指肠中处于碱性条件下与蛋白结合形成可溶性物质迅速被吸收,同时在酶(体内)的作用下利可君的巯基在细胞中游离出来而起解毒作用,对白血球形成刺激剂。本品为促进白血球增生良药,主要用于预防治疗白血球减少症,治疗再生障碍性贫血及血小板减少症,用于预防和治疗放射线照射,化学药物所引起的白血球减少等病症,特别是与放射线疗法或抗癌药物并用,则有优越的临床效果。用法用量：口服一次20mg,一日3次或遵医嘱,鲨肝醇药理作用：本品即-正十八碳甘油醚，为动物体内固有物质，在骨髓造血组织中含量较多，可能是体内造血因子之一。有促进白细胞增生及抗放射线的作用，还可对抗由于苯中毒和细胞毒类药物引起的造血系统抑制。用法用量：口服，1成人：一日50150mg，分3次服，46周为一疗程。2儿童：一次12mg/kg，一日3次。不良反应：治疗剂量偶见口干、肠鸣亢进。,粒细胞集落刺激因子,药理作用：是由DNA重组技术产生的人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，与天然的G-CSF的氨基酸序列和糖链完全相同，不同的是重组人G-CSF链的N端含有蛋氨酸。本品可与靶细胞膜受体结合而起作用。主要刺激粒细胞系造血，也可使多能造血干细胞进入细胞周期；促进髓系造血祖细胞的增殖、分化和成熟，调节中性粒细胞系细胞的增殖与分化成熟；并驱使中性粒细胞释至血流，使外周中性粒细胞数量增多，并提高其功能，吞噬活性。,粒细胞集落刺激因子,用法用量： 中性粒细胞减至1109/L(白细胞数2109/L)以下的成人患者或0.5109/L(白细胞数 1109/L)的儿童患者，在使用化疗药物后，皮下注射本品2g/kg(或50g/m2)，每日1次。如皮下注射有困难，可改为静滴，成人5g/kg(或100g/m2)，儿童2g/kg(或100g/m2)。不良反应： 偶有皮肤发红、皮疹，有时会有食欲不振、恶心、呕吐等消化道反应及肝功能损害；还可引起骨痛、腰痛、胸痛等；还可能引起ALP，LDH升高及发热、头痛、倦怠、心悸、尿酸和肌酐升高等。,地榆升白片,药理作用: 成份：地榆。辅料为蔗糖、糊精、淀粉、薄膜包衣剂。功能主治：升高白细胞，用于白细胞减少症。用法用量：口服，每次24片，每日3次。规格：每片0.1g。,（二）血小板受损,1、血小板80100109/L：可维持原治疗方案，在严密监测下继续抗结核治疗（每周复查一次或两次血常规）；2、血小板5080109/L：停用利福类药品，并应用升血小板药品；3、血小板50109/L：应停用所有可能引起血小板减少的药品；4、血小板30109L以下：应密切监测出、凝血时间。有出血倾向时，应及时给予输注血小板或新鲜全血。,常用升血小板药物：升血小板胶囊,药理作用:成份：青黛、连翘、仙鹤草、牡丹皮、甘草。功能主治：清热解毒，凉血止血，散瘀消斑。用于原发性血小板减少性紫癜。症见：全身瘀点或瘀斑，发热烦渴，小便短赤，大便秘结，或见鼻衄，齿衄，舌红苔黄，脉滑数或弦数。用法用量：口服，每次4粒，每日3次。规格：每粒0.45g。,白介素-11,药理作用： 本品是应用基因重组技术生产的一种促血小板生长因子，可直接刺激造血干细胞和巨核祖细胞的增殖，诱导巨核细胞的成熟分化，增加体内血小板的生成，从而提高血液血小板计数，而血小板功能无明显改变。用法用量： 推荐本品应用剂量为25g/kg，皮下注射，每天一次，疗程一般714天。不良反应：大部分不良反应均为轻至中度，且停药后均能迅速消退。 全身性：水肿、头痛、发热及中性粒细胞减少性发热。 心血管系统：心动过速、血管扩张、心悸、晕厥、房颤及房扑。 消化系统：恶心、呕吐、粘膜炎、腹泻、口腔念珠菌感染。 神经系统：眩晕、失眠。 呼吸系统：呼吸困难、鼻炎、咳嗽次数增加、咽炎、胸膜渗出。 其他：皮疹、结膜充血，偶见用药后一过性视力模糊。,（三）贫血,血红蛋白很少受药品影响，一旦发生溶血性贫血时可危及患者的生命安全。有些结核病患者尤其是重症结核病患者在抗结核治疗前由于结核菌毒素的作用，或因食欲不振长期处于营养不良状态，存在不同程度的贫血，因此观察血红蛋白的变化应与患者治疗前水平或前次复查结果比较，当血红蛋白较前下降30g/L时，在排除其它原因引起的血红蛋白下降后，应该考虑为抗结核药品引起的骨髓抑制或溶血，应停用利福类药品。,当出现严重造血功能障碍时须注意并发症的预防。如血小板减少时注意预防出血，粒细胞减少时注意预防感染，必要时可以少量输新鲜血或成份血，以尽快达到缓解症状。如出现血红蛋白尿时、需给予大量液体，保证有足够量的尿液排出，并使尿呈碱性，注意电解质平衡。