第三篇 药物代谢动力学课件.ppt

药 理 学 pharmacology,长治医学院药理教研室郭春花,第三章 药物代谢动力学药物分子的跨膜转运,一、药物通过细胞膜的方式滤过(filtration):药物借助流体静压或渗透压通过膜的水性信道到达另一侧。被动转运。简单扩散(simple diffusion):非极性药物以其所具有的脂溶性溶解于细胞膜的脂质层，顺浓度差通过膜。属被动转运，其扩散速度与膜两侧药物浓度差和药物脂溶性成正比。但药物必须先溶解于体液才能抵达细胞膜，水溶性太低同样不利于通过细胞膜，故药物仍需要有一定的水溶性才能迅速通过细胞膜。,药物跨膜转运,绝大多数药物为弱酸性或弱碱性电解质，在体液内有不同程度解离，非解离型药物疏水而亲脂，易通过细胞膜；离子型药物极性高，不易通过细胞膜的脂质层，该现象称离子障。影响药物通透细胞膜的因素：药物的解离度和体液pH、膜面积、膜厚度、膜两侧的浓度差、血流量的改变可影响细胞膜两侧的药物浓度差规律：酸性药物在酸性环境中，非离子型药浓增加，易于跨膜转运，碱性药物在碱性环境中易于跨膜转运。,载体转运,特点：选择性；饱和性；竞争性主动转运：药物从低浓度侧向高浓度侧转运，需要耗能。易化扩散：是一种被动转运，不需要耗能,不能逆电化学差转运，可加快药物转运速率。,1 药物的体内过程一、吸收（absorption）,口服：饮水量、是否空腹、胃肠道的pH值、药物颗粒大小、胃肠道内容物的理化性质及胃肠道的酸和酶均可影响吸收。胃肠道pH值：分子型药物比离子型药物易于吸收，一般胃液pH为1.0左右，受水和食物影响。餐后pH可增至35，小肠pH为57胃排空速率：胃排空速率主要受内容物影响首关效应：,首关消除（first pass elimination）,药物在通过肠粘膜和肝脏时，因经过灭活代谢而进入体循环的药量减少现象。又称首关代谢或首关效应或第一关卡效应。,舌下含服：可使脂溶性药物按简单扩散的方式从舌下静脉或口腔粘摸吸收,面积虽小,但吸收速度较快且不经过首关消除，适用于高效能的药物。直肠给药：直肠中、下段的毛细血管血液 下痔和中痔静脉 下腔静脉，其间不经过肝脏，直肠上段的毛细血管血液 上痔静脉 门静脉;上和中痔静脉间有广泛的侧枝循环, 故直肠给药仅50%可绕过肝脏。局部用药：眼、鼻、咽喉和阴道给药可产生局部作用；直肠、皮肤给药即可产生局部也可产生全身作用，如硝酸甘油软膏。,注射给药：,静脉注射动脉和鞘内注射肌肉和皮下注射：局部血流量和药物制剂。药物水溶液既以简单扩散方式通过毛细血管上皮细胞的脂质层，又以滤过方式经上皮细胞间隙进入血液，故吸收快；将药物溶于油内注射可减慢药物吸收而起存储作用。吸入：肺泡表面积大，血流丰富，只要具有一定溶解度的气态药物可经肺迅速吸收。,静脉内给药无吸收过程其它给药途径按吸收速度排序： 吸入舌下直肠 肌注皮下口服皮肤,二、分布（distrbution）,血浆蛋白结合率：弱酸性药物主要与白蛋白结合,弱碱性药物除与白蛋白结合外,还常与脂蛋白及1-酸性糖蛋白结合。特点：分子量变大，不能进行跨膜转运；暂时失去药理活性;可逆性,结合型与游离型药物之间保持动态平衡,故药物与血浆蛋白结合就成为药物在血液中的暂存形式;特异性低，多种药物合用时可发生竞争性置换现象。如华法林（99%）与保泰松（90%）合用。,器官血流量：组织细胞结合：药物与某些组织细胞成分有特殊的亲和力，使这些组织中的药物浓度高于血浆游离药物浓度。体液的pH：生理情况下,细胞内液为7.0, 细胞外液为7.4，弱碱性药在细胞内较多, 弱酸性药在细胞外较多,利用该原理可输入碳酸氢钠碱化血液和尿液,使脑细胞中的苯巴比妥向血浆转移并加速自尿排出。,体内屏障,血-脑脊液屏障:指血液和脑脊液、血液与脑细胞、脑细胞与脑脊液之间的屏障。脑内毛细血管内皮细胞之间无间隙，外表面几乎为星形胶质细胞包围，故只有脂溶性高的药物才能通过；但有炎症时通透性可增加。胎盘屏障:胎盘绒毛与子宫血窦间的屏障。血眼屏障:血中药物难进入房水、晶状体和玻璃体等组织，故眼病以局部用药为好。,三、代谢（metabolism）,（一）药物代谢部位及酶部位:多数药物在肝,少数在胃肠道、肺、皮肤及肾。代谢酶：专一性酶：如胆碱酯酶Ach 肝药酶：肝脏微粒体混合功能氧化酶系-细胞色素P450单氧化酶系（cytochrome，CYP450）,（二）代谢步骤,相反应：氧化还原水解，使药物生成极性较高的的产物，多无活性（灭活）；少数药物仍有活性甚至活性增加（活化），环磷酰胺磷酰胺氮芥。