第1部分 GMP基础知识课件.ppt
2022/12/3,1,GMP基础知识培训,主讲人：李宏业,2022/12/3,2,一、什么是GMP,GMP是英文名Good Manufacturing Practices for Drugs 或者Good Practice in the Manufacturing and Quality Control of Drugs 的缩写。GMP可直译为“优良的生产实践”。 即药品生产质量管理规范，可简称为规范或GMP，是一个优良药品生产标准，或者说GMP是在药品生产全过程中，用科学、合理、规范化的条件和方法来保证生产优良药品的一套科学管理方法。 电视机生产也要实行GMP，那就是for TV。食品、化妆品等也应参照GMP进行生产，那就是for Food、for Cosmetic。由于GMP已像TV等外来词缩写习惯应用，除官方文件外，大家已约定俗成，成为国际间通用词汇。,2022/12/3,3,一、什么是GMP,1、GMP是药品生产全过程实施科学的管理和严密的监控以获得预期药品质量的一套系统的、科学的全面质量管理制度。2、GMP是药品生产和质量管理的基本准则，是国家权力机构颁布的药品生产和监督的法规。3、GMP在本质上是以预防为主的质量管理体系，其基本着眼点为 防止污染和交叉污染、防止混药、防止差错。,2022/12/3,4,二、为什么要实施GMP,2022/12/3,5,1、药品的特殊性,用于人体 具有很强的生理活性 有效性 均一性 安全性 稳定性 质量难以判定性,2022/12/3,6,2、产品最终检验的局限性,检验是抽样检查质量标准和检验方法的局限性专属性重现性仪器、试剂与人员操作误差已知项目的检验,2022/12/3,7,WHO的“国际贸易药品质量签证体制”中已规定出口药品的生产厂必须按照GMP要求进行监督。这样，按照GMP要求生产药品已成为药品进入国际市场的先决条件，GMP也就成为国际性的药品质量控制和检查的依据。近些年来，我国一些制药企业为了增强出口竞争能力，在实施GMP的基础上，开始了药品管理档案（Drug Master File，DMF）的编写工作。DMF是向欧共体（EEC）和美国FDA申请进入欧美市场的第一个步骤所需提供的文件，DMF起到一个“通行证”的作用。我国也严格地对外及合资企业向我国进口药品或在我国制造药品履行登记注册、检收批准等手续。 为了确保药品质量，适应我国改革开放形势的需要，建立完整的质量保证系统，推行GMP制度已是当前一项紧迫任务。,3、国际大环境的需要,2022/12/3,8,4、国家强制政策,按照国家医药产业政策和医药行业发展规划，严格药品生产准入条件，控制新增生产能力，制止低水平重复建设，不得增加产品供过于求的产品布点。按照剂型分类，分阶段限期推行GMP，限期要求过后仍达不到要求的不准生产。,2022/12/3,9,三、GMP的主要原则,药品质量是生产出来的全面管理意识(全方位、全过程 )事前制订标准所有活动记录下来 即：事前立“法”、依“法”办事、全面控制、如实记录,2022/12/3,10,四、实施GMP目的,2022/12/3,11,污 染,概念：当一个产品中存在有不需要的物质时，它即受到污染二种最常见的污染形式：尘粒污染和微生物污染,2022/12/3,12,尘粒污染：产品混入其它尘粒而变得不纯净洁净区一些典型的尘粒,2022/12/3,13,洁净区内微粒来源分析,2022/12/3,14,人体所散发的粒子数（0.3um）,2022/12/3,15,微生物污染：细菌、真菌、霉菌、藻类、病毒等无处不在：空气、水、土壤、人体等1克土壤中含有数百万以上的细菌繁殖迅速：在适宜的条件下，1个细菌在24小时后可产生出281,000,000个的细菌,2022/12/3,16,传播污染的四大媒介：空气、水、表面和人体空气：充满携带微生物的尘埃和水滴，从而成为污染物的主要媒介。