药理学5 6 内酰胺类抗生素课件.ppt
-内酰胺类抗生素,天津医科大学药理教研室李欣,分类,青霉素类头孢菌素类其他-内酰胺类-内酰胺酶抑制药-内酰胺类抗生素复方制剂,抗菌作用机制,作用于青霉素结合蛋白（ penicillin binding proteins，PBPs），抑制细菌细胞壁合成菌体失去渗透屏障膨胀裂解；同时借助细菌的自溶酶（ autolysins）溶解而产生抗菌作用。,PBPs,PBPs是存在于细菌胞浆膜上的肽酶（如转肽酶、羧肽酶、肽链内切酶）。大分子量具有转肽酶和转糖基酶活性，参与细胞壁合成；小分子量具有羧肽酶活性，与细胞分裂和维持形态有关。-内酰胺类作为PBP底物的结构类似物，竞争性与酶活性位点结合，从而抑制PBPs，干扰细胞壁的合成。,哺乳动物的细胞没有细胞壁，所以-内酰胺类抗生素对人和动物的毒性很小。繁殖期细菌需要合成大量的细胞壁粘肽，而-内酰胺类对已合成的细胞壁无影响，故对繁殖期细菌的作用较静止期强。,耐药机制,产生水解酶:内酰胺酶使内酰胺环水解裂开，失去抗菌活性。与药物结合:内酰胺酶与耐酶类抗生素迅速结合，使药物停留在浆膜外间隙中， 不能达到靶位 PBPs。又称为“陷阱机制”或“牵制机制”（trapping mechanism ）。改变PBPs: 结构改变或合成量增加或产生新的PBPs 。,改变菌膜通透性: 改变跨膜通道孔蛋白（porin）结构性质使结合力降低，减少porin的数量甚至使之消失。增加药物外排: 细菌的胞浆膜上存在主动外排系统，是一组跨膜蛋白，由转运子、外膜蛋白和附加蛋白三部分组成。缺乏自溶酶,一、青霉素类,天然青霉素 青霉菌培养液中提得：X、F、G、K半合成青霉素 -耐酸青霉素类 -耐酶青霉素类 -广谱青霉素类 -抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类 -抗革兰阴性杆菌青霉素类,基本结构,-内酰胺环对抗菌活性起重要作用；侧链与抗菌谱、耐酸、耐酶等药理特性有关。,青霉素G（penicillin G）,性状侧链为苄基。有机酸，常用其钾盐或钠盐。干燥粉末性质稳定；水溶液不稳定，临用前配制。剂量用U表示。青霉素G钠1667U=1mg；青霉素G钾1595U=1mg,抗菌作用:繁殖期杀菌剂G+球菌：溶链、肺球、草链、葡球等G+杆菌：白喉、炭疽、产气荚膜梭菌、破伤风梭菌、乳酸杆菌等G-球菌：脑膜炎奈瑟菌、淋病奈瑟菌G-杆菌：流感杆菌、百日咳鲍特菌螺旋体、放线菌对真菌、原虫、立克次体、病毒无作用金葡菌、淋病奈瑟菌、肺炎球菌、脑膜炎、奈瑟菌极易产生耐药性。,抗菌作用特点对繁殖期细菌作用强对G+作用强对人和动物细胞毒性小,临床应用（1）敏感菌感染的首选治疗药 -如溶血性链球菌引起的咽炎、扁桃体炎、猩红热等； -草绿色链球菌引起的心内膜炎； -肺炎球菌所致的大叶肺炎等； -脑膜炎球菌引起的流行性脑脊髓膜炎； -敏感金葡菌所致疖、痈、败血症等； -淋球菌所致生殖道淋病。（2）作为放线菌病、钩端螺旋体病、梅毒、回归热等及预防感染性心内膜炎发生的首选药。（3）与抗毒素合用治疗破伤风、白喉病人。,不良反应 1. 过敏反应：皮肤过敏、血清病样反应较多见；过敏性休克少见但最严重，表现有循环衰竭、呼吸衰竭和中枢抑制。预防措施 2.赫氏反应：青霉素G在治疗梅毒或钩端螺旋体病时，可有症状加剧现象，一般发生于开始治疗后的数小时，表现为全身不适、寒战、发热、咽痛、胁痛、心跳加快等症状。 3.局部刺激症状：红肿、疼痛、硬结 4.大剂量iv可引起精神错乱、抽搐；高血钾症或高钠血症。