,四、过敏反应的处理,抗结核药品引起的过敏反应多种多样，常见的为皮肤瘙痒、皮疹和药物热。有时过敏反应波及全身多个系统，肝、肾功能及血液系统的损害有时也为过敏反应所致。过敏反应轻者无需特殊处理，重者则可威胁患者的生命。过敏反应对患者所致损害的大小与是否在发生后第一时间给予正确处理密切相关。因此临床医生应时刻警惕药品所致的过敏反应，熟练掌握过敏反应的处理原则。,（一）停用致敏药品或可疑药品一旦诊断为药品过敏反应后，应尽可能立即停用致敏药品，对于尚不能明确致敏药品的患者，也应停用一切可疑药品。,（二）对症与支持治疗,1、过敏反应轻者，停用引起过敏的药品后症状迅速消失，无需任何治疗。2、过敏反应严重或持久者可给与相应的药品治疗，如钙制剂、维生素C、抗组织胺类药品。3、对特别严重的过敏反应（已经或即将对患者重要器官产生严重的功能损害，甚至威胁患者生命安全时可以在严密监测下应用肾上腺皮质激素（详见第二节）。4、出现喉头水肿时可以出现窒息而危及生命，应及时行气管切开术。5、出现过敏性休克时应立即皮下或肌内注射肾上腺素1：1000（1mg/ml）0.5 ml1ml, 或采用肾上腺素静脉滴注，24g/分，总量100g500g。但要注意室性心律失常与心肌缺血。对于低血压者应采取扩容及升压药品，如去甲肾上腺素、间羟胺、多巴胺等，也可加用葡萄糖酸钙。对于出现酸中毒的患者应用碳酸氢钠治疗。,（三）脱敏疗法,对于病情需要，而又没有替代药品的情况下，可以采用脱敏疗法逐渐加用致敏药品。脱敏疗法是采用非常小量的致敏抗原，一般在微微克水平，以后逐渐增加剂量直至达到治疗需要量为止。脱敏疗法应在备有监护与急救设备的病房中进行，脱敏治疗成功后中断应用，如需继续用药，则必须重新进行脱敏。,（四）再用药,当过敏反应缓解后重新加用抗结核药物时，应从最不可能导致过敏的药开始，逐一增加。用药后观察13天无反应，再加另一种药。,五、其它系统损害处理,（一）皮疹及皮肤搔痒对于单纯皮疹及皮肤瘙痒（已排除其它系统损害）可应用抗组织胺类药品对症治疗。合并有其它系统损害的患者，要综合治疗。药品及用法：马来酸氯苯那敏片（扑尔敏）： 成人口服：4mg/次，一日3次。苯海拉明：成人肌肉注射：20mg/次，一日12次；成人口服：2550 mg/次，一日3次。盐酸异丙嗪（非那根）： 口服：12.5 mg/次，一日3次；肌内注射：25 mg/次，必要时2小时后重复使用。,（二）胃肠道反应,轻度恶心、呕吐，可以调整服药时间以改善症状，如空腹服药改为睡前服药，餐前服药改为餐后服药，顿服改为分服。如症状仍不缓解，可加用止吐药品如甲氧氯普胺治疗。重症者可改用静脉注射治疗或调整方案。,（三）精神症状患者在应用抗结核药品的过程中出现精神症状，应停用异烟肼等可以引起精神症状的药品。一般情况下停药后症状逐渐缓解，严重者需加用抗抑郁或躁狂的药品。（四）末梢神经炎可补充B族维生素、腺苷谷胺等对症治疗。是否停用抗结核药品可根据患者耐受程度及结核病严重程度综合考虑决定。,（五）吡嗪酰胺所致尿酸增高、关节疼痛 别嘌呤醇对症处理，严重者需停药，停药后症状可自行缓解。（六）氟喹诺酮类致肌肉、肌腱疼痛 可引起肌腱断裂，故一旦出现肌肉、肌腱疼痛需停药，严重者可以非甾体类解热镇痛药如芬必得等对症治疗。,（七）听力减退或致聋应用链霉素或丁胺卡那霉素抗结核治疗时应密切监测患者的听力。高频听力常先受累，停用药品后听力减退仍可能进行性加重。持续耳鸣和耳部饱满感有时为听力减退的先兆症状，如立即停药，症状可望缓解。听力减退的高危人群包括家族中有因氨基糖苷类药品致听力减退的家族史者，儿童，老年患者，肾脏损害者及中耳炎患者。对此类患者需严密监测。当患者不能正确表达听力状况时（如幼童、昏迷患者），避免应用氨基糖苷类药品。可用B族维生素，腺苷谷胺及六味地黄丸等对症治疗,（八）视神经损害主要由乙胺丁醇、异烟肼引起，以前者多见。多表现为视物模糊、视野缩小。糖尿病患者为视神经损害的高危人群，应慎用或禁用乙胺丁醇。患者在抗结核治疗的过程中一旦出现眼部不适，应首先停用乙胺丁醇，应用神经营养药品。,结语,不良反应的预防,1、病人在接受抗结核治疗前医生应详细介绍所用抗结核药物可能发生的不良反应及表现，并通过交谈方式解除顾虑以及如何将不良反应及时告诉医务人员处理。2、基层医务工作者特别是督导病人化疗人员需经培训，了解抗结核药物不良反应临床表现及简单处理的常识，以及何时应将病人转至上级医疗机构。,3、在治疗前了解病人及其家族的药物过敏史，避免使用已知引起严重不良反应的同类药物。同时了解病人有关病史及肝、肾功能、血、尿常规状况。4、掌握抗结核药物各