控制方法：洁净厂房和空气净化系统高效过滤器可以除去高于99.9%以上的尘埃和水滴,2022/12/3,17,水：绝对纯净的水中是不会滋生微生物的，但我们实际所使用的水总是含有一定量的可溶性有机物和盐类，它们是微生物赖以生存和繁殖所必须的营养。生产用水（工艺用水）：饮用水纯化水注射用水,2022/12/3,18,表面：建筑物表面、设备表面、管壁、地面。表面因为尘埃微粒和微生物由空气传播的回降而受到污染，由于空气中的湿度，所有表面都包上一层含水的薄膜，由于静电吸引而饱含尘埃微粒，并滋生微生物。一个表面看起来很干净，而实际上已被千百万个微生物所污染，除非已经做了正确的消毒灭菌控制方法：清洗：从表面除去泥土和其它微粒，从而阻止污染物积聚和生长的过程消毒灭菌：消灭清洗后常常留在表面的致病菌的过程,2022/12/3,19,人体：人体是一个永不休止的污染媒介，人是药厂最不清洁的成份。人的头发和皮肤呼吸和咳嗽产生的水滴衣着散发出的纤维和尘粒化妆品和手饰,2022/12/3,20,混药交叉污染标识空气净化系统容器清洗设备清洗差错贴错标签投料,2022/12/3,21,实施GMP目的,GMP就是通过对药品生产的各个方面如厂房 、设施、设备、器具、人员、物料和管理标准。按照事先前制定的标准进行管理和控制，使整个药品生产的全过程 都处于受控状态，以最大限度的减少和杜绝生产过程 中可能发生的差错、混淆和污染，并将整个生产过程如实记录下来，以便可追溯，从而保证生产出一个合格的药品。,2022/12/3,22,五、GMP的主要内容,2022/12/3,23,GMP的中心指导思想,GMP的中心指导思想是：任何药品质量形成是生产出来的，而不是检验出来的。因此必须强调预防为主一，在生产过程中建立质量保证体系，实行全面质量保证， 确保药品质量。,2022/12/3,24,GMP的主要内容,GMP是药品生产质量全面管理控制的准则。它的内容可以概括为湿件、硬件和软件。湿件指人员； 硬件指厂房与设施、设备等；软件是指组织、制度、工艺、操作、卫生标准、记录、教育等管理规定。,2022/12/3,25,GMP的主要内容,国家药品监督管理局1998年修订的药品生产质量管理规范分为14章88条。,2022/12/3,26,第一章总则,共2条。明确制定规范的法律依据；明确规范是药品生产和质量管理的基本准则，以及规范的适用范围。 规范适用于药品制剂生产的全过程及原料药生产中影响成品质量的各关键工艺，这主要指精制、烘干、包装等工序。另外，根据有关文件的规定，医院制剂室也应参照规范执行,2022/12/3,27,第一章 总则,从各国的GMP来看,主要是适用于生产制剂的药厂。但是，有的国家对原料药也按GMP要求检查。根据目前我国的GMP法规要求，目前国内没有专用的原料药的GMP，目前也参考Q7进行管理。,2022/12/3,28,第二章机构与人员,共5条。WHO的GMP主要对负责药品生产和质量管理的人员提出要求。我国GMP（1998年版）第三条强调了“药品生产企业应建立生产和质量管理机构” 。 要求各级机构和人员的职责应明确，在人员方面，除对各级管理人员和技术人员作出一般规定外，规定了企业领导人的素质要求，并规定对本规范的实施、对药品质量负全部责任。另外考虑到生产管理部门和质量管理部门的重要性，对这两个部门负责人的素质和能力作了规定。,2022/12/3,29,第二章 机构与人员,关于人员培训，WHO的GMP和所有国家的GMP都作为重点提出要求，我国GMP不仅要求对各类人员进行GMP培训、对从事药品生产操作和质量检验的人员进行专业技术培训，而且对从事高生物活性、高毒性、强污染性、强致敏性及有特殊要求的药品生产操作和质量检验人员强调了专业技术培训的重要性。这些规定为提高人员素质提供保证,2022/12/3,30,第三章厂房与设施,共23条，占规范总条数的26.14%，说明厂房与设施作为硬件在药品生产中的重要性，厂房是药品生产的根本条件。本章与GMP附录一至七对药品生产厂房的洁净级别及要求作了明确规定。