细胞信号转导异常与疾病课件.ppt

1,病理生理学,.,病理生理学细胞信号转导异常与疾病 （Abnormal cell signal transduction and disease）,2,人民卫生出版社 病理生理学,3,第一节 概述,人民卫生出版社 病理生理学,概 念,cell signal transduction：细胞通过位于胞膜或胞内的受体感受胞外信息分子的刺激，经复杂的细胞内信号转导系统的转换而影响其生物学功能的过程。,4,人民卫生出版社 病理生理学,组 成,上游成分（受体识别）：受体或能接受信号的其他成分 中游成分（信号传递）：细胞内信号转导通路 下游成分（细胞内效应）：通路作用的终端效应器,5,人民卫生出版社 病理生理学,基本过程,（一）信号的接受和转导1.细胞信号（1）按信号的性质分1）物理信号：光、电、机械、环境应激2）化学信号：A 体液因子 B 气味因子C 细胞的代谢产物 D 进入体内的药物、毒物,6,人民卫生出版社 病理生理学,基本过程,（一）信号的接受和转导1.细胞信号（2）按信号引起的细胞生物效应分1）调节细胞增殖的信号2）促进细胞分化的信号3）促进细胞凋亡的信号4）调节细胞代谢、功能的信号5）诱发细胞应激反应的信号,7,人民卫生出版社 病理生理学,基本过程,（一）信号的接受和转导2.细胞受体（1）膜受体 占大多数（2）浆受体（3）核受体,8,人民卫生出版社 病理生理学,膜受体包括,G蛋白偶联受体家族（GPCR）酪氨酸蛋白激酶型受体或受体酪氨酸激酶家族（RTK）细胞因子受体超家族丝/苏氨酸蛋白激酶型受体家族（PSTK）死亡受体家族离子通道型受体鸟苷酸环化酶受体黏附分子,9,人民卫生出版社 病理生理学,细胞信号转导过程,是由细一系列信号转导蛋白的构象、活性或功能变化来实现的，信号转导蛋白通常具有活性和非活性形式，控制信号转导蛋白活性的方式有： 通过配体调节 通过G蛋白调节 通过可逆磷酸化调节,10,人民卫生出版社 病理生理学,（二）信号对靶蛋白的调节,信号转导通路对靶蛋白调节的最重要的方式是 可逆性的磷酸化调节 1.经可逆磷酸化快速调节效应蛋白活性 2.经调控基因表达产生较为缓慢的生物效应,11,人民卫生出版社 病理生理学,（二）信号对靶蛋白的调节,信号转导通路中激活的蛋白激酶（如PKA、PKC、MAPK家族成员等）或磷酸酶能通过对各种效应蛋白（如代谢酶、离子通道、离子泵、运输蛋白、骨架蛋白等）进行可逆的磷酸化修饰，快速调节它们的活性和功能，导致神经的兴奋和抑制、肌肉的收缩、离子的转运、代谢变化等效应,12,人民卫生出版社 病理生理学,（二）信号对靶蛋白的调节,跨膜信号转导通路还可通过对转录因子的可逆磷酸化修饰调节转录因子的活性：（1）促进原存在于胞浆的转录因子（NF-B等）的激活和核转位（2）增强核内转录因子（AP-1等）与DNA的结合能力（3）提高转录因子（CREB等）的转录活性，调节基因表达，进而调节细胞的增殖、分化和凋亡等,13,人民卫生出版社 病理生理学,受体与配体的分离受体的下调（受体数量）：膜受体的内化降解受体的减敏（受体亲和性）：膜受体的脱磷酸化（蛋白磷酸酶作用）G蛋白的失活：GTP酶的水解,14,人民卫生出版社 病理生理学,（三）信号的终止,G蛋白偶联受体介导的信号转导途径,G蛋白的概述 概念：指可与鸟嘌呤核苷酸可逆性结合的蛋白质家族分类：由、和亚单位组成的异三聚体 小分子G蛋白（只具有G蛋白亚基的功能）,15,人民卫生出版社 病理生理学,结 构,G蛋白偶联受体（G protein coupling receptors，GPCR）系7次跨膜受体。,16,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白的活性调控,G蛋白通过与GTP结合（激活态）和GDP结合（失活态）状态的转换导致信号的转导或终止。,17,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白分子开关,当G蛋白偶联受体被配体激活后，G上的GDP为GTP所取代，这是G蛋白激活的关键步骤。