2022免疫吸附在自身免疫性脑炎的应用进展（全文）.docx

2022免疫吸附在自身免疫性脑炎的应用进展(全文)摘要免疫吸附可选择性清除致病抗体，目前在神经免疫性疾病中取得良好效果。致病抗体的类型和滴度对自身免疫性脑炎患者的临床症状和严重程度起重要作用。自身免疫性脑炎一线免疫治疗包括类固醇激素、静脉注射免疫球蛋白、血浆置换或免疫吸附。免疫吸附可选择性快速消除自身抗体，可作为多模式免疫治疗的一种选择。近年来，免疫吸附(immunoadsorption)被用于治疗吉兰-巴雷综合征、慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病、重症肌无力、多发性硬化、自身免疫性脑炎(autoimmuneencephalitis,AE)和视神经脊髓炎谱系疾病等神经免疫性疾病，均显示出良好的效果1。与血浆置换(plasmaexchange)需要用血制品(如新鲜冷冻血浆或白蛋白)作为替换液体不同，免疫吸附是一种以生物亲和力或物理化学结合力为作用机制、不需要替换液体的血液净化技术，避免了血浆供应紧张、输血过敏或血源性感染等风险，因此免疫吸附在临床应用潜力大。国外研究结果显示AE的一线免疫治疗包括激素治疗、静脉注射免疫球蛋白(intravenousimmunoglobulins,IVIG)、血浆置换或免疫吸附2,3。目前我国免疫吸附在AE患者的临床应用较少，现就免疫吸附在AE的临床应用最新国内外研究进展做一综述。系统检索PubMedxEmbasexCochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网数据库和万方数据库。中文检索词包括自身免疫性脑炎免疫吸附；英文检索词包括wAutoimmuneencephalitisr/nImmunoadosorptionn等。检索采用主题词和自由词结合的方式，检索时限均为各数据库建库起至2021年6月。收集关于免疫吸附在AE治疗中应用的相关文章，以了解AE的发病机制及目前免疫治疗进展、免疫吸附的作用机制及其在AE患者应用现况，从而从病理生理角度上理解免疫吸附在AE患者应用的理论基础，同时了解免疫吸附在AE患者临床应用的效果及安全性。一、免疫吸附免疫吸附是将患者血浆分离后流经一种器械，通过该器械的活性配基的特异性结合，去除免疫球蛋白的血浆净化疗法4。免疫吸附利用吸附柱内可选择性或特异性结合免疫球蛋白和（或）补体的分子，通过体外循环清除血液中的致病物质。临床上使用各种吸附柱，其区别在于结合致病物质的分子（即配基）不同，详见表Io目前蛋白A吸附柱及色氨酸吸附柱在神经系统免疫性疾病中临床应用较多。大部分神经免疫性疾病的自身抗体属于IgG型，并以某个亚类为主，AE的各种抗体以IgGl和IgG4居多，抗N-甲基-D-天冬氨酸受体（N-methyl-D-aspartatereceptor,NMDAR）抗体、抗氨基-3-羟基-5-甲基异嗯嘤丙酸（amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isohmzopropionicacidAMPA度体抗体、抗Y-氨基丁酸B型受侬anti-aminobutyricacidtypeBreceptor,GABABR)抗体及抗Y-氨基丁酸A型受体(anti-aminobutyricacidtypeAreceptor,GABAAR)抗体属于IgGl,富亮氨酸胶质瘤失活蛋白1(anti-leucine-richgliomainactivated1fLGIl)抗体及抗接触蛋白相关蛋白2(contactprotein-associatedprotein2,CASPR2航体属于IgG4抗IgLoN5家族蛋白5(IgLON5familyprotein5JgL0N5)抗体属于IgG4和IgGl5o不同免疫吸附的吸附柱对IgG不同亚类的亲和力并不相同6,例如蛋白A吸附柱对IgGLlgG2和IgG4亲和力高(IO0%结合)，对IgG3亲和力较弱(30%结合)，同时可结合部分IgM和IgAo色氨酸吸附柱对IgG3有高度亲和力，对IgGl有中度亲和力，对G2和IgG4只有弱亲和力1。