药动学概述课件.ppt

药物动力学PHARMACOKINETICS,张文鑫药学院药剂学教研室,1,药物体内过程,吸收(Absorption)： 药物从机体用药部位进入体循环（大静脉或大动脉）的过程。分布(Distribution)： 药物吸收并进入体循环后向各组织、器官或体液的可逆转运过程。,Absorption + Distribution + Metabolism Excretion,ADME,2,代谢(Metabolism)： 药物在吸收过程或进入体循环后，受肠道菌丛或体内酶系统的作用，结构发生转变的过程。 药物代谢主要在肝脏中进行。排泄(Excretion)： 吸收进入体内的药物及其代谢物排除至体外的过程。 主要途径：肾尿排泄 其次：胆汁肠道粪便排泄 其它：肺脏呼气排泄、皮肤汗腺分泌排泄、乳汁分泌排泄等,3,药物体内过程,Absorption Distribution,决定药物进入体循环的速度与量,影响药物是否能及时到达与疾病相关的组织和器官,关系到药物在体内存在的时间,消除,Metabolism Excretion,4,药物体内过程,生物药剂学（Biopharmaceutics）： 研究药物及其剂型在体内的吸收、分布、代谢与排泄过程，阐明药物的剂型因素，机体生物因素和药物疗效之间相互关系的科学。,药物动力学（Pharmacokinetics，“PK”）： 应用动力学原理与数学处理方法，定量描述药物在体内动态变化规律的学科。,5,血 药 浓 度,0,0,时 间,最小中毒浓度,最小有效浓度,药物效应与血药浓度,A,B,C,6,第七章 药物动力学概述,第一节 药物动力学的概念及其发展概况,7,一、药动学的概念,Pharmacokinetics,“PK” 药动学不推荐名称：药物代谢动力学 药代动力学 全国科学技术名词审定委员会 药动学不是单纯研究代谢一种过程的动力学，而是综合研究药物在体内的所有过程，即吸收、分布、代谢、排泄的动力学特征的学科。,1、药动学(Pharmacokinetics，“PK”) 的定义,8,一、药动学的概念,Pharmacokinetics,“PK” 药动学应用动力学的原理与数学处理方法，定量地描述药物通过各种途径进入体内吸收、分布、代谢、排泄过程的“量时”变化或“血药浓度经时”变化动态变化规律的一门科学。Pharmacodynamics ,“PD” 药效学,1、药动学(Pharmacokinetics，“PK”) 的定义,研究药物对机体的药理作用和作用机理，包括观测生理机能的改变、生化指标的变化和组织形态学变化等内容。,9,2、药动学的基本任务,药物通过各种途径进入体内，其吸收、分布、代谢和排泄，即ADME过程均存在“量时”变化或“血药浓度经时” 变化，对这一动态变化过程规律进行定量描述即为药物动力学的基本任务。,一、药动学的概念,10,3、理论价值和实用意义,是临床医学、药剂学、药理学、生物化学等医药学科向纵深的“体内药物定量化”研究的需要而发展起来的。成为一系列学科发展最主要和最密切的基础，推动这些学科蓬勃发展。药动学成果已应用到深刻认识与客观评价药物，能动的设计新药和新型药物传输系统，合理设计给药方案等领域。,一、药动学的概念,11,二、药动学的发展概况,1913年 Michaelis和Menten提出了具有饱和过程的动力学方程；1919年 Widmark首先利用数学公式对药物动态规律进行了科学的分析；1937年 Teorell发表了“物质在体内的分布动力学”一文，第一次提出了药物的体内动力学过程；1953年 Dost在其著作中首次提出了Pharmacokinetics这一术语；20世纪60年代 随着分析技术的飞速发展，痕量分析成为可能，人们可以了解许多药物在体内的变化情况，促进了学科的发展；1972年在美国马里兰洲波兹大国立卫生科学研究所（N.I.H）由国际卫生科学研究中心（International Center for Advanced Study in Health Sciences）召开的药理学与药动学国际会议上，正式确认为独立的学科；30年来，药动学在理论研究、实验方法、应用等方面发展极为迅速，并推动着药物开发研究和临床药物治疗的发展，成为最具活力的药学新学科。,12,二、药动学的发展,新药开发研究中的药动学：临床前药动学（Pre-Clinical Pharmacokinetics）： 是药物开发研究进入临床以前，以实验动物进行的药动学研究工作，又称基础药动学研究或动物药动学研究。临床药动学（Clinical Pharmacokinetics ）：是药物开发研究进入临床后，在人体内进行的药动学研究工作。研究药物在人体内的动力学规律并应用于合理设计个体给药方案的综合性应用技术学科。