此时G蛋白解离成GTP-G和G两部分，它们可分别与效应蛋白作用，直接改变其功能，如离子通道的开闭；或通过产生第二信使影响细胞的反应。G上的GTP酶水解GTP，终止G蛋白介导的信号转导。此时，G与G又结合成无活性的三聚体。,18,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白的活性调控,19,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白的活性调控,G蛋白循环示意图,G蛋白活性调节示意图,20,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白的介导途径,（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）,21,人民卫生出版社 病理生理学,cAMP对PKA的调节作用,（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）,22,人民卫生出版社 病理生理学,-受体 GsAC cAMPPKA效应靶蛋白磷酸化IRG-受体 转录因子磷酸化靶基因转录 AT-II受体 2-受体 Gi ACcAMP PKA效应靶蛋白磷酸化 M2-受体 转录因子磷酸化靶基因转录,（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）,23,人民卫生出版社 病理生理学,cAMP介导的PKA通路活化（抑制）作用,（一）cAMP-蛋白激酶A途径（cAMP-PKA）,24,人民卫生出版社 病理生理学,（二）IP3-钙调蛋白激酶途径（IP3-CaMPK）,25,人民卫生出版社 病理生理学,AT-受体 PIP2 1-受体 GqaPLC ET-受体 IP3 肌浆网膜Ca2+通道 SM释放Ca2+与钙调蛋白结合钙调蛋白激酶(CaMPK) 效应靶蛋白磷酸化 转录因子磷酸化靶基因转录,（三）DG-蛋白激酶C途径（DG-PKC）,26,人民卫生出版社 病理生理学,AT-受体 PIP2 1-受体 GqaPLC ET-受体 DG 细胞膜Ca2+通道 Ca2+内流蛋白激酶C（PKC）效应靶蛋白磷酸化 转录因子磷酸化靶基因转录,酪氨酸蛋白激酶（Tyrosine protein kinase，TPK）是一类能催化蛋白质酪氨酸磷酸化的蛋白激酶。共同结构特征是羧基端有典型的TPK结构和自身磷酸化位点。该酶可催化自身或底物的酪氨酸磷酸化，通过蛋白质磷酸化的级联反应传递信息，导致生物效应。TPK介导的信号转导分受体途径和非受体途经两大类。,27,人民卫生出版社 病理生理学,酪氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径,经Ras蛋白激活丝裂原活化蛋白激酶途径（Ras-MAPK途径）经PLC激活蛋白激酶C途径（PLC-PKC途径）经磷脂酰肌醇3激酶激活蛋白激酶B途径（PI-3K-PKB途径）,28,人民卫生出版社 病理生理学,（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径,RPTK是由50多种受体组成的超家族，其共同的结构特征是单次跨膜受体，胞内区含有TPK。配体以生长因子为代表，主要有表皮生长因子（EGF）、血小板源生长因子（PDGF）、血管内皮细胞生长因子（VEGF）等，与生长发育、分化、免疫、肿瘤等有密切关系。,29,人民卫生出版社 病理生理学,（一）受体酪氨酸蛋白激酶（RPTK）途径,生长因子与受体结合，使受体发生二聚化后TPK激活，激活后可自身磷酸化，磷酸化的酪氨酸可被一类含有SH2区的蛋白质识别，通过级联反应向细胞内进行信号转导。,30,人民卫生出版社 病理生理学,（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）,非受体TPK信号转导途径指的是：膜受体本身无TPK活性，但膜受体的胞内区有与胞内TPK结合的位点。