与GMP要求以及目前各发达国家的现状相比，我国药品生产厂房的条件有较大的差距，因此，新建 药厂或新建车间必须符合GMP的规定，从设计到施工验收，都 应有严格的要求。本章对空气净化系统等设施也有详细的规定,2022/12/3,31,第三章厂房与设施,厂房厂房应选择在大气含尘、含菌浓度低，无有害气体，自然环境好，对药品质量无有害因素，卫生条件较好的区域。,不同地区大气中的含尘浓度,2022/12/3,32,第三章厂房与设施,不同污染地区的大气品质,2022/12/3,33,第三章厂房与设施,生产区应与生活区、餐厅相互分开，不得互相防碍。厂房设计时还应考虑风向。特殊生产区域（如生产青霉素类等高致敏药品）应使用独立厂房和设施。厂房内表面应不积聚灰尘，无脱落物，便于清洁。洁净区与非洁净区之间应设置缓冲间。,2022/12/3,34,第三章厂房与设施,厂区绿化草坪可以吸附空气中灰尘，极大地减少地面尘土飞扬。种植草坪的上空，含尘量可减少2/35/6。草坪吸收空气中CO2量为1.5g/(m2*h)。如种花则因花粉散发而影响空气洁净度,2022/12/3,35,第三章厂房与设施,空气净化系统按规定达到一定的洁净等级要求（尘埃粒子数/微生物数），并应定期监控。达到工艺所要求的温湿度标准。不同区域空气流向及压差设计应能够避免污染及交叉污染，并有压差指示装置。产尘量大，强致敏性药物及其它已产生污染的区域应保持相对负压。产尘量大的区域经捕尘处理不能避免交叉污染时，不得利用回风。换气次数及新风比要求,2022/12/3,36,第三章厂房与设施,厂房设施的基本要求布局合理、人物流走向合理与生产相适应易于清洗,2022/12/3,37,第四章 设备,共7条。占规范总条数的的8%。对药品生产和检验的设备、仪器、仪表、量器、衡器等都有明确的规定。GMP(1992年版)设备一章对采用自动化或程控设备规定应有验证(validatiom)，对灭菌设备内部工作情况须用仪表监测，定期验证。而在GMP（1998年版）则将“验证”另列一章,2022/12/3,38,第五章 物料,共10条。主要参考WHO的GMP有关规定。强调避免混 淆，保证生产中所用的原料、辅料及包装材料都 要经过检验，符合质量标准的方可使用。进出库均要有记录可查。这10条都 是重要的关键项目 。,2022/12/3,39,物料控制过程,原辅料/包装材料,生产过程,产品,售后,从合格供户处,明确标示,物流控制,清场控制,检验合格,稳定性试验,2022/12/3,40,物料贮存,温湿度控制防虫灭鼠防止其它物料污染规定贮存期限,2022/12/3,41,不合格品控制,明显标识专区存放及时销毁,2022/12/3,42,标签控制,标签/说明书必须经过企业内部（质量部）及外部（药监局）审核后放可印刷、发放、使用专人、专库保管，受控发放使用后进行平衡，防止混用发放、使用、销毁应有记录,2022/12/3,43,第六章 卫生,共9条。涉及环境卫生、工艺卫生、个人卫生。WHO的GMP只有环境卫生章节。根据我国的实际情况，药厂的环境卫生、工艺卫生和个人卫生都存在较大的问题，因此，规范对卫生的要求应是全面的，而且要强化卫生管理。,2022/12/3,44,设备清洁所有生产设备及容器均应制订清洁程序，内容包括：清洁部件名称清洁方法所使用的清洁剂及消毒剂消毒及干燥方法间隔时间清洁工具的清洁方法及存放地点清洁程序应经过验证,2022/12/3,45,环境卫生洁净区应定期进行清洁及消毒，频次依据不同的洁净级别而定。消毒剂要求：不得对设备、物料及产品产生污染定期更换，防止产生耐药菌株食堂、浴室、更衣室及厕所不得对洁净区产生不良影响定期进行环境监测，出现异常及时纠正尘埃粒子监测微生物监测（沉降菌/ 浮游菌）,2022/12/3,46,人员卫生生产人员每年至少体检一次，传染病、皮肤病及体表有伤者不得从事直接接触药品的生产 直接操作人员不得化装、佩带手饰，不得裸手直接接触药品更衣室内个人衣物（鞋）不得与工衣（鞋）混放，按要求洗手工作服要求：选择、式样及穿戴方式与洁净区等级相一致，不得混用定期清洗及消毒，不同洁净级别使用的应分开清洗穿戴应包盖头发、胡须及脚部，能阻止人体脱落物材质应光滑、不产生静电，不脱落纤维及颗粒物质,2022/12/3,47,生产人员良好的个人卫生勤洗手、勤剪指甲勤洗澡、勤理发勤换衣服、定期清洗工作服生产区内严禁吃东西、严禁吸烟、不大声喧哗,2022/12/3,48,第七章 验证,共4条。