GLP 1受体激动剂为2型糖尿病患者解围课件.pptx
博士生导师，中日友好医院内分泌代谢中心主任，大内科主任中华医学会糖尿病分会荣誉主任委员、亚洲糖尿病学会副主席、卫生部慢病咨询委员会委员，糖尿病组副组长、中华糖尿病杂志名誉主编、 JDI: 执行主编、中华内分泌代谢杂志、中华内科杂志及国际内分泌杂志等编委参与或主持了多项国家、卫生部课题，在糖尿病流行病学研究和糖尿病预防的前瞻性研究中，取得了可借鉴和可推广的结果，为此获得卫生部科技进步二等奖、北京市科技进步一等奖、中华医学科技进步二等奖、获2013年首届AASD糖尿病流行病奖、2012年评为全国卫生系统先进个人等。发表在NEJM、Circulation、European Heart Journal、Lancet diabetes & Endocrinology、Diabetes Care、BMJ 等国内、外核心期刊论文300多篇,杨文英 教授,GLP-1受体激动剂为2型糖尿病患者“解围”,循迹 关注 启新,纲要,循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值,肥胖与T2DM犹如“孪生兄弟”,JAMA. 2013;310(9):948-958,随着BMI增加，中国DM的患病率相应增加,患病率（%）,糖尿病+肥胖：患者生活质量“雪上加霜”,伴T2DM或肥胖者的HRQoL显著下降；而糖尿病合并肥胖者的HRQoL为两者之和,DiabetesMetab Syndr Obes.2009 Nov 3;2:179-84.,HRQoL，健康相关生命质量,2013国际四大糖尿病管理指南相继更新：强调T2DM患者需综合管理，肥胖成为关注话题,Diabetes Care. 2013 Jan;36 Suppl 1:S11-66. doi: 10.2337/dc13-S011European Heart Journal (2013) 34, 30353087AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,肥胖非一朝一夕形成，对肥胖的认识也不是一蹴而就,“肥胖患者比正常体形患者猝死更多见。” 希波克拉底（古希腊）,Quetelet首次提出肥胖测量工具：BMI(体重指数)=体重/身高2,BMI是评估临床疾病风险的重要指标,1. Schienkiewitz A, et al. Am J Clin Nutr.2006;84(2):427-4332. Murphy NF, et al. Eur Heart J,2006,27:96-1063. Mokdad AH, et al. Diabetes Care. 2000;23(9):1278-1283,BMI30kg/m2与BMI 18.5-24.9kg/m2相比，冠心病风险增加60%,Framingham研究对75,282人随访14年的观察显示:BMI每增加1kg/m2，房颤发生率增加4%,欧洲EPIC研究：25-40岁男性和女性BMI每增加1Kg/m2，糖尿病发病风险分别升高25%和24%,糖尿病,房颤,冠心病,随着对肥胖认识的不断深入，内脏脂肪日益受到关注,全身脂肪组织通常分为：皮下脂肪组织（80%）内脏脂肪组织（男：20%，女：10%）胸腔内：心包周围脂肪组织腹盆腔内：腹膜内：大网膜、肠系膜腹膜外：腹膜前、腹膜后,1. Physiol Rev 2013; 93: 3594042.Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-1062,Desprs J-P. Eur Heart J Suppl. 2006;8(suppl B):B4-12.,脂肪量: 19.8kg内脏脂肪: 155cm2,脂肪量: 19.8kg内脏脂肪: 96cm2,BMI和总脂肪含量相同的患者，内脏脂肪含量不一定相同,皮下脂肪,内脏脂肪,正常BMI人群中仍有14%表现为内脏脂肪的严重堆积,14.2%,BMI25kg/m2的人群中，VA100cm2*的比例,n=690(男性305，女性385）*通过MRI检测，腹部内脏脂肪(VA) 100cm2诊断为腹型肥胖,Wei-Ping JIA, et al. Biomedical and Environmental Sciences. 2003 Sep;16(3):206-211.,内脏脂肪而并非皮下脂肪与胰岛素抵抗存在线性相关,Clin Biochem. 2011 Mar;44(4):281-7,随机选取印度受试者的回顾性分析：NGT(n=85)，IGT(n=49)、T2DM（n=93）螺旋CT扫描总腹部脂肪、内脏及皮下脂肪，评估不同脂肪分布对胰岛素抵抗的影响,胰岛素抵抗增加冠心病发生风险,Katsumori K,et al, Diabetes Res Clin Pract. 