,青霉素过敏性休克预防措施详细询问过敏史；避免滥用和局部用药；皮试：初次用、用药间隔3d以上或换批号； 现用现配；避免饥饿时注射；用药期间应做好急救准备（肾上腺素、氢化可的松）；用药后观察30min，无反应方可离去。,半合成青霉素,耐酸青霉素耐酶青霉素广谱青霉素抗铜绿假单胞菌广谱青霉素抗G-杆菌青霉素,耐酸青霉素类,药物：苯氧青霉素类青霉素V(苯氧甲青霉素)特点： -耐酸可口服 -不耐酶 -抗菌谱与PG相似，活性较PG弱用途： -轻度敏感菌感染 -恢复期巩固治疗 -预防感染复发。,耐酶青霉素类,甲氧西林（新青霉素I）：耐酶，不耐酸，注射给药，用于耐药菌感染。苯唑西林（新青霉素）、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、萘夫西林（新青霉素）：耐酸、耐酶、抗菌谱与PG相似但较弱。临床用于耐PG的金葡菌感染，对耐甲氧西林葡萄球菌无效（此类菌产生高分子量、低亲和力的PBP）,广谱青霉素类,药物：氨苄西林（ampicillin，氨苄青霉素)、阿莫西林 (amoxicillin，羟氨苄青霉素) 、匹氨西林、美坦西林特点：耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对G+、G-菌均有杀菌作用，对G+菌作用小于PG，对铜绿假单胞菌无效。,抗铜绿假单胞菌广谱青霉素类,药物：羧苄西林、替卡西林、呋苄西林、哌拉西林。特点：不耐酸，不耐酶，抗菌谱广，对铜绿假单胞菌有效，对G-杆菌作用强。,抗G-杆菌青霉素类,特点： 对G-杆菌作用强，对G+作用弱 对铜绿假单胞菌无效药物： 美西林、替莫西林注射 匹美西林口服,二、头孢菌素类,由真菌产生的天然头孢菌素C ，水解产生主核为7-氨基头孢烷酸（7-ACA）+不同侧链 得到 一系列半合成头孢菌素。,特点,其活性基团也是内酰胺环。抗菌谱较广，杀菌力较强，对酶较稳定毒性较小，过敏反应发生率较青霉素低，偶见过敏性休克。可作为青霉素类的替换药。,分类,根据其抗菌谱、抗菌强度、对-内酰氨酶的稳定性、肾脏的毒性分为四代。,第一代头孢菌素,药物：头孢噻吩先锋I，头孢噻啶先锋 头孢来星先锋，头孢氨苄先锋 头孢唑啉先锋V，头孢拉定先锋 头孢乙氰先锋，头孢匹林先锋特点：抗菌谱：对G+菌作用比第2、3代强，包括对产青霉素酶的金葡菌，但弱于PG；对部分G-菌有效。 对-内酰胺酶稳定性较差，弱于第2、3代。 对肾脏有一定毒性。用途：敏感菌致呼吸道、尿路、皮肤、软组织感染。,第二代头孢菌素,药物：头孢孟多，头孢呋新，头孢西丁特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢菌素。 肾毒性第1代头孢菌素。用途：敏感菌致肺炎、胆道感染、菌血症、尿路感染等。,第三代头孢菌素,药物：头孢噻肟、头孢曲松、头孢他定、头孢哌酮 特点： 抗菌谱：对G+菌作用第1代头孢。 对肾脏基本无毒性。用途：危及生命的败血症、脑膜炎、肺炎、骨髓炎、严重尿路感染及严重铜绿假单胞菌感染。,第四代头孢菌素,药物：头孢吡肟、头孢匹罗、头孢克定特点：对G+ 、G-菌均有高效。 对-内酰胺高度稳定。 几乎无肾毒性。用途：治疗对第三代头孢菌素耐药的细 菌感染。,不良反应,常见者为过敏反应，偶见过敏性休克，与青霉素类有交叉过敏应；口服有胃肠道反应，静脉给药可发生静脉炎； 肾毒性； 第三、四代头孢菌素偶见二重感染； 头孢孟多、头孢哌酮高剂量可出现低凝血酶原血症或血小板减少。,三、其他-内酰胺类抗生素,头霉素和氧头孢烯类：头孢西丁、拉氧头孢单环菌素类（单环-内酰胺）：氨曲南碳青霉烯类：硫霉素及其衍生物亚胺培南、美罗培南,四、 -内酰胺酶抑制药,抑酶谱广，但抗菌活性低。