,13,药动学研究的新进展,(1) 矩量法(statistical moment theory)统计矩概念的基础是：当一定量的药物输入机体时，不论是在给药部位或在整个机体内，各个药物分子滞留时间的长短，均属随机变量。药物的吸收、分布及消除可视为这种随机变量所相应的总体效应，因而药时曲线是某种概率统计曲线。将药时曲线视为概率统计曲线，采用统计矩理论进行矩量分析，已成为不依赖室模型的药物动力学研究方法之一。,14,(2) 生理药物动力学模型 (physiological pharmacokinetics model),根据生理学、生物化学和机体解剖学的知识，模拟机体循环系统的血液流向，将机体分成几个主要的组织隔室，药物在组织中的浓度是由药物对组织的亲和力(用组织/血液分配系数表示)及血流灌注速度Q来决定。并根据质量平衡关系建立相应的速度方程。,15,优点：,能更精细表征任何器官或组织中药物浓度的经时过程。生理模型各参数采用真实解剖值，故机体生理病理的改变而引起药物处置动力学的变化，能通过某些参数的改变来估计。种属之间的数据可以互相推算。,16,(3) 群体药物动力学(population pharmacokinetics，PPK),群体药物动力学是将药代动力学模型与群体的统计模型结合起来，从宏观角度将某些患者看成特殊群体，总结由个体构成群体的药代动力学，并且建立病人的个体特征和群体药代动力学之间相互关系的一门学科。,群体：根据研究目的所确定的研究对象的全体。 在一个患者群体内，药物动力学参数存在很大的变异性，这些变异可能与遗传、环境、生理、实验条件等因素有关。 群体药物动力学就是从统计学角度对个体差异进行分析。,17,基本目的,用临床零散的数据(如：患者给予一个试验剂量后采1个或2个血样)，就能精确、快速、简便地求算个体的动力学参数，用以指导临床用药以及新药研究等。,18,群体药动学优点,取样点少 (每个病人 2-3 采样点)新药研究的 II/III期中的常规采样特殊人群（儿童，老人）研究对象人数多 入组和排除的限定少不均衡设计每个研究对象的采样点可不一致研究对象为实际患者更具应用价值和代表性,19,数据质量的控制给药和采样时间、样本处理、人员整个数据收集和分析的过程耗时长分析方法复杂 方案设计 (拟合) 数据分析资源分配,群体药动学缺点,20,(4) 时辰药物动力学(chronopharmacokinetics),人体的许多生理功能如心输出量、胃酸的分泌、血浆蛋白量、肝药酶的活性、尿和胆汁的排泄等均存在明显的昼夜节律(circadian rhythm)，因而不同时间服药可能产生不同的吸收、分布、代谢、排泄过程，导致许多药物的一种或多种药物动力学参数的变化。,时辰药物动力学指在自然昼夜实验条件下，在一天不同时间给予药物，研究药物浓度时间的情况及由此得出的各种药物动力学参数。,应用：制定合理的给药方案,21,(5) 临床药物动力学(clinical pharmacokinetics),通过对人体药物动力学研究, 药物浓度与药效关系研究，疾病对药物动力学过程的影响规律研究，合并用药对药物动力学过程的影响规律研究，不仅为新药的临床评价与临床应用方法提供理论依据，也为临床个体化给药方案的制定提供理论依据。,22,临床药物动力学治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM),TDM：在药物治疗过程中，监测体内药物浓度，以药物浓度为信息，利用药物动力学原理和计算机技术，判断药物应用合理性和制定合理给药方案的临床药学实践。,23,(6) 其它,针对中药制剂的“证治药动学” “方剂药动学”用于先导化合物快速筛选的“组合式药物动力学研究方法、药物动力学特性快速估计排序方法等”。,24,一、药动学的研究内容,药动学学科的魅力在于学科自身发展完善所具有的吸引力和在药学领域里广泛应用所具有的吸引力。1、建立药动学模型；2、探讨药动学参数与药物效应间关系；3、探讨药物结构与药动学规律的关系，开发新药；4、探讨药物剂型因素与药动学规律的关系，开发新型给药系统；5、以药动学观点和方法进行药物质量的认识与评价；6、应用药动学方法与药动学参数进行临床药物治疗方案的制定；,第二节 药物动力学的研究内容及与相关学科的关系,25,一、药动学的研究内容,药动学研究在新药开发研究中的作用Prentis等在1988年的统计结果：研究药物总数：319个。经过临床研究后因药效、毒性、药动学原因而淘汰的：198个，占62%。 198个淘汰药物，有严重的药动学问题的77个，占40%。,26,在理论上创模型：提出各种有合理依据的数学模型，以描述不同药物的复杂的体内过程；求出模型的特解与通解，推证与建立包括药物输入与输出、体内与体外、药动与药效的关系、特殊个体动力学参数与群体动力学参数的关系在内的一系列重要公式。理论上取得的重大突破，必将为药动学的实验设计及具体应用开辟广阔前景。