1995 ;29(3):195-201.,冠心病发病率（%）,P0.002,胰岛素抵抗组（n=57）,非胰岛素抵抗组 （n=164）,内脏脂肪增多同时导致多种炎症因子水平增高,J Nutr Metab.2012;2012:175245,MESA研究：炎症因子水平的增高会增加充血性心衰发生风险,J Am Coll Cardiol.2008 May 6;51(18):1775-83,IL-6,白介素6；CRP,C反应蛋白；CHF,充血性心衰,IL-6和CHF,CRP和CHF,研究中73%的男性和69.7%的女性为超重或肥胖，肥胖患者的心血管事件风险增加机制与炎症有关,内脏脂肪增多通过胰岛素抵抗和炎症反应，最终导致心血管事件的发生,Endocrinol Metab Clin North Am. 2008 September ; 37(3): 635,内脏脂肪增多显著增加心血管事件,J Am Coll Cardiol 2013;62:9215,高含量内脏脂肪,中含量内脏脂肪,低含量内脏脂肪,内脏脂肪增多显著增加T2DM的心血管风险,J Clin Endocrinol Metab 2012;97:1517-1525,心血管风险发生率（%）,男性（n=985）：P0.0001女性（n=772）： P0.01VAT：内脏脂肪含量,Chan et al. Diabetes Care 1994;17:961; Colditz et al. Ann Intern Med 1995;122:481,肥胖可增加T2DM的发生风险,内脏型肥胖是中国人糖尿病发病的显著危险因素,多变量逻辑回归模型中危险因素与糖尿病发病之间的关系,上海市区381例非糖尿病志愿者参与，平均随访7.8年，其中290例完成 (63例发展为糖尿病)结果显示，内脏脂肪90 cm2(内脏型肥胖)，糖尿病发病风险显著增加校正年龄、IGR、高血压和血脂异常,Ye Y., et al. Int J Obes (Lond). 2009; 33(9):1058-62.,内脏脂肪过多增加糖尿病和心血管代谢风险,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,纲要,循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值,如何评估内脏脂肪？,内脏脂肪常用的评估方法包括精确测量和简易测量,1.Chin J Endocrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7172.祝之明. 中华内分泌代谢杂志. 2011;27(9):707-710,内脏型肥胖与评估标准CT和MRI测定值,内脏型肥胖：指脂肪组织在内脏及其周围过度堆积造成的肥胖判定标准：中国 CT或MRI测得的 腹腔内脂肪面积（VA）80cm2 判定为内脏型肥胖测定方法：以腰椎L4-L5为扫描水平，以仪器配备软件计算VA,1. Circ J. 2002 Nov;66(11):987-92.2. J Lipid Res. 2003 Dec;44(12):2356-64.3. Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84.4.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）,中心性肥胖与评估标准腰围,中心性肥胖（腹型肥胖）：多余的脂肪主要堆积于腹部和脏器周围者判定标准：中国代谢综合征中心性肥胖的标准：男性腰围90cm，女性腰围85cm腰围的测定方法：两脚分开30-40厘米，用软尺放在右侧腋中线胯骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点，沿水平方向围绕腹部一周，读数准确至1毫米,1.Circulation. 2009 Oct 20;120(16):1640-5. 2.Diabet Med. 2006 May;23(5):469-80.3. Chin J Endocrinol Metab,September 2011, Vol. 27, No. 9：711-7114. Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84;5.中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）,腰围与腹内脂肪组织相关，可有效反映内脏型肥胖程度,腰围比腰臀比能更好地反映腹部内脏脂肪组织的蓄积情况,Desprs JP, et al. BMJ. 2001;322(7288):716-20.,内脏脂肪含量（cm2）,300250200150100500,0 60 80 100 120 140,腰围（cm）,腰,臀,中国人群：腹腔内脂肪面积与腰围、BMI之间的对应关系,Atherosclerosis. 