自杀性酶抑制剂该类药本身没有或仅有较弱的抗菌活性， 与-内酰胺酶呈不可逆性结合，抑制其活性，从而保护-内酰胺类抗生素的活性。克拉维酸（棒酸），舒巴坦，他唑巴坦复方制剂：奥格门丁（阿莫西林+克拉维酸，氨菌灵，ig）、舒他西林（安苄西林+舒巴坦，优立新，注射）、他唑西林（他唑西林+他唑巴坦）,氨基糖苷类抗生素Aminoglycosides,35,分子结构中有氨基醇环和氨基糖分子，并由配糖键连接成苷。,化学结构,分类,天然来源：链霉菌产生：链霉素、卡那霉素、妥布霉素、大观霉素、新霉素小单孢菌产生：庆大霉素、西索米星、小诺霉素、阿司米星半合成品：阿米卡星（丁胺卡那霉素）、奈替米星（乙基西索米星）,一、氨基糖苷类的共同特点,体内过程：极性和解离度较大，脂溶性小，口服难吸收，多采用肌内注射或静脉滴注。分泌液及组织液浓度低，在肾皮层和内耳内、外淋巴液有高浓度积聚，主要分布在细胞外液，不能透过血脑屏障。体内不代谢。所有药物主要经肾小球滤过。尿液中浓度极高,一、氨基糖苷类的共同特点,抗菌作用：静止期速效杀菌剂对多种需氧的G杆菌有很强抗菌作用。对G球菌如淋球菌、脑膜炎球菌的作用较差。对多数G菌作用较差，与青霉素或万古霉素合用对链球菌、肠球菌敏感株有效。对各种厌氧菌无效。链霉素、卡那霉素对结核分枝杆菌敏感。,一、氨基糖苷类的共同特点,抗菌作用特点杀菌速率和杀菌持续时间与浓度呈正相关仅对需氧菌有效，对厌氧菌无效PAE长，且持续时间与浓度呈正相关具有首次接触效应：细菌首次接触氨基糖苷类时，能被迅速杀死，未被杀死的细菌再次或多次接触同种抗生素时，其杀菌作用明显降低在碱性环境中抗菌活性增强,一、氨基糖苷类的共同特点：抗菌机制,抑制细菌蛋白质合成：起始阶段，与细菌核糖体30s亚基结合，使其不能形成30s始动复合物，并抑制70s始动复合物的形成；肽链延伸阶段：能选择地与30s亚基上的靶蛋白结合，造成A位歪曲，从而使mRNA上的密码被错译，导致异常的、无功能的蛋白质合成；终止阶段：翻译过早终止细菌通透性增加：异常蛋白质插入细胞膜，胞膜发生断裂，细胞膜泄露加重，细菌死亡。,一、氨基糖苷类的共同特点,耐药性：不完全交叉耐药性钝化酶产生：乙酰化酶、腺苷酰化酶和磷酸化酶细菌细胞壁渗透性改变或细胞转运异常，使药物不能进入细胞内而产生耐药抗生素靶位的修饰：细菌核糖体结构改变,一、氨基糖苷类的共同特点,临床应用 敏感G-杆菌所致的全身感染：呼吸道感染、泌尿道感染、皮肤软组织感染、胃肠道感染、烧伤或创伤感染及骨关节感染等。严重感染：败血症、肺炎、脑膜炎等G-杆菌引起的严重感染，需联合应用其他对G-杆菌具有强大抗菌活性的抗菌药。抗结核治疗：链霉素，卡那霉素口服用于消化道感染、肠道术前准备等；局部感染：用外用制剂（软膏、眼膏或冲洗液）。,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,1耳毒性 前庭功能损害：眩晕、恶心、呕吐、眼球震颤 新霉素（少用）卡那霉素链霉素西索米星庆大霉素妥布霉素奈替米星 耳蜗听神经损害：耳鸣，听力减退，永久性耳聋 新霉素卡那霉素阿米卡星西索米星庆大霉素妥布霉素链霉素 机制：在内耳蓄积，损害内耳柯蒂器内、外毛细胞能量产生及利用，引起细胞膜Na+-K+ATP酶功能障碍。