对验证的范围 、内容，验证的程序以及验证文件的管理作了明确的规定。,2022/12/3,49,第八章 文件,共5条。科学的生产管理和质量管理，在各方面都必须有一 严格的文字规定或记录作为指令、工作准则。因此，文件是规范中软件建设的重要环节，要做到一切有据可查。规范为文件专辟一章，对文件的内容各项以及建立文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度作了规定，对制订文件的要求也作了规定。,2022/12/3,50,文件的起草、修订、审查、批准、撤销、印制及保管的管理制度技术标准：工艺规程工作标准：SOP质量标准：原材料、中间产品、产品管理标准：管理规程记录生产记录岗位记录、BPR检验记录验证记录设备设施仪器使用记录、维保记录培训记录其它生产质量管理记录,2022/12/3,51,第九章 生产管理,共8条。对生产工艺规程 、岗位操作法、SOP、物料平衡、批生产记录、生产批号、防止污染和混淆措施、工艺用水、批包装记录、清场记录作了明确规定。这是规范的重要组成部分，强调了对工艺规程 、生产记录的严肃性，对其执行提出了要求。,2022/12/3,52,第十章 质量管理,共3条。对药品生产企业的质量管理部门的归属、职责以及人员、仪器设备等要素作了规定，重点对质量管理部门的主要任务和权限作了规定。大部分国家的GMP均规定质量管理部门为一个独立的系统，包括检验和质量保证系统，有很大的权力和责任，对所有质量问题都有 决定权。,2022/12/3,53,第十一章 产品销售与收回,共3条。强调了批销售记录应有详细的销售记录，据此能够追查到每批药品的售出情况，必要时应能及时全部追回销售记录应保存至产品有效期后一年药品退货与收回应有详细记录因质量原因退货及收回的药品，应在质量保证部门监督下销毁,2022/12/3,54,第十二章 投诉与不良反应报告,共3条。规定企业 应建立药品不良反应监查报告制度，对用户的药品质量投诉和药品不良反应应详细记录和调查处理，特别是药品生产出现重大质量问题时，应及时向当地药品监督管理部门报告 。,2022/12/3,55,药物不良反应（adverse drug reaction，ADR)：指合格药品在预防、诊断、治疗疾病或调节生理机能过程中，给予正常剂量和用法的药品，除治疗作用外所发生的其他不符合用药目的、甚至给病人带来痛苦的有害反应。ADR人类健康与生命的“隐蔽杀手”：全世界每年死亡病例约有5%系ADR所致中国住院病人中的ADR发生率为1020%中国每年ADR死亡人数与唐山地震遇难人数相当（24万人）,2022/12/3,56,ADR类型副作用：阿托品造成的术后胀气毒性反应：链霉素的耳毒性特异反应：磺胺类（葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏者）可致溶血性贫血过敏反应：青霉素类国际ADR合作监测WHO于1962年成立ADR合作监测的国际组织，现全球ADR数据中心设在瑞典乌普萨拉市中国：1988年成立了ADR监测中心1998年加入了WHO国际药品监察合作计划1999年11月颁布了药品不良反应监测管理办法（试行）,2022/12/3,57,第十三章 自检,共2条。强调企业本 身定期对其生产和质量管理的检查。