2008 Dec;201(2):378-84,VA：腹腔内脂肪面积；BMI：体质指数；WC：腰围,2013年中华医学会糖尿病学分会（CDS）首次推荐腰围作为代谢综合征的诊断标准之一,具备以下的三项或更多：1. 腹型肥胖（中心性肥胖）：腰围男性 90cm，女性 85cm2. 高血糖：空腹血糖 6.lmmol/L或糖负荷后 2h血糖 7.8mmol/L 及（或）已确诊为糖尿病并治疗者3. 高血压：BP 130/85 mm Hg及（或）已确认为高血压并治疗者4. 空腹TG 1.7 mmol/L5. 空腹HDL-C l.04mmol/L,中国2型糖尿病治疗指南意见征询稿（2013版）,CT评估结果显示：亚洲人的内脏脂肪含量显著高于白种人和非洲人,P0.001, *与非洲人比较; #与白种人比较,Andr Tchernof, et al. Physiol Rev. 2013; 93: 359404.,纳入已发表的与种族差异相关的内脏型肥胖研究的亚组数据 (共340亚组，来自195个研究),*#,*,*#,*,腰围测定结果显示：中国无论总体人群还是T2DM，中心性肥胖都非常严峻,1.China National Diabetes and Metabolic Disorders Study Group. PLoS ONE. 2013; 8(3): e57319; 2.Ford ES, et al. Int J Obes (Lond). 2011;35:736-43.,中国判定标准,数据来自20072008年, 20岁的中国人群数据 n=46024,肥胖: BMI28kg/m2 中心性肥胖: 腰围 男90cm， 女85cm,肥胖,T2DM在降糖同时还需关注肥胖，特别是中心性肥胖！,人群比例（%）,Dagenais GR.; et al. Am Heart J 2005;149:54-60.,HOPE研究，n=8802,随访4.5年，校正BMI，年龄，吸烟，性别，心血管疾病，糖尿病，HDL-胆固醇，总胆固醇等因素,随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高,反之：伴随体重的降低，患者多方面获益,1. Williamson DF, et al. Am J Epidemiol 1995; 141: 1128-412. Lean MEJ, et al. Diabetic Med 1990; 7: 228-333. Anderson et al. J Am Coll Nutr 2003;22:3319,2013最新研究显示，生活方式干预减重，显著减少腰围、内脏脂肪含量和胰岛素抵抗指数,Clin Chim Acta. 2013 Jun 5;421:109-15.,反之：伴随腰围和内脏脂肪的减少，胰岛素抵抗明显改善,聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，降低2型糖尿病患者CVD事件和死亡风险,大网膜脂肪组织肠系膜脂肪组织腹膜外脂肪组织皮下深层脂肪组织肤浅的皮下脂肪组织,T2DM合并肥胖患者：有效控制血糖水平聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，长久获益,小结,内脏脂肪与代谢疾病风险明显相关，内脏脂肪增多是2型糖尿病患者心血管疾病的重要危险因素腰围兼顾可靠性与可行性，是评估内脏脂肪最常用的临床指标；随着腰围的增加，患者心血管事件和死亡风险增高中国人的中心性肥胖（男性腰围90cm，女性腰围85cm ）非常严峻； 中国T2DM降糖同时还需关注中心性肥胖T2DM合并肥胖患者应该聚焦内脏脂肪：降低体重，减小腰围，以期降低心血管事件和各种死亡风险,纲要,循迹：肥胖的认识历程，看内脏脂肪的严重危害关注：内脏脂肪和“中心性肥胖”启新：GLP-1 受体激动剂对T2DM合并肥胖患者的临床价值,如何实现T2DM的降低体重和减小腰围？,中华医学会内分泌学会肥胖学组，中国成人肥胖症防治专家共识 2011,GLP-1受体激动剂降糖同时有效降低体重，减少内脏脂肪,1.Silvil E, JAMA. 2002;287: 360-722. AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,GLP-1降低体重的作用机制,Holst. Physiol Rev. 2007;87:140939,利拉鲁肽有效降低大鼠体重及食物食入量,Raun et al. Diabetes 2007;56:815,利拉鲁肽减少总热量的摄入（p=0.009），而维格列汀没有改变利拉鲁肽选择性减少来自糖果摄入的热量,Marre et al. Diabetic Medicine 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2);Garber et al. Lancet 2009;373:47381 (LEAD-3); Zinman et al. Diabetes Care 2009;32:122430 (LEAD-4);Russell-Jones et al. Diabetologia 2009;52:204655 (LEAD-5); Buse et al. Lancet 2009; 374:3947 (LEAD-6),LEAD 16:利拉鲁肽降低体重的结果一致,All subjects. *Significant vs. comparator,利拉鲁肽的减重效应呈剂量依赖性,*p0.05 vs. 