,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,2肾毒性：新霉素卡那霉素庆大霉素妥布霉素阿米卡星奈替米星 链霉素表现：蛋白尿、管型尿、血尿、氮质血症和肾功能减退机制：药物经肾脏排泄，并在肾皮质内蓄积，损害近曲小管上皮细胞 防治：避免合用增加肾毒性药物（头孢菌素类、万古霉素、多黏菌素、两性霉素B等）,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,3神经肌肉阻断作用：新霉素链霉素阿米卡星或卡那霉素庆大霉素妥布霉素表现：心肌抑制，血压下降，肢体瘫痪，呼吸衰竭，与剂量及给药途径有关机制：与突触前膜Ca2+结合部位结合，抑制乙酰胆碱的释放，造成神经肌肉接头处传递阻断，引起呼吸肌麻痹。防治：葡萄糖酸钙、新斯的明对抗,一、氨基糖苷类的共同特点：不良反应,4过敏反应 皮疹、血管神经性水肿、发热、剥脱性皮炎、胃炎，甚至引起严重的过敏性休克，尤其链霉素。一旦发生，应静注钙剂及肾上腺素等抢救。,二、常用氨基糖苷类：链霉素（SM）,鼠疫与兔热病 ：首选SM结核病：SM+异烟肼细菌性心内膜炎：P-G+SM （现多被庆大代替）尿路感染：与碱性药合用可增效,二、常用氨基糖苷类：庆大霉素（GM）,G杆菌感染首选药：败血症、骨髓炎、肺炎、脑膜炎等。 绿脓杆菌感染如烧伤，常与羧苄青霉素合用，但两药不可混合滴注。 口服作胃肠道术前消毒与治疗肠道感染。与青霉素联用治疗肠球菌性心内膜炎眼科、皮肤科、耳鼻喉科和外科的局部感染最严重的不良反应是可逆性的肾毒性，耳毒性以前庭功能损害为主，对耳蜗损害较小，偶见过敏反应,二、常用氨基糖苷类：妥布霉素,抗菌作用与庆大霉素相似，对铜绿假单胞菌的作用是庆大霉素的25倍，而且对耐庆大霉素菌株仍然有效治疗铜绿假单胞菌所致的各种感染。通常应与抗铜绿假单胞菌的青霉素类或头孢菌素类药物合用。对其他革兰阴性杆菌的抗菌活性不如庆大霉素，一般不作为首选药物。不良反应均较庆大霉素轻。,二、常用氨基糖苷类：阿米卡星,抗菌谱最广, 对各种需氧G-杆菌、结核杆菌、铜绿假单胞菌有效特点：对钝化酶稳定。对耐药菌仍有抗菌作用, 有较长的抗生素后效应。主要用于对常用氨基糖苷类耐药的菌株所致感染。绿脓杆菌、变形杆菌所致的败血症等。,氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用的意义和药理依据以及合用注意事项,意义：氨基糖苷类和-内酰胺类抗生素合用有协同作用。药理依据：氨基糖苷类抗生素主要对G菌作用强，而-内酰胺类抗生素对G菌作用强，两类药物合用，可使抗菌谱扩大，抗菌作用增强。氨基糖苷类抗生素通过抑制细菌蛋白质合成，可对静止期细菌产生强抑菌甚至杀菌作用，而-内酰胺类抗生素通过抑制细菌细胞壁合成达到杀菌作用，故对繁殖期细菌效果好。两类药物合用对各期细菌均有强大杀菌作用，明显提高疗效。注意事项：两药混在一起，-内酰胺类抗生素能使庆大霉素抗菌活性降低，故应避免在同一输液瓶内同时滴注。,大环内酯类,天津医科大学药理教研室 李欣,大环内酯类（macrolides）,共同结构：具1416碳大内酯环结构。,主要药物,14元大环内酯类： -红霉素（erythromycin）15元大环内酯类： -阿齐霉素(azithromycin)16元大环内酯类： -麦迪霉素（medecamycin）,第一代大环内酯类：红霉素，乙酰螺旋霉素，麦迪霉素，吉他霉素第二代大环内酯类：罗红霉素，阿奇霉素，克拉霉素，罗他霉素第三代大环内酯类：泰里霉素，HMR3004,抗菌谱,与青霉素相似而略广 G+球菌：金葡菌、链球菌、肺炎双球菌等 相似 G+杆菌：白喉杆菌、破伤风杆菌等 G-球菌：脑膜炎双球菌、淋球菌 螺旋体、放线菌 某些G-杆菌：百日咳杆菌、弯曲杆菌、嗜血杆菌等 略广 军团菌首选 支原体、衣原体、立克次体 厌氧菌,抗菌机制,与细菌核糖体的50s亚基结合，抑制新合成的氨基酰tRNA分子从A位移至P位，从而阻碍了细菌蛋白质合成而起到抑菌的作用。