,二、药动学的基本研究任务,27,在实验上求参数根据机体给药后观测到的样本药物浓度的经时数据，选择合适的模型，并求出这种模型中有关的具体参数，使该模型与实验值能紧密地“嵌合”起来，“模型嵌合”70年代前多采用残数法，后来多用计算机进行编程处理。准确的获得不同时间点体内药物的量：在线检测技术、固相微萃取技术、液质联用技术等用适宜的数据处理方法揭示药物在体内的动态变化规律： Laplace变换法、输入函数与配置函数法、流线图法、残数法及人工神经网络等。,二、药动学的基本研究任务,28,二、药动学的基本研究任务,在实践中用参数指导新药的定向合成与结构改造：通过对先导化合物的结构改造，设计出使体内过程符合临床需要的高效低毒药物，以满足临床药物治疗的要求。新型药物传输系统的设计：在控释制剂、缓释制剂、靶向制剂、速效制剂、择时给药系统等新剂型的设计中，药物进入机体后的药时曲线是否具有相应特征、药物分布是否具有靶向特征等，已成为这些新剂型研究成功与否的重要评价指标。药物制剂生物等效性评价：利用药动学参数进行生物利用度研究已经成为最常用的制剂生物等效性评价方法。给药方案设计及临床药物治疗方案的个体化：利用临床药动学研究结果制定临床给药方案和以临床药动学为基础开展TDM工作，已经成为临床药物治疗水平提高的有效措施。药动学与临床药动学研究已经分别成为新药开发研究中，临床前与临床研究的重要内容。,29,药物化学和药剂学 对象 依据 药物动力学分析化学与数学学科的发展 药物动力学的产生、发展,三、药动学与相关学科的关系,30,药物动力学与药剂学结合生物药剂学 药物动力学与药效学结合药动学药效学结合模型 (PK-PD model),三、药动学与相关学科的关系,31,第三节、药动学的基本概念,药动学模型：用数学方法模拟药物在体内吸收、分布、代谢、排泄的速度过程而建立起来的数学模型。 包括隔室模型、非线性动力学模型、生理药动学模型、PKPD模型、统计矩模型等拟合：对一组药时数据按某种数学模型的数学表达式进行处理的过程。,32,（一）隔室模型(compartment model) ： 把药物体内分布与消除速率相似的部分用室来表征，从而将复杂的机体模拟为室的组合，把药物体内过程描述为各室间药物量的变化过程，以处理药动学数据的方法，是最常用的药动学模型。Single compartment modelTwo compartment model Multicompartment model,一、药物动力学模型,33,1、一室模型（single compartment model),药物进入体内后，能迅速向各组织器官分布，使药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡，此时整个机体可视为一个隔室，称“单室模型”。,（一）隔室模型(compartment model) ：,注意： “均一”不意味各组织体液浓度相等，而只是达到动态平衡。血药浓度的变化被看作是体内各器官、组织内药物浓度定量变化的依据。,34,2、二室模型 (two compartment model),药物进入体内后，能很快进入机体的某些部位，但对另一些部位需要一段时间才能完成分布。根据药物分布速度的快慢将机体划分为不同的两个独立系统，即“二室模型”。中央室血液及血流丰富的心、肝、脾、肺、肾等器官；（快速分布）周边室(外室)血供较少的其他组织、器官，如：骨骼、皮肤、脂肪、肌肉等；（缓慢分布）,35,3、多室模型 (multicompartment model),若在二室模型的外室中又有一部分组织、器官或细胞内的药物分布更慢，则可以从外室中划分出第三隔室，由此形成三室模型。 “中央室” “浅外室” “深外室”,36,（一）隔室模型(compartment model),隔室模型的特点：隔室划分的相对性：同一药物，根据实验条件与数据处理的不同，可能会划分成不同数目的隔室。时间上的相对性：药物达到全身动态平衡后，可被视作一个大隔室。客观性：以实验数据为依据进行划分，据有客观的物质基础，而非凭空想象。抽象性：隔室是从速度论来划分的，而非从生理解剖部位划分的。一般不具有解剖学上的实际意义。,37,（一）隔室模型(compartment model),当药物的体内分布具高亲和力的组织器官、效应靶器官或特殊毒性靶器官时，室模型不能描述其特殊的体内过程。种属之间数据互相推算存在一定困难。,局限性,38,(二)生理药物动力学模型,根据生理学、解剖学的知识，以血液连接各组织器官模拟机体系统，每一组织器官中药物按血流速率、组织/血液分配系数并遵循物质平衡原理进行转运，以此基础处理药物动力学实验数据的方法。,能表征器官或组织中药物浓度的经时过程能更明晰地描述药物在体内的分布状况、估计生理或病理改变所引起的药物动力学特性的变化“动物类比法”提供了动力学参数在动物之间或动物与人之间的相关关系，使生理药物动力学模型成为不依赖于室模型的药物动力学研究方法之一。