安慰剂,Data on file; Vilsbll et al. Diabetes Care 2007;30:160810 (change in body weight over time),Data are means,利拉鲁肽能够显著且持久的降低体重,Nauck M., et al. Diabetes Obes Metab. 2013;15(3): 204-12,LEAD-2研究两年结果,体重的变化 (kg),各组均与二甲双胍联用,Nauck et al. Diabetes Care 2009;32:8490 (LEAD-2; change in body weight by baseline BMI),基线BMI越大，利拉鲁肽降低体重越多,No overall interaction found between treatment effect and baseline BMIMean2SE,体重降低的2/3是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）,利拉鲁肽降低体重主要减少脂肪组织,Jendle et al. Diabetes Obes Metab. 2009;11:116372.,动物实验:利拉鲁肽减少大鼠肠系膜(内脏)脂肪沉积,Lykkegaard et al. Schizophr Res 2008;103:94103.,雌性SD大鼠（n=20）奥氮平，抗精神病药，具有体重增加等作用,人体试验：利拉鲁肽主要减少内脏脂肪,Jendle et al. Diabetes Obes Metab .2009;11:116372.,利拉鲁肽显著减小腰围,Nauck et al. Diabetes Care. 2009;32:8490.,LEAD-2研究,平均值SD,基线腰围越大，利拉鲁肽降低腰围(内脏脂肪)越多,Zinman B, et al. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1) (Abstract 1894-P).,利拉鲁肽降低腰围的作用与基线水平相关荟萃分析：纳入LEAD1-6，Lira-DPP-4i研究治疗26周的数据,Inoue et al. Cardiovascular Diabetology 2011, 10:109,20例日本T2DM伴肥胖患者，平均BMI: 28.35.2kg/m2利拉鲁肽治疗206.4天治疗前后相比，体重指数、腰围和内脏脂肪面积显著降低,亚洲人使用利拉鲁肽显著减少体重、内脏脂肪和腰围,长期临床实际应用研究显示：利拉鲁肽显著持久降低体重、腰围,Ponzani P. Minerva Endocrinol. 2013;38(1):103-12,2013AACE最新指南:关注肥胖/超重和GLP-1受体激动剂,AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm. Endocr Pract. 2013;19:327-36,AACE: 美国临床内分泌专家协会,推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择，及二甲双胍联合用药的首选阐明GLP-1受体激动剂疗效好、临床获益多、不良反应少,将肥胖/超重治疗列为糖尿病前期人群的 一线治疗, 强调减轻体重也可以降低血糖糖尿病药物治疗应首选体重增加危险低的药物,小结,内脏型肥胖是T2DM和心血管疾病的“共同土壤”，T2DM患者控糖同时需要有效管理内脏脂肪腰围兼顾可靠性与可行性，是评价内脏脂肪最常用的临床指标中国中心性肥胖的标准：男性腰围90cm，女性腰围85cm GLP-1受体激动剂应用于T2DM患者，可有效降低体重，减少腰围，改善中心性肥胖2013AACE指南强调关注肥胖/超重，推荐GLP-1受体激动剂作为仅次于二甲双胍的优先用药选择,肥胖是会呼吸的痛，它活在我身上所有角落， 吃肯德基会痛，吃麦当劳会痛，连喝水也痛； 肥胖是会呼吸的痛，它流在血液中来回滚动，后悔不减肥会痛，恨不节食会痛， 想瘦不能瘦最痛,谢谢！,CDS新版指南推荐：2型糖尿病高血糖治疗路径,中国2型糖尿病治疗指南（2013版）,