相反应：原药或代谢物与体内葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸等结合，生成具有高度极性结合物经尿排泄。,（三）药物代谢酶的诱导和抑制,肝药酶诱导剂：能使药酶活性增强或合成加速的药物。如：苯巴比妥肝药酶抑制剂：能使药酶活性减弱或合成减慢的药物。如：西咪替丁,四、排泄（excretion）,（一）肾脏排泄1.肾小球滤过和重吸收：游离型药物及代谢物均可经肾小球滤过，部分药物在远曲小管以被动扩散的方式被重吸收，但只有非离子型药物才能被重吸收,仍然遵循“药物跨膜转运规律”。2.肾小管分泌：有些药物在近曲小管由载体主动转运入肾小管，有两个分泌通道：酸性和碱性。经同一载体分泌的药物可竞争转运载体而发生竞争性抑制。,(二)消化道排泄,1.胆汁排泄：被分泌到胆汁内的药物及代谢物经由胆道及胆总管进入肠腔，部分药物可再经小肠上皮细胞吸收经肝脏进入血液，这种肝、胆汁、小肠间的循环称肝肠循环（ enterohepatic cycle） 2.胃肠道排泄：当碱性药物在血内浓度很高时，经扩散进入胃内，几乎完全解离，吸收很少，洗胃可清除胃内药物，如进入肠道内可重新被吸收。粪中药物多是口服未吸收的。（三）其他途径排泄：药物也可经汗液、唾液、泪液、乳汁、皮肤和头发排泄。,一、时量关系：,指血浆药浓随时间而发生变化的规律。,吸收分布过程,代谢排泄过程,药-时曲线,2 药物的速率过程,二、药动学常用参数及意义,血浆半衰期 t1/2(half life) 意义确定给药次数；估计停药后药物消除的时间；预计连续用药后达到稳态血药浓度的时间；药物分类的依据。AUC（area under curve）即药浓-时间曲线下所覆盖的面积，其大小代表药物进入血液循环的总量。,生物利用度(bioavailability，F) 指能被机体吸收进入体循环的药物相对量和速度，与药物作用的强度和速度有关；是药物制剂质量的一个重要指标。,某药剂量相等的三种制剂的F比较,F相等,但Tpeak及Cmax不等,表观分布容积（apparent volume of distribution ）指血浆和组织内药物分布达到平衡后，按此时的血浆药浓推算体内药物总量在理论上应占有的体液容积。 Vd = A / C0 意义：进行血药浓度与药量的换算可推测药物在体内的分布情况, Vd值越大，药物进入组织越多 如体重70kg的人，总体液约为42L(占体重60%) 5L血浆中; 10-20L细胞外液 40L全身体液; 100L某一器官或组织间接反映药物与血浆蛋白的结合情况；,血浆清除率（clearance，CL）：指单位时间内有多少毫升血浆中所含药物被机体清除。它是肝、肾和其它所有消除器官清除药物的总和。CL = A / AUC 0零级消除动力学（恒量消除）：单位时间内消除恒定数量的药量。特点：t1/2 随血药浓度高低变化。一级消除动力学（恒比消除）单位时间内消除恒定比例的药量。特点: t1/2 是一个恒定值，不随血药浓度变化。,稳态血药浓度（stead-state concentration）,按恒比消除的药物，以恒速恒量给药后，体内药物总量逐渐增加，直至从体内消除的药量等于进入体内的药量时，体内药量不再明显增加而达到稳定状态，一般需45个半衰期。增加剂量或缩短给药间隔时间均不能提前达到稳态，只能提高药物浓度；若急需达到稳态控制病情时，可加大首次药量（负荷量），然后给维持量。,一级动力学消除与累积量,半衰期 体内残留 被消除 反复用药 个数 药量(%) 药量(%) 累积量（%） 1 50 50 50 2 25 75 75 3 12.5 87.5 87.5 4 6.25 93.5 93.5 5 3.12 96.88 96.88 6 1.56 98.44 98.44 7 0.78 99.22 99.22,连续恒速给药时的药-时曲线约经5个半衰期血药浓度达到稳态。给药间隔越短，血药浓度波动越小。给药剂量越大，血药浓度越高 A.静脉滴注，Dm/t1/2 B.肌肉注射，Dm/t1/2 C.肌肉注射，1/2Dm/2t1/2。,思考题,1.简述pH对药物吸收、分布和排泄的影响。2.比较恒比消除和恒量消除的特点。3.何为肝药酶、肝药酶诱导剂、肝药酶抑制剂？有何临床意义？4.解释下列名词及意义t1/2、F、Vd、Cl、Css、肝肠循环、首关消除、恒比消除 、恒量消除 。,