药理学35 内酰胺类抗生素课件.ppt
第三十九章 -内酰胺类抗生素,分 类青霉素类 天然青霉素：青霉素 半合成青霉素：氨苄西林，羧苄西林 头孢菌素类： 一、二、三、四代：头孢拉定，头孢克洛非典型的-内酰胺类 头霉素类：头孢西丁 氧头孢烯类：拉氧头孢 碳青霉烯类：亚胺培南 单环-内酰胺类：氨曲南 -内酰胺酶抑制药：克拉维酸、舒巴坦,第一节抗菌作用机制及细菌耐药性,抗菌机制,作用靶点： 黏肽合成酶青霉素结合蛋白（PBPs） PBPs分类： PBP-1，PBP-2，PBP-3，与细菌形态和功能相关，维持细菌生命必需,抗菌机制,作用机制抑制细菌细胞壁PBPs活性，阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化 与PBP3结合，阻碍细菌分裂繁殖，菌体出现形态、功能异常,作用特点,对繁殖活动期细菌杀菌作用强大，故对急性、严重感染疗效好人类细胞无细胞壁，故对宿主毒性小，而选择性杀菌因G+菌富含细胞壁，故青霉素对G+菌效果好，对G-几乎无效窄谱,耐药机制,产生水解酶 窄谱酶：仅能水解青霉素或头孢菌素 青霉素酶 广谱酶：水解青霉素和头孢菌素 G-菌产生的-内酰胺酶 超广谱酶：水解第三代头孢菌素和单环-内酰胺类 克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生,耐药机制,牵制机制大量-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙，不能到达靶点发挥抗菌作用当存在两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护另一种表现形式的“牵制”,耐药机制,PBPs组成和功能发生变化耐药菌株降低PBPs与-内酰胺类亲和力耐药菌株增加PBPs合成 耐药菌株产生新的PBPs,耐药机制,胞壁外膜通透性改变大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白对-内酰胺类天然耐药,耐药机制,自溶酶减少 细菌对青霉素类抗生素的耐受性 青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差 原因：细菌缺少自溶酶,6.增强药物外排特点： （1）主动泵出：需能量 （2）非特异性 （3）产生多重耐药性 （4）泵出系统由跨膜蛋白，外膜蛋白和辅助蛋 白组成 （5）主要对-内酰胺类，大环内酯类，四环素 类、氯霉素类及氟喹诺酮类耐药,第二节青霉素类抗生素,分类,天然青霉素：青霉素半合成青霉素： 耐酸口服青霉素类：青霉素V 耐酶青霉素类：甲氧西林，异噁唑类青霉素 广谱青霉素类：阿莫西林 抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类：羧苄西林 主要作用于G-杆菌青霉素类：美西林，替莫西林,青霉素（penicillin）,又称苄青霉素、青霉素G【理化特性】结晶性白色粉末，室温稳定水溶液不稳定，易分解失效，生成抗原性产物 临用前配制易被酸、碱、醇和金属离子破坏 用注射用水或等渗氯化钠注射液溶解 严禁与碱性药液如NaHCO3、氨茶碱配伍,青霉素体内过程,不宜作口服，肌内注射t1/2：0.5 h 延长作用时间：普鲁卡因青霉素（水溶性差） 苄星青霉素（长效）广泛分布于关节腔、浆膜腔、间质液、淋巴液、胎盘 、肝、肾、肺、横纹肌、中耳液原形经尿排泄，肾功能不良者t 1/2延长与丙磺舒竞争肾小管分泌，合用提高青霉素血浆浓度，延长t1/2,青霉素抗菌作用,1. G+菌 高度敏感： 球菌肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌 杆菌白喉杆菌，炭疽杆菌 厌氧杆菌产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆 菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌 敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌产青霉素酶,青霉素抗菌作用,2. G-菌 高度敏感： 球菌脑膜炎球菌，韦容球菌 杆菌流感杆菌，百日咳杆菌 敏感但耐药：淋球菌（产生-内酰胺酶）3. 