配体以细胞因子为代表，包括白介素(IL)、干扰素(INF)、促红细胞生成素(EPO)及生长激素(GH)等，主要参与免疫、造血和生长的调节。,31,人民卫生出版社 病理生理学,（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）,非受体TPK的调节机制差异较大，JAK激酶是起重要作用的非受体酪氨酸蛋白激酶之一。JAK激酶家族包括JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。以下以生长激素,干扰素为例说明信号转导途径：,32,人民卫生出版社 病理生理学,（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）,33,人民卫生出版社 病理生理学,GH+R受体二聚化JAKSTAT中酪氨酸磷酸化STAT二聚化并入核与靶基因DNA上游的相应序列结合靶基因转录 信号转导和转录激活因子（STAT）signal transducer and activator of transcription,（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）,34,人民卫生出版社 病理生理学,生长激素受体信号转导通路,（二）非受体酪氨酸蛋白激酶途径（Jak-STAT途径）,35,人民卫生出版社 病理生理学,36,人民卫生出版社 病理生理学,丝/苏氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,37,人民卫生出版社 病理生理学,丝/苏氨酸蛋白激酶介导的信号转导途径,配体与死亡受体结合，介导其形成三聚体，通过多种接头蛋白启动：1.激活凋亡蛋白酶（caspase）引发细胞凋亡通路2.激活核转录因子KB 启动抑制细胞凋亡通路,38,人民卫生出版社 病理生理学,死亡受体介导的信号转导途径,39,人民卫生出版社 病理生理学,死亡受体介导的信号转导途径,40,人民卫生出版社 病理生理学,鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径,1.胞膜GC受体介导的信号转导途径 ANP GTP 离子通道 排钠、利尿 BNP cGMP PKG PDE,GC,血管舒张,细胞膜,41,人民卫生出版社 病理生理学,鸟苷酸环化酶介导的信号转导途径,2.胞质sGC受体介导的信号转导途径,42,人民卫生出版社 病理生理学,简言之,GTP 胞浆可溶性 膜颗粒性 NO -GC - - GC - R+细胞因子 cGMPPKG 靶蛋白磷酸化,43,人民卫生出版社 病理生理学,黏附分子介导的信号转导途径,整合素介导的信号转导通路示意图,概念：细胞内受体（胞浆内），本质上是配体调控的转录因子，在胞浆内启动信号转导并影响基因转录。类型：类固醇激素受体家族：糖皮质激素、盐皮质激素、性激素受体等。,44,人民卫生出版社 病理生理学,浆受体介导的信号转导途径,45,人民卫生出版社 病理生理学,作用机制,46,人民卫生出版社 病理生理学,作用机制,糖皮质激素受体信号转导通路 性激素受体信号转导通路,概念：细胞内受体（胞核内），本质上是配体调控的转录因子，在核内启动信号转导并影响基因转录。类型：甲状腺素受体家族：甲状腺素、维生素D和维A酸受体等。,47,人民卫生出版社 病理生理学,核受体介导的信号转导途径,48,人民卫生出版社 病理生理学,结 构,49,人民卫生出版社 病理生理学,作用机制,近年来研究表明，不同信息分子、不同信号转导途径之间还存在交叉对话（相互调节），从而构成复杂的信号转导网络。,50,人民卫生出版社 病理生理学,核受体介导的信号转导途径,配体入核 + R-DNA R-配体 + DNA 与HRE结合 靶基因转录,51,第三节 细胞信号转导异常与疾病,人民卫生出版社 病理生理学,疾病时细胞信号转导异常可涉及受体、胞内信号转导分子及转录因子等多个环节受体异常与疾病受体病（受体异常症）,52,人民卫生出版社 病理生理学,细胞信号转导异常与疾病,概念：因受体的数量、结构或调节功能变化，使之不能介导配体在靶细胞中应有的效应所引起的疾病。