自检要有记录目的：检查体系运行的有效性，发现存在的质量 隐患并进行改进范围：人员、厂房、设备、生产、文件、质量控制、销售、客户投诉、物料控制等GMP所涉及的范围方法：文件审核及现场取证,2022/12/3,58,自检流程,自检计划,规定目的、范围、时间及标准,首次会议,宣布计划,审 核,文件审核及现场取证,末次会议,宣布不符合项及自检结果,自检报告,自检结果、结论及改进建议,不符合项纠正,找出产生根源并进行纠正,效果确认,确认整改措施是否有效,2022/12/3,59,第十四章 附则,共3条。对规范用语的含义作了法定的解释。对附录进行了说明。明确了规范的修订、解释权。明确施行日期,2022/12/3,60,六、GMP在国内外的历史、实施现状和未来发展,GMP最初由美为坦普尔大学6名教授编制1、1963年美国国会第一次颁布成为法令2、1967年WHO在出版的国际药典的附录中进行了收载3、1969年WHO建议各成员国的药品生产采用GMP4、1975年WHO正式公布GMP5、1977年WHO确定GMP为法规 此后，英国、日本、欧共体等许多国家制订了自己的GMP并颁布实行，目前已有100多个国家实行了GMP制度。,2022/12/3,61,六、GMP在国内外的历史、实施现状和未来发展,在我国， 70年代末，随着对外开放和出口药品的需要，GMP受到重视，并在一些企业得到部分应用。 1982年由中国医药工业公司制订了药品质量管理规范 1985年经修订后由国家医药管理局作为药品生产管理规范推行 1988年卫生部颁布药品生产质量管理规范，1992年进行修订 1995年卫生部下发关于开展药品GMP认证工作的通知 1998年国家药品监督管理局以局长令的形式发布了药品生产质量管理规范（1998年修订），并以文件的形式下发了相关附录。,2022/12/3,62,七、软件、硬件和人员在GMP实施和认证中的角色与作用,一些企业为了通过认证达标，对GMP硬件建设十分重视，对软件建设的重要性也有了一定的认识；并予以高度的关注。但对GMP人素质的提高，认识就不那么深刻，工作就没有那么努力和积极去做。在GMP硬件、软件和人这三大要素中，人是主导因素，软件是人制定、执行的，硬件是靠人去设计、使用的。离开高素质的GMP人，再好的硬件和软件都不能很好地发挥作用。硬件、软件达标与否，比较容易识别，而人达标与否，就很难分辨得清。因此，为了真正达到认证标准，企业就必须按要求对各类人员进行行之有效的教育和培训，要象抓硬软件建设工作那样，去搞好GMP人素质提高的建设工作，切不可将教育培训工作流于形式。如果GMP人没有达标，即使企业通过了认证，也只是自欺欺人而已。,欧洲药品管理程序介绍,2022/12/3,64,欧洲药品管理机构及相互关系,欧盟EU EMEA，伦敦,欧洲议会EC EDQM，斯特拉斯堡,欧盟EU C议会 参事会P 委员会， 布鲁塞尔,评审,销售许可证,立法中心,许可证,检查,法定药品检验,药典秘书处,药典,检验网络,质量管理标准,C：上院P：下院,2022/12/3,65,欧洲药品管理机构及相互关系,管理当局,现场检查取样,法定检验室检验,EMEA，伦敦评估，市场监督,EDQM，斯特拉斯堡OMCL网络第4 处协调,欧盟委员会，布鲁塞尔销售许可证,2022/12/3,66,EU药品注册涉及法规,法律Council regulation EEC230/9/93Council Directive 93/39/EECCouncil Directive 93/40/EECEP monographEDQM标准,2022/12/3,67,EU药品注册涉及法规,法规建议Notice to applicants现行和未来的CPMP/ICH指导性文件现行和未来的CPMP/VICH指导性文件科学建议和SOPEP 通则,EDQM简介,2022/12/3,69,EDQM,European Directorate for the Quality of Medicines，Council of Europe (Strasbourg)欧洲议会欧洲药品质量管理局（法国斯特拉斯堡市）,2022/12/3,70,EDQM组织机构图,局长,执行理事会,质量保证,I 