,耐药性,大环内酯类间存在部分或完全交叉耐药性。机制：产生灭活酶：酯酶、磷酸化酶、甲基化酶等；甲基酶形成物改变了核糖体靶位；摄入减少；外排增多,药代动力学,吸收：红霉素不耐酸，一般用肠衣片或酯化物；新大环内脂不易被破坏，F提高分布：广泛分布到各种体液和组织，但不能通过血脑屏障。代谢和排泄：大部分在肝内代谢灭活，主要经胆汁排泄，故药物在胆汁中的浓度较高，仅少量由尿排出。,临床应用,主要用于治疗对青霉素耐药或过敏者G+球菌的感染治疗军团菌肺炎、支原体肺炎、白喉带菌者、百日咳、沙眼衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎的首选药。,红霉素（erythromycin）,临床应用主要用于治疗耐青霉素的金葡菌感染和青霉素过敏患者。可用于白喉带菌者、衣原体所致婴儿肺炎及结肠炎。弯曲杆菌所致败血症或肠炎、支原体肺炎、和军团病的首选药。,不良反应,直接刺激反应：口服胃肠道反应(主要）；静滴血栓性静脉炎。肝损害：红霉素酯化物表现：转氨酶升高、肝肿大及胆汁郁积性黄疸等。处理：停药可恢复正常 。伪膜性肠炎：口服红霉素偶可致肠道菌株失调引起伪膜性肠炎。,第二代大环内酯类,特点：（与第一代大环内酯类比）对胃酸稳定，生物利用度提高；血药浓度及组织浓度高；半衰期延长；抗菌谱更广，抗菌活性增强；有良好的抗生素后效应和免疫调节功能；主要用于呼吸道、泌尿道和软组织感染；不良反应较少,第二节 林可霉素类 lincomycins,林可霉素（lincomycin，洁霉素）克林霉素（clindamycin，氯洁霉素）两药抗菌谱和抗菌机制相同，克林霉素优于林可霉素，临床常用。,体内过程,林可霉素口服吸收差，且易受食物影响，而克林霉素口服吸收迅速完全，且不受进食影响，血药浓度约为同等剂量的林可霉素的2倍。组织分布广，大多数组织中均可达有效抗菌浓度，尤其易渗入骨组织中，骨髓中药物浓度与血中浓度相等。肝脏代谢成无活性的N-去甲克林霉素，由尿和胆汁排泄。胆汁中浓度可达血药浓度的数倍。,林可霉素类,作用机制：作用于细菌核糖体50s亚基上，抑制肽酰基转移酶，抑制细菌蛋白质合成。对G菌具有较高抗菌活性，对各类厌氧菌有良好抗菌作用应用：厌氧菌（脆弱类杆菌、产气荚膜杆菌、放线菌等）所引起的腹腔、盆腔感染。敏感的G菌引起的呼吸道、关节、软组织、骨组织和胆道等感染及败血症、心内膜炎等。金黄色葡萄球菌引起的急慢性骨髓炎及关节感染（首选药）,不良反应,轻微的恶心、呕吐、腹泄等胃肠道反应，口服给药比注射给药多见。严重胃肠道反应：伪膜性肠炎（大量繁殖的艰难梭菌产生的坏死性毒素引起），口服甲硝唑或万古霉素通常可有效地控制此严重反应。,三、多肽类抗生素,万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）特点： 1.抗菌谱：对G+菌作用强大（耐青霉素的金葡菌MRSA和耐多种药物的球菌）。G-菌无效。2.体内过程：口服不吸收，肌注刺激性强， 宜 静脉给药3.抗菌机理： 抑制细胞壁粘肽前体的合成-繁殖期杀菌剂,万古霉素（vancomycin）去甲万古霉素（norvancomycin）,4.临床应用：耐甲氧西林的葡萄球菌所致严重感染（肺炎、脓胸、心内膜炎、骨髓炎和软组织脓肿）耐青霉素肺炎球菌感染假膜性肠炎5.毒性大： 耳毒性：耳鸣、听力减退、耳聋等. 肾毒性：蛋白尿、管型尿等 变态反应：抗组胺药 + 皮质激素 血栓性静脉炎 注意：禁与有耳毒性的药物如：氨基苷类、高效 利尿药合用,