表现上调-受体数量增多下调-受体数量减少增敏-靶细胞对配体刺激的反应性增强或过度减敏-靶细胞对配体刺激的反应性减弱或消失,53,人民卫生出版社 病理生理学,细胞信号转导异常与疾病,（一）遗传性受体病,概念：由于编码受体的基因突变使受体缺失、减少或结构异常而引起的疾病,54,人民卫生出版社 病理生理学,家族性高胆固醇血症（FH）LDL受体合成障碍LDL受体转运障碍LDL受体与配体结合障碍LDL受体内吞缺陷,55,人民卫生出版社 病理生理学,类 型,ADH V2受体合成减少ADH V2受体敏感性下降,56,人民卫生出版社 病理生理学,家族性肾性尿崩症,-甲状腺素受体编码基因突变,57,人民卫生出版社 病理生理学,甲状腺素抵抗综合征,（二）自身免疫性受体病,概念：体内产生抗受体的自身抗体而引起的疾病,58,人民卫生出版社 病理生理学,重症肌无力 Ach受体抗体,59,人民卫生出版社 病理生理学,类 型,刺激性TSH受体抗体甲亢抑制性TSH受体抗体甲减,60,人民卫生出版社 病理生理学,自身免疫性甲状腺病,许多疾病过程中，可因配体的含量、PH、磷脂膜环境及细胞合成与分解蛋白质的能力等变化引起受体数量及亲和力的继发性改变。其中有的是损伤性变化，有的是代偿性调节,61,人民卫生出版社 病理生理学,（三）继发性受体异常,（一）霍乱霍乱是由霍乱弧菌引起的烈性肠道传染病。霍乱弧菌通过分泌毒性极强的霍乱毒素干扰细胞内信号转导过程。,62,人民卫生出版社 病理生理学,G蛋白异常与疾病,（一）霍乱,霍乱毒素选择性催化Gs亚基的精氨酸201核糖化，使GTP酶活性丧失，不能将结合的GTP水解成GDP，从而使Gs处于不可逆性激活状态，不断刺激AC生成cAMP，胞浆中的cAMP含量可增加至正常的100倍以上，小肠上皮细胞内Cl-、Na+和水持续转运入肠腔，引起严重的腹泻和脱水。,63,人民卫生出版社 病理生理学,（二）肢端肥大症和巨人症,生长激素（GH）是腺垂体分泌的多肽激素，其功能是促进机体生长。GH的分泌受丘脑下部GH释放激素（GHRH）和生长抑素的调节，GHRH与垂体细胞上的受体结合后经激活Gs，导致AC活性升高和cAMP积聚，促进腺垂体分泌GH。GH分泌增多可刺激骨骼过度生长，在成人引起肢端肥大症，在儿童引起巨人症。,64,人民卫生出版社 病理生理学,（二）肢端肥大症和巨人症,65,人民卫生出版社 病理生理学,编码Gs的基因点突变 Gs的GTP酶活性降低 Gs持续激活状态 （腺垂体）GHRH AC cAMP GH 骨骼生长过度 (-) 巨人症 肢端肥大症 （儿童） （成人）,（一）NO与IRI（二）NF-B与炎症Nuclear factor-kappa B（NF-B）,66,人民卫生出版社 病理生理学,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病,67,人民卫生出版社 病理生理学,LPS介导的信号转导通路示意图,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病,68,人民卫生出版社 病理生理学,TLR4介导的信号转导通路示意图,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病,69,人民卫生出版社 病理生理学,炎症细胞活化及炎症介质泛滥的机制示意图,胞内信号转导分子、转录因子异常与疾病,（一）非胰岛素依赖性糖尿病同义词：2型糖尿病类型胰岛素受体异常：遗传性、自身免疫性、继发性胰岛素受体后信号转导异常：PI3K、IRS,70,人民卫生出版社 病理生理学,多个环节细胞信号转导障碍与疾病,71,人民卫生出版社 病理生理学,多个环节细胞信号转导障碍与疾病,胰岛素介导的信号转导通路,72,人民卫生出版社 