因此，可根据自身抗体的IgG亚类选择使用不同的免疫吸附吸附柱。但有时一种疾病致病抗体可能不限于一种抗体亚型。二、AEAE泛指一类由自身免疫机制介导的脑炎。AE合并相关肿瘤者，称为副肿瘤性AE,而副肿瘤性AE中符合边缘性脑炎者，称为副肿瘤性边缘性脑炎7。AE可分类为抗细胞内抗原相关AE和抗细胞膜表面或抗突触抗原相关AE8。1 .抗细胞内抗原相关AE:相对少见，几乎均伴有肿瘤，抗原成分多位于神经元胞质内或核内，自身抗体针对神经元细胞内抗原，多由细胞毒性T细胞介导细胞免疫反应，常引起不可逆的神经元损害。如Hu、Yo.Ma2、Ri等抗原，常与确切的肿瘤相关,如肺癌、睾丸癌等，患病人群多为老年人。对免疫治疗的反应多不明显。尽管有先进的免疫治疗和肿瘤切除，在许多情况下,副肿瘤AE的神经元损伤进展。在针对细胞内抗原的抗体中，谷氨酸脱竣酶(glutamicaciddecarboxylase,GAD)和两性蛋白抗体是一个例外，因为它们不一定与肿瘤相关，其位于神经元胞质内，但似乎具有致病相关性9。2 .抗细胞膜表面抗原或抗突触抗原相关AE:较副肿瘤性AE多见，伴或不伴肿瘤,研究结果表明中枢神经系统感染如疱疹性脑炎等可引发AE10;抗原成分多位于神经元膜或突触表面11,主要通过体液免疫机制引起相对可逆的神经元功能障碍，免疫治疗效果良好。目前已被识别的抗原有NMDARsLGILCASPR2及GABABR等。患病人群范围广，儿童、青年、老年人均可发病。70%80%患者经免疫治疗与肿瘤治疗后可获得良好预后12o三、AE免疫治疗进展AE的一线治疗包括皮质类固醇、血浆置换或免疫吸附和IVIG,通常随后是环磷酰胺或利妥昔单抗作为二线治疗。致病抗体类型与滴度和临床症状严重程度的相关性对免疫治疗启动至关重要，早期开始免疫治疗与良好的结果相关,甚至在特异性抗体测试结果可用之前即推荐使用免疫治疗2o治疗延迟可能导致有限的治疗效果和不可逆的神经元损伤。与患者预后最相关的是抗体类型和滴度、相关肿瘤和充分的免疫治疗。研究结果显示，临床症状与致病性自身抗体直接相关。Gresa-Arribas等13的研究为特定自身抗体对神经元细胞表面蛋白的直接致病作用提供了证据，并揭示了抗体滴度与临床症状缓解的相关性，指出针对细胞表面蛋白的抗体通过靶蛋白的结合和内在化、受体阻滞或补体激活而发挥作用，损伤神经元细胞，导致神经功能缺失。Kreye等14从抗NMDAR脑炎患者中分离出人单克隆自身抗体靶向NMDAR的NRl亚基，发现NRl抗体单独诱导神经元的形态学和电生理变化,并通过下调NMDAR导致突触功能障碍，同时发现去除这些抗体可以破坏其致病机制。在抗NMDAR脑炎中，症状恢复和缓解通常与抗体减少有关，尤其是与脑脊液抗体滴度下降有关。抗体滴度可以作为个体内疾病的生物标志物支持治疗决策13四、免疫吸附作用机制免疫吸附治疗神经系统免疫性疾病的具体机制暂不明确，主要包括三方面：快速降低血管内抗体和免疫复合物浓度，脉冲诱导抗体再分配，以及随后的免疫调节变化15。Goldammer等16发现人体内抗体合成并不受生物反馈机制的调节，免疫吸附后血清IgG水平的恢复并不是因为抗体合成增加，而可能与分解代谢和免疫球蛋白回流的改变有关。IgG的半衰期相对较长，在体内分布量较大，仅45%的IgG是血管内的。