,39,(三） 药动学药效学链式模型（pharmacokinetic pharmacodynamic link model”， PK-PD model）受体药理学的结果提示，药物效应的产生，与受体部位药物量有关，效应产生的快慢、强弱及持续时间与药物到达受体部位的速度、量及维持时间有关，研究药动学与药效学间的关系具有重要的临床意义。”PK-PD model”就是通过不同时间测定血药浓度和药物效应，将时间、浓度、效应三者进行模型拟合，定量分析三者关系的方法。,注意：各种药理指标必须量化。,40,一级速度过程（first order processes）： 指药物在体内某部位的转运速度与该部位的药量或血药浓度的一次方成正比的速度过程。又称为一级转运速度过程或一级动力学过程。 药物在常用剂量时，其体内的吸收、分布、代谢、排泄过程多为一级动力学过程。特点：半衰期与剂量无关单剂量给药的AUC与剂量成正比单剂量给药的尿排泄量与剂量成正比,二、药物转运的速度过程,41,零级速度过程(零级动力学过程)（zero order processes）：指药物的转运速度在任何时间都是恒定的，与药物量或浓度无关的速度过程。 例如：静滴、控释制剂的药物释放线性速度过程（linear processes） :当药物的半衰期与剂量无关、血药浓度时间曲线下面积与剂量成正比时的速度过程。,二、药物转运的速度过程,42,非线性速度过程（nonlinear processes） （米氏动力学过程）：当药物在体内动态变化过程不具有线性速度过程特征，其半衰期与剂量有关、血药浓度时间曲线下面积与剂量不成正比时的速度过程。原因：通常是由于药物的体内过程有酶或载体的参与。特点：体内浓度下降不是指数关系；消除半衰期随剂量增加而增加；AUC与药物吸收量不成正比；药物的排泄量受剂量和剂型的影响；存在竞争性抑制； 维持治疗时，维持剂量稍有增加，能引起稳态血药浓度很大变化； ,二、药物转运的速度过程,43,速率常数(rate constant)dx/dt=kXn dx/dt：药物转运速率； X：药物量； k：转运速率常数；n：级数 K：表示药物转运速度的快慢，其值愈大，速度愈快。单位：时间的倒数（ h-1 、min-1）。消除速率常数k：表示单位时间药物消除的分数。如k = 0.1h-1，表示每小时消除体内剩余量的10%。 ka ke k= ke + kb + kbi + klu +k12 k21 k10 速率常数具有加和性,三、药物动力学参数,44,生物半衰期（消除半衰期) (biological half-life， t1/2 ）半衰期指药物在体内的量或血药浓度消除一半所需要的时间，单位取“时间”单位。一般来说，代谢快、排泄快的药物，其t 短；代谢慢，排泄慢的药物，其t 长。对线性动力学特征的药物，t 1/2是药物的特性参数，不因药物剂型或给药方法(剂量、途径)而改变。t 1/2可根据患者生理与病理情况不同而改变。,三、药物动力学参数,45,表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。可以设想为体内的药物按血浆浓度分布时，所需要体液的理论容积。单位通常以“L”或“L/kg”表示。 V=X/CV不具直接的生理学意义。一般水溶性或极性大的药物，C ,V ；亲脂性药物 C , V ,三、药物动力学参数,表观分布容积（apparent volume of distribution ，V ）,46,清除率(Clearance)：单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。单位：ml/min或 L/h 清除率也具加和性 Cl=Clh+Clr,三、药物动力学参数,47,第7章 药物动力学概述,掌握药物动力学的定义、研究内容和药物动力学参数的定义和意义。熟悉药物动力学各种模型的基本概念。了解药物动力学发展过程及与相关学科的关系。,小 结,48,1.名词解释生物半衰期：2. 下列关于一级速度过程的描述，错误的是 ( )A 半衰期与剂量无关 B 体内消除速率取决于剂量的大小 C 一次给药AUC与剂量无关 D 半衰期随剂量的增加而延长 E 药物的转运速度与血药浓度的一次方成正比。（答案BCD）,习 题,第7章 药物动力学概述,49,3.是非题、一种药物同时给予甲、乙两个病人，消除半衰期分别为6h和9h，因为乙病人消除半衰期较长，故给药剂量应该相应增加。 （ ）、表观分布容积各药不同，但同一药物对正常人来说其数值相当稳定，是反映药物分布特点的重要参数。 （ ）、消除速度常数k大，表示该药在体内消除快，半衰期长。（ ） （答案 ）,习 题,第7章 药物动力学概述,50,