胆汁淤积性肝病ppt课件.ppt
胆汁淤积发生机制和诊治策略Pathogenesis, Diagnosis and Management of Cholestasis,上海交通大学医学院附属仁济医院消化科上海市消化疾病研究所,陆伦根,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁淤积定义,原因：胆汁分泌或排泄障碍临床：黄疸、瘙痒、尿色深、粪色变浅和黄斑瘤实验室：胆红素、ALP、GGT升高，ALT和AST 升高提示有肝细胞损伤胆道影像学:有助于提示有否胆道梗阻或未闭组织学：汇管区内可观察到胆汁，肝细胞可见淤 胆，发生肝外梗阻时小叶内胆管和肝 组织内可见胆汁呈“胆汁湖”或“胆汁 块”样分布,胆汁分泌的解剖生理学基础,胆汁分泌的解剖学基础,肝细胞,胆管细胞,毛细胆管,Hering管,细胆管,叶间小胆管,间隔胆管,区域胆管,节段胆管,右肝管,左肝管,总肝管,胆囊,毛细胆管,毛细胆管,毛细胆管,肝血窦,Herring管和胆管细胞,胆汁酸代谢,结构分为游离胆汁酸：胆酸、脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、石胆酸结合胆汁酸：甘氨胆酸和甘氨鹅脱氧胆酸 牛磺胆酸和牛磺鹅脱氧胆酸来源分为初级胆汁酸：胆酸、鹅脱氧胆酸及其与甘氨酸和牛磺酸结 合产物（肝细胞合成）次级胆汁酸：脱氧胆酸、石胆酸（肠菌作用）功能促进脂类的消化和吸收抑制胆汁中胆固醇析出,衰老红细胞破坏血红蛋白200250mg,“旁路性”胆红素非衰老红细胞来源15-30 mg,非酯型胆红素,与血浆白 蛋白结合,肝窦与白蛋白分离,小胆管,总胆管,肠道原胆元,小部分尿胆原（约1020%）,体循环,尿胆素,粪胆素,Z蛋白,Y蛋白,高尔基氏体,微粒体内多种酶,UDGT,毛细胆管,酯化胆红素,肾脏尿胆元,尿胆元,光面内质网,正常胆红素代谢,肝细胞,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁淤积的发病机理,Paumgartner and Beuers, Hepatology 2002; 6:525,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,NaK+-ATP酶泵活性抑制和肝内胆汁淤积,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积的发病机理,胆汁淤积时肝细胞分子转运系统的变化,胆汁淤积时肝细胞受累部位,Stieger B, et al. Curr Opinion Biol 1998；10:462-467,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,诊断和鉴别诊断：病史和临床症状,病史年龄性别 饮食和营养职业与环境 家族史用药史,输血及手术史临床症状发热与寒战消化道症状 腹痛皮肤瘙痒,诊断和鉴别诊断：体征,体格检查 - 黄疸：色调