免疫吸附可降低血管内自身抗体浓度，随后是抗体再分配的脉冲诱导。最近研究发现，免疫吸附可降低患者血液中的特异性AE抗体，脑脊液中这些抗体亦随后减少17o免疫吸附能引起IgG的重新分布。研究发现脑脊液中的IgG穿过血脑屏障，顺着血清-脑脊液-抗体浓度梯度18,免疫吸附从受损的血脑屏障中直接除去相关抗体，从而减少脑脊液中的抗体。同时,通过免疫吸附从外周循环中清除抗体，抗体和淋巴细胞进入中枢神经系统的流量可能会减少。此外，免疫吸附对炎症或抗炎细胞因子（如对白细胞介素-IO的促进作用）具有免疫调节作用19。免疫吸附通过对体液和细胞免疫的影响，起到免疫调节的作用，这可能是其临床疗效及远期效果的潜在原因20。据文献报道,免疫吸附对自身抗体阳性患者的疗效是明确的，而在自身抗体阴性的神经系统免疫性疾病中也有一定的效果，这可能与免疫吸附治疗后促使免疫细胞及因子在体内再分布带来的免疫调节作用有关21。免疫吸附在AE中的体液及细胞免疫机制需要进一步研究。五、免疫吸附在AE中的临床应用目前免疫吸附在AE中的临床应用数据有限大部分为回顾性研究表2从病理生理学理论上讲，与血浆置换相比，免疫吸附能更快速特异性去除自身免疫性抗体川缶床研究结果也表明免疫吸附去除抗体效率更高22o目前免疫吸附治疗AE患者的临床应用结果表明，免疫吸附的疗效至少与血浆置换相当2,3。美国血浆净化协会（AmericanSocietyofApheresis）最新发布的2019年版指南中推荐免疫吸附用于NMDAR脑炎是I级IC类证据，推荐免疫吸附每次治疗血浆量2.02.5L（色氨酸吸附柱）或2.5倍血浆量（蛋白A等可再生吸附柱），而血浆置换每次治疗血浆量L0L5L;血浆净化频率13周内进行5-12次23。六、免疫吸附的有效性从表2可知，有关免疫吸附在AE患者的应用，文献中多采用改良Rankin量表（mRS）评估神经损伤，临床反应被定义为神经损伤减少,或癫痫发作减少或消失。总体来说，免疫吸附对于抗细胞表面抗原抗体阳性的患者,治疗效果较好，或至少与血浆置换等同。免疫吸附及血浆置换对于抗细胞核内抗原如Hu阳性患者基本无效，对于抗细胞质抗体阳性（如GAD）患者临床效果不确切，这与AE患者致病抗体类型及发病机制不同相关。研究发现，抗细胞表面抗原阳性AE临床症状与致病性抗体直接相关，免疫吸附可以快速清除自身免疫抗体，降低抗体滴度，减少其对神经元细胞的不可逆损伤，改善临床症状。因此，免疫吸附治疗此类型患者的效果是确切的。抗细胞内抗原阳性AE多伴随肿瘤，该类型的AE由细胞T细胞介导，不是抗原抗体的直接作用，细胞毒性T细胞在脑组织的浸润，可导致进行性不可逆的神经元损伤或凋亡24,25o自身肿瘤的存在及致病机制的差异，导致血液净化疗法对该类型的脑炎效果不佳。在一项回顾性分析中,30例AE患者接受血浆置换（n=23）或免疫吸附（n=7）作为多模式免疫治疗的一部分，血浆置换后总体改善67%,免疫吸附后改善100%26对13例AE患者进行回顾性分析，进一步证实了免疫吸附的效果21。其中11例有抗细胞表面抗原抗体，1例有抗细胞内抗原抗体(GAD),1例未检测到AE抗体，85%的患者有临床相关的改善，其中1例患者在免疫吸附前未接受类固醇激素或IVIG治疗，这可以排除激素或丙种球蛋白药物对免疫吸附效果的影响。DoganOnugoren等17回顾性分析了免疫吸附治疗19例AE患者的临床效果，5例有抗细胞内抗原抗体(GAD)患者在免疫吸附后临床症状没有改善。14例有抗细胞表面抗原抗体的患者中，6例用色氨酸免疫吸附治疗，8例用蛋白A免疫吸附治疗，两种免疫吸附方式治疗后的临床反应基本相同。一般来说，免疫吸附的作用不能与伴随的免疫药物治疗明显分离。