其他 螺旋体（梅毒，回归热，鼠咬热，钩端） 牛放线菌,青霉素临床应用,首选用药：溶血性链球菌扁桃体炎，丹毒，猩红热，败血症草绿色链球菌治疗和预防感染性心内膜炎肺炎球菌大叶性肺炎，中耳炎放线菌病，梅毒，回归热，钩端螺旋体病，鼠咬热与抗毒素合用治疗：破伤风，白喉敏感但耐药：流行性脑膜炎，淋病,青霉素不良反应,变态反应 常见 常见：过敏性休克，溶血性贫血，药疹，药热 罕见：嗜酸粒细胞增多症，颅内压增高 机制：青霉素降解产物等致敏原所致 预防：询问过敏史，皮肤过敏试验 无过敏史，成人7日内，小儿3日内未用过者，进行皮试。有过敏史或皮试强阳性者，10年内不宜再做皮试，10年后也应谨慎 急救：肾上腺素，氢化可的松等,青霉素不良反应,赫氏反应（Herxheimer reaction） 青霉素治疗梅毒、钩端螺旋体、雅司、鼠咬热、炭疽病等时，出现症状加剧，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、肌痛、心跳加快等，一般发生于开始治疗68 h，1224 h内消失 机制：形成螺旋体抗原-抗体免疫复合物 螺旋体释放非内毒素致热原 对晚期心血管或神经梅毒患者危及生命,青霉素不良反应,毒性反应高血钾、高血钠症（监测血清离子浓度）局部肌肉疼痛，局部周围神经炎青霉素脑病：鞘内注射或大剂量静滴引起腱反射增强、肌肉痉挛、抽搐、昏迷等神经系统反应，多见于老年人，婴儿和肾功能减退患者大剂量应用（4000万U/d）致凝血障碍,青霉素不良反应,二重感染 耐药金黄色葡萄球菌 G-杆菌 白色念珠菌,药物相互作用,半合成青霉素耐酸口服青霉素类,青霉素V（苯氧甲青霉素） 广泛应用的口服青霉素耐酸，不耐酶，抗菌活性较弱用于溶血性A型链球菌、肺炎球菌感染，以及敏感菌所致软组织感染，风湿热不宜用于严重感染,半合成青霉素耐酶青霉素类,异噁唑类青霉素包括苯唑西林，氯唑西林，双氯西林和氟氯西林等抗菌作用： 双氯西林氟氯西林氯唑西林，苯唑西林耐酶，可口服，胃肠吸收好 吸收强弱：双氯西林氯唑西林仅用于耐药金葡菌所致严重感染，以及需长期用药的慢性感染,半合成青霉素广谱青霉素类,特点： 1. 对G+和G-菌均有杀菌作用 2. 可口服 3. 不耐酶，对耐药金黄色葡萄球菌无效,广谱青霉素类,氨苄西林（ampicillin）对G-菌作用较强，对肠球菌作用优于青霉素，对流感杆菌、大肠杆菌、伤寒及副伤寒杆菌、痢疾杆菌有效，易产生耐药性胆汁中药浓高，炎症时增加血脑屏障透过用于伤寒、副伤寒，G-菌败血症、肺部、尿路及胆道感染以及脑膜炎、心内膜炎等，严重者合用氨基苷类抗生素,广谱青霉素类,阿莫西林（amoxycillin，羟氨苄青霉素）抗菌活性与氨苄西林相似，但杀菌作用强而迅速，对肺炎球菌、变形杆菌作用较氨苄西林强吸收良好，引起腹泻远较氨苄西林少见用于治疗下呼吸道感染（肺炎球菌性）效果超过氨苄西林,半合成青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,抗铜绿假单胞菌作用，以呋布西林最强，其次分别为替卡西林、磺苄西林和羧苄西林羧苄西林(carbenicillin)对铜绿假单胞菌，变形杆菌，产黑色素类杆菌，放线菌属，某些厌氧菌作用较强用于铜绿假单胞菌全身感染，变形杆菌，大肠杆菌、沙雷菌属、肠杆菌属感染抗菌活性低，易产生耐药性，与庆大霉素配伍，但不能混合静脉注射,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,阿洛西林（azlocillin，阿乐欣）抗菌谱较羧苄西林广，对G+菌和G-菌作用良好，抗铜绿假单胞菌作用较羧苄西林强，对耐庆大霉素铜绿假单胞菌有效只作静脉给药用于G+及G-敏感菌所致各种感染以及铜绿假单胞菌感染,主要作用于G-杆菌的青霉素类,代表药：匹美西林，美西林，替莫西林作用于G-菌，对某些肠杆菌科抗菌活性较强用于大肠杆菌、克雷伯菌属、肠杆菌属等敏感菌所致泌尿道感染等,第三节头孢菌素类抗生素,第一代头孢菌素特点,对青霉素酶稳定，可被G-菌的-内酰胺酶水解抗菌谱较窄，对G+菌作用较第二、三代强，对G-菌作用较差用于耐药金葡菌感染，及敏感菌所致的轻、中度呼吸道感染、尿路感染 