病理生理学,多个环节细胞信号转导障碍与疾病,型糖尿病的受体及信号转导异常,（二）心肌肥大,特征：心肌细胞增殖、肥大，伴细胞表型改变（胎儿期基因激活及某些功能性基因抑制）原因（1）激素信号：NE、AT-II、ET等（2）生长因子如PDGF、FGF等（3）机械性因素（牵拉刺激）,73,人民卫生出版社 病理生理学,（二）心肌肥大,途径（1）MAPK通路（2）PLC-PKC通路（3）PI3K通路（4）JAK-STAT通路 （5）胞内钠、钙浓度,74,人民卫生出版社 病理生理学,（三）高血压病,特征：血管平滑肌细胞（VSMC）从收缩表型转化为合成表型 VSMC增殖、肥大 原因（1）NE、AT-II、ET等 （2）生长因子如PDGF（3）机械性因素,75,人民卫生出版社 病理生理学,（三）高血压病,途径（1）G蛋白介导 （2）TPK介导（3）整合素介导,76,人民卫生出版社 病理生理学,高血压的细胞信号转导异常,77,人民卫生出版社 病理生理学,（四）肿瘤,肿瘤细胞信号转导的改变是多成分、多环节的肿瘤的早期主要是与增殖、分化、凋亡有关的基因发生改变，造成调控细胞生长、分化和凋亡信号转导异常，使细胞出现高增殖、低分化、凋亡减弱等特征肿瘤晚期则主要是控制细胞黏附和运动性的基因发生变化，使肿瘤细胞获得了转移性,78,人民卫生出版社 病理生理学,（四）肿瘤,近年来人们认识到绝大多数的癌基因表达产物都是细胞信号转导系统的组成成分，它们可以从多个环节干扰细胞信号转导过程，导致肿瘤细胞增殖与分化异常,79,人民卫生出版社 病理生理学,（1）生长因子产生增多：1）自分泌机制在肿瘤发生发展过程中发挥重要作用。2）已证明多种肿瘤组织能分泌生长因子，如TGF、FGF、PDGF等。而肿瘤细胞通常具有上述生长因子的受体。3）因此肿瘤细胞可通过自分泌机制导致自身的增殖。,80,人民卫生出版社 病理生理学,1.促细胞增殖的信号转导过强,（2）受体的改变：1）某些生长因子受体表达异常增多：大量实验表明，恶性肿瘤常伴有某些生长因子受体表达的异常增多，且其表达量与肿瘤的生长速度密切相关。2）突变使受体组成型激活：已在多种肿瘤组织中证实有RTK的组成型激活突变。这种受体处于配体非依赖性的持续激活状态，能持续刺激细胞的增殖转化。,81,人民卫生出版社 病理生理学,1.促细胞增殖的信号转导过强,（3）细胞内信号转导蛋白的改变：在人类肿瘤中发生频率最高的突变是小G蛋白Ras的12位甘氨酸、13位甘氨酸或61位谷氨酰胺为其他氨基酸残基所取代。导致 Ras-Raf-MEK-ERK通路的过度激活，从而导致细胞的过度增殖与肿瘤的发生。,82,人民卫生出版社 病理生理学,1.促细胞增殖的信号转导过强,细胞癌变过程不仅可由促进细胞增殖的信号转导通路过强所致，还可能是生长抑制因子受体的减少、丧失以及受体后的信号转导通路异常，使细胞的生长负调控机制减弱或丧失。,83,人民卫生出版社 病理生理学,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,已发现在肿瘤细胞中，如胃肠癌、肝癌及淋巴瘤中有TGF型受体(TR)的突变，并在多种肿瘤中证实有Smad4的失活、突变或缺失。受体和Smad的突变可使TGF的信号转导障碍，使细胞逃脱TGF的增殖负调控从而发生肿瘤。,84,人民卫生出版社 病理生理学,2.抑制细胞增殖的信号转导过弱,85,第四节 细胞信号转导调控与疾病防治,人民卫生出版社 病理生理学,近20年来细胞信号转导系统的研究取得了很多激动人心的进展，这些进展不仅阐明了细胞生长、分化、凋亡以及功能和代谢的调控机制，揭示了信号转导异常与疾病的关联，还为新疗法和新一代药物的设计提供了新思路和作用的新靶点。以纠正信号转导异常为目的生物疗法和药物设计已成为近年来一个新的研究热点。,86,人民卫生出版社 病理生理学,细胞信号转导调控与疾病防治,目前试用了“信号转导疗法”。常见有受体激动剂和拮抗剂、离子通道阻滞剂、蛋白激酶如TPK、PKC、PKA、p38MAPK的抑制剂等，在临床应用中已取得明确疗效。,87,人民卫生出版社 病理生理学,细胞信号转导调控与疾病防治,88,Enjoy Pathophysiology !,