部：科学秘书,II 部：出版与数据库,III 部：实验室,IV 部：OMCL网络,药典评审,外联：EMEA/ICH,印刷出版,电子出版,理化检验,免疫/微生物检验,生物标准品,OMCL网络,样品接收/购买/发放CRS/BRP,CEP证书,公共关系/图书室,翻译,内务 / 财务,秘书处,2022/12/3,71,EDQM,120人促进成员国科学资源的利用；在自己的实验室（OMCL）内证实分析方法建立药品的质量标准（通则，药典正文），供EP药典委员会使用保证标准为全世界通用，而各家又有其独特杂质含量新标准为所有人使用制备EPCRS,2022/12/3,72,EDQM,组织国际合作研究促进动物福利与WHO/FDA协调生物制品检验方法与JP/USP协调国际质量标准开发自己的检验中心（OMCL）执行CEP证书程序利用CEP，避免重复评估组织科学会议,EMEA简介,2022/12/3,74,EMEA,European Agency for the Evaluation of Medicinal ProductsEuropean Union (London)欧洲药品评审局（位于伦敦）主要职责：对欧盟成员国药品销售申请做出评估，向欧盟提供评审意见，以便签发销售证书，并协调成员国之间的争议。（成员国内，人用与兽用药品）,2022/12/3,75,EMEA构成,EMEA,管理委员会,CPMP,CVMP,COMP,执行理事,秘书处,CPMP：人用药；CVMP： 兽用药；COMP：孤儿药；,2022/12/3,76,EMEA秘书处,执行理事,财务部,管理事务,批准后评价，人用药,批准前评价，人用药,兽药管理与检查,管理部,EMEAEC服务,外联与网络,2022/12/3,77,EMEA,评估统一程序仲裁非统一程序协调医药纠纷协调成员国检查向公司提出建议,2022/12/3,78,EMEA,合作伙伴European Commission各国管理当局和专家EDQM,ICH/VICH简介,2022/12/3,80,ICH/VICH简介,定义：三方（EU-日本-美国）体系项目；目的：协调及统一药品注册的技术事宜；全称：International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of (Veterinary) Medicinal Products.药品（兽药）注册技术要求国际协调合作组织成立：1991年11月ICH； 1996年4月VICH,2022/12/3,81,ICH/VICH工作目标,在法规管理局与工业界之间，就三方技术要求的差异性进行的建设性对话；促进更加广泛的统一；不影响药品安全性前提下，统一研发技术要求，增加人用、兽用、原材料来源；在三方领域内为统一药品注册技术要求做出实质性的建议；等等。,2022/12/3,82,ICH/VICH指导委员会（SC）,2022/12/3,83,ICH/VICH组织结构,专家工作组,质量 安全 毒性 临床 生物,抗菌剂耐药性 药不眠症 生物 蠕虫 目标动物,2022/12/3,84,FDA简介,2022/12/3,85,FDA的任务,及时审理新药，从而促进大众健康力求安全有效，从而保护大众健康,2022/12/3,86,FDA的使命,1、公民健康机构：食品、药品、医疗器械2、消费者保护机构：FDA管理的产品占美 国人年消费的253、执法机构：食品、药品管理监督，参与 海关管理,2022/12/3,87,美国对药品的一般管制与FDA,(1) 前言 (2) FDA对原料药的管制的依据 (3) 管制的实施 (4) FDA检查官的检查方式 (5) 检查总结和最后的决定,2022/12/3,88,美国对药品的一般管制与FDA （1） 前言,我国是药品生产大国但还远非强国, 产品结构以及制药行业的年产值都与制药发达国家有很大的差距,。