对肾脏有一定毒性代表药：头孢氨苄、头孢唑啉（先锋霉素V） 头孢羟氨苄、头孢拉定（先锋霉素VI）,第二代头孢菌素特点,对多数-内酰胺酶较稳定抗菌谱较广，对G+菌作用与第一代相似或稍弱对G-菌作用增强，对铜绿假单胞菌、沙雷杆菌粪链球菌作用弱用于敏感菌所致的呼吸道感染、尿路感染、腹腔感染、皮肤、软组织感染对肾脏毒性较第一代轻代表药：头孢孟多、头孢呋辛、头孢克洛,第三代头孢菌素特点,对G+菌作用弱于第一、二代，对G-菌作用更强，对铜绿假单胞菌、厌氧菌有效，对粪链球菌、难辨杆菌无效 对-内酰胺酶稳定，对第一、二代耐药G-菌有效对肾脏基本无毒性t1/2较长，分布广泛，组织穿透力强，可渗入脑脊液代表药：头孢曲松（罗氏芬、菌必治） 头孢噻肟 、头孢哌酮（先锋必） 头孢拉定（复达欣）抗绿脓杆菌作用最强,第四代头孢菌素特点,对G+菌和G-菌产生的-内酰胺酶高度稳定抗菌谱广，对G+菌，尤其对金葡菌抗菌作用增强，对G-菌范围增加，对部分厌氧菌亦有作用，对铜绿假单胞菌作用强用于对其他头孢菌素耐药的各种感染对肾脏基本无毒性代表药：头孢匹罗，头孢吡肟 （马斯平） 头孢利定,头孢菌素类不良反应,过敏反应皮疹（斑丘疹）最常见速发性过敏反应：过敏性休克、哮喘及荨麻疹。过敏性休克与青霉素类相似，对头孢菌素过敏者，绝大多数对青霉素过敏注意： 对青霉素类过敏或过敏体质者慎用，如需皮试，应严格执行。如发生过敏性休克，参照青霉素休克处理方法进行抢救,头孢菌素类不良反应,肾脏毒性 经肾排泄，第二、三代对肾脏很少或基本无毒性，但仍偶见肾损害与高效利尿药、氨基苷类抗生素合用，可相互间显著增强肾毒性，禁止合用！ 第一代头孢噻吩(先锋霉素I)、头孢噻啶 (先锋霉素II)等可引起急性肾功能不全、肾小管坏死、肾坏死,头孢菌素类不良反应,胃肠道反应及菌群失调 凝血功能障碍,头孢菌素类不良反应,醉酒样反应 与乙醇同时应用可产生“醉酒样”反应.本类药在治疗期间和停药3天内应忌酒.,第四节其他-内酰胺类抗生素,碳青霉烯类,亚胺培南与西司他丁1:1配伍制剂，称泰宁抗菌谱广、抗菌作用强，对G-菌及G+菌的需氧和厌氧菌均有作用，对多重耐药菌株亦有作用，较少交叉耐药,碳青霉烯类,用于多重耐药株感染，需氧、厌氧菌混合感染，未确定病原菌的早期感染不良反应：大剂量用于CNS疾病，若合并肾功能不全，引起惊厥，意识障碍,头霉素类,酶的稳定性较头孢菌素高;抗菌谱和抗菌活性与头孢菌素类相似，可列为第二代头孢菌素，对厌氧菌，尤其是脆弱类杆菌抗菌作用良好用于敏感菌所致呼吸道、泌尿道、胆道、腹腔、盆腔感染；也可用于败血症、心内膜炎、脑膜炎,氧头孢烯类,拉氧头孢（latamoxef）抗菌谱广，与第三代头孢菌素相似，对G-菌作用强，对脆弱拟杆菌作用好，对铜绿假单胞菌作用中等偏强对-内酰胺酶稳定性高脑脊液中含量高临床用于敏感菌所致呼吸道、皮肤、软组织、骨关节感染，败血症，脑膜炎等.,单环-内酰胺类,氨曲南（aztronam）人工合成对G-菌作用强，对肠杆菌，流感杆菌，淋球菌非常敏感, 对G+菌弱.对-内酰胺酶稳定，与氨基苷类有协同作用替代第三代头孢菌素，氨基苷类用于G-菌所致的下呼吸道、腹腔、盆腔感染，淋病，败血症临床疗效好，不良反应少,-内酰胺酶抑制药,特点自身抗菌作用微弱与-内酰胺酶形成稳定复合物，抑制其活性与-内酰胺类产生协同作用，扩大其抗菌谱，增强其抗菌作用，程度取决于配伍的-内酰胺类复方中含青霉素类者需做皮试代表药：克拉维酸（棒酸），舒巴坦（青霉烷砜），三唑巴坦,-内酰胺酶抑制药,复方制剂奥格门丁（augmentin） 克拉维酸钾+阿莫西林（1:2）泰门丁（timentin） 克拉维酸钾+替卡西林（1:15）优立新（unasyn） 舒巴坦+氨苄西林（1:2复方制剂 1:1分子化）,The End,