值得一提的是，这14例患者中有5例在未接受其他免疫治疗的情况下接受过免疫吸附治疗，所有患者mRS评分均有改善，免疫吸附后即刻改善4例，后期随访(免疫吸附后4个月)2例。免疫吸附后细胞表面自身抗体阳性患者的临床快速改善支持了这些抗体的致病作用，并支持优先使用这种选择性血浆净化方法。Heine等27前瞻性研究了免疫吸附及血浆置换治疗21例AE患者的效果。患者被随机分为血浆置换组(n=ll)和免疫吸附组(n=10)o免疫吸附和血浆置换均显著降低了mRS评分。对于免疫吸附，60%的患者日常生活能力改善(mRS评分至少降低1分)。血浆置换导致67%的病例的症状减轻。治疗性血浆净化技术对抗神经元表面抗体阳性AE最有效(83.3%),其次是抗细胞内突触抗体AE(66.7%)免疫吸附和血浆置换均使AE患者得到中度到显著的临床改善，不良事件发生率低。血浆净化治疗耐受性好，可作为AE的一线治疗，特别是针对神经元表面抗体阳性AE患者。最近王玉鸽等28回顾性收集了24例经激素冲击和(或)IVIG1个疗程后无反应的神经元表面抗体阳性AE患者，经蛋白A免疫吸附后21例(87.5%)mRS评分至少下降1分。另外，与免疫吸附治疗前比较，治疗后患者血及脑脊液抗体滴度、血IgG水平、血补体C3水平及C4水平均显著下降，差异有统计学意义。此研究结果显示免疫吸附可有效地改善AE病情，且耐受性良好，但免疫吸附在AE中的确切疗效尚需更大样本的前瞻性研究验证。七、免疫吸附应用的安全性与血浆置换相比，免疫吸附避免血浆产品替代，减少了输血相关过敏或血源性传染等风险。免疫吸附在治疗肌无力危象患者中的不良反应明显小于血浆置换29,30最近在一项研究中，147例多发性硬化患者共进行786次免疫吸附的治疗31,98.9%的患者治疗过程未报道相关不良反应，其主要的不良反应包括出血、血肿、感染、血栓或穿刺造成的损害，这与中心血管通路有关，因此并不特别归因于免疫吸附。一项关于免疫吸附在AE患者的临床研究也报道了这一点2。AE患者对免疫吸附耐受性较好17,21,27,28。此外，研究发现免疫吸附在孕妇、儿童及重症监护室患者中的应用有效性及安全性亦较好3,32,33。免疫吸附常见的不良反应为低血压及纤维蛋白原下降1,免疫吸附可能引起血压下降，因此，免疫吸附前血管紧张素转换酶抑制剂需要暂停至少48h,否则存在免疫吸附相关缓激肽释放综合征的风险3。研究发现对比血浆置换和色氨酸免疫吸附对凝血效果的影响2,血浆置换后所有凝血因子均显著降低50%70%,而免疫吸附后除纤维蛋白原外，其他单一因子均未或仅略有降低。此外需注意的是，人体中大多数抗菌性、抗毒性和抗病毒抗体属于IgG,在抗感染中起到主力军作用，免疫吸附可能同时把非致病性免疫球蛋白清除掉，导致患者抵抗力下降，感染风险增高。但研究发现17,免疫吸附引起血清中IgG及致病抗体水平下降后，机体中抗体水平并不会受负反馈影响导致抗体合成增多,IgG通过从血管外间隙回流及分解代谢减慢等途径，使血液中IgG含量在24h左右会逐渐回升。但IgG含量降低至多少，会导致感染的风险明显增高，目前还不清楚，需要进一步进行临床研究。针对此问题，必要时可以静脉补充少量免疫球蛋白降低感染风险，尤其对于重症AE患者。八、小结综上所述，免疫吸附可清除致病抗体，致病抗体的类型和滴度对AE患者的临床症状和严重程度起重要作用。免疫吸附在细胞表面抗体阳性AE患者中应用效果较好，至少与血浆置换等同，但其不需要血浆替代物，安全性较高，耐受性好，为此类患者免疫治疗提供了更多选择。免疫吸附对于抗细胞核内抗原如Hu阳性患者基本无效,抗细胞质抗体阳性（GAD）患者临床效果不确切，这与AE患者致病抗体类型及发病机制不同相关。但免疫吸附在AE患者临床应用目前较少，还需要开展更大样本量的前瞻性研究进一步明确其作用机制、有效性及安全性。