因此, 迅速提高我国药品尤其是原料药产品的质量、提高品牌效应、增强我国原料药在国际市场上的竞争力、扩大市场占有、提高产品的附加值，无论从国家的角度还是企业角度，无论是长远还是当前，都是一个必须解决的紧迫问题。,2022/12/3,89,制剂药 （成品药） Finished pharmaceutical， Drug product, Finished product, Finish dosage form 以原料药为原料，加一定的赋形剂制成具有一定剂型的药剂。可直接供医疗用。,美国对药品的一般管制与FDA （1） 前言,美国对药品的一般管制与FDA (2) FDA对原料药的管制的依据,* 原料药要接受cGMP和FDCA（食品， 药物及化妆品法案）第501款（a）(2)(b)的管制， 即所有的药物的制造，加工，包装，均要严格符合cGMP要求。,2022/12/3,91,* cGMP法规 cGMP是专为制剂药而制定的. 发表在在联邦法规（Code of Federal Regulations) 的第210和第211条款中. FDA对原料药与制剂药的 要求都是一样的严格，没有区别。,美国对药品的一般管制与FDA (2) FDA对原料药的管制的依据,2022/12/3,92,美国对药品的一般管制与FDA (2) FDA对原料药的管制的依据,对于非无菌原料药和无菌原料药的非无菌部分的现场检查： Q7A用于活性药物成分(原料药)的GMP指南 Guidance for Industry Q7A Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients,2022/12/3,93,在美国，每个FDA的辖区都要安排检查计划, 对药厂每两年要进行一次检查。 * FDA在美国各地区的检查官也兼国外检查官的 任务进行批准前的现场检查（Preapproval Inspection， 即我们通常说的“FDA检查”)以保证对国内外的药厂进行同样要求的检查。,美国对药品的一般管制与FDA (3) 管制的实施,2022/12/3,94,美国对药品的一般管制与FDA (4) FDA检查官的检查方式,现场检查过去, FDA每次派一位检查官到我国原料药厂进行2 3日的检查。近年来，改为每次派两人 (一位检查官和一位药物审查化学家)到药厂进行4 5日的检查。预备会议 约半日现场检查 约1.52日文件检查 约11.5日总结会议 约1日。,2022/12/3,95,美国对药品的一般管制与FDA (4) FDA检查官的检查方式,战略性变革系统检查法6个系统QA/QC系统设施与设备物料生产包装与标贴检验,2022/12/3,96,美国对药品的一般管制与FDA (5) 检查总结和最后的决定,总结会 发给483表 在全部检查结束后，FDA检查官用半天时间对检查中发现的问题进行汇总，分析和研究。根据检查结果填写“FDA 483表”，该表是FDA印制的表格式的文件。,2022/12/3,97,美国对药品的一般管制与FDA (5) 检查总结和最后的决定,FDA检查官写好483表后召集我方人员开会, 宣读483表中的观察结果和问题,我方可就不能接受的提法提出异议和解释, 在双方取得一致意见后，我方作出接受检查结果的表态。FDA检查官在该表上签字。立即复印该文件，一份交给药厂，另一份他们回国后送交FDA主管部门。,2022/12/3,98,药厂对FDA提出的问题要尽快（一般在两周内，至多不超过一个月）就改正措施和解决问题的期限作出书面答复,及早报送FDA。FDA检查官在回国后根据药厂的改进报告写出详细的检查报告送交FDA有关主管部门（如新药评价中心，兽用药评价中心等）。,美国对药品的一般管制与FDA(5) 检查总结和最后的决定,2022/12/3,99,批准（或不批准）的通知函 按FDA的规定，FDA检查官无权对是否批准作出决定。FDA检查官在给主管的报告中客观地说明一切情况和存在问题，药厂的态度和改正的措施，对该药厂是否可以得到批准会提出个人的建议。它对主管作出批准或不批准的决定具有关键性的影响。,美国对药品的一般管制与FDA (5) 检查总结和最后的决定,2022/12/3,100,美国对药品的一般管制与FDA (5) 检查总结和最后的决定,一般在FDA检查官提交报告后的3 6个月内（FDA没有统一的时间规定），FDA有关主管部门作出最后批准（或不批准）的决定，并以书面通知函的形式邮寄给药厂主管人。,2022/12/3,101,美国对药品的一般管制与FDA (5) 检查总结和最后的决定,FDA要求得到批准的药厂在批准后每年一次向FDA提出报告，说明DMF中的任何可能发生的变动（如重要设备和厂房，原材料，工艺路线，工艺参数等的变动），如果没有变动也要向FDA报告无变动。 一般在接到批准通知函后，得到批准的原料药产品就可以出口到美国，美国海关给予放行。,2022/12/3,102,美国的药品注册（NDA ANDA INDA 和NADA)基本介绍。,NDA ：new drug application 新药申请ANDA : abbreviated new drug application 简略新药申请：仿制药申请程序。INDA : investigational new drug application: 新药临床研究的申请NADA: new animal drug application 动物新药申请,2022/12/3,103,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）。,DMF（drug master file）是由个人（DMF持有人）提交的FDA的资料，允许持有人能够在申请INDA、NDA、ANDA等时可以引用DMF的内容，或允许持有人授权给其它人作为FDA申请的支持文件而不必公开其内容。,2022/12/3,104,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,DMF是提交给FDA的、提供有关一种或多种人用药的生产、处理、包装和储存过程中所使用的设施设备、工艺方法和物料用品的详细机密资料的技术文件。法律或FDA规则并不强制要求提交DMF，是否提交完全由持有人自行决定。DMF中的资料可用于支持INDA、NDA、ANDA、其他DMF、出口药申请或对上述文件的修订和补充。DMF也可以不公开地结合进新药申请或补充中。,2022/12/3,105,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,DMF并不能替代INDA、NDA、ANDA或出口药申请。FDA不对其做出批准或不批准的决定。只有在进行IND、NDA、ANDA或出口药申请审查时，FDA才对DMF的技术内容进行审查。,2022/12/3,106,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,共有5类DMF：I型: 生产地点、设施、操作程序和人员 II型: 原料药、原料药中间体及其原料或剂型药III型: 包装材料IV型: 赋形剂、着色剂、香料、香精及其原料V型: 可被FDA接受的参考资料,2022/12/3,107,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,原料药申请递交II型DMF。目前申请的文件编写采用CTD格式。DMF文件的基本内容：（1）一般信息。（2）生产。（3）结构确证。,2022/12/3,108,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,DMF文件的基本内容：（4）原料药控制（5）对照品（6）包装容器和密封方式（7）稳定性,2022/12/3,109,原料药的FDA申请与药物档案（DMF）,通过FDA现场检查的过程编写制作DMF文件。获得DMF登记号。寻找终端用户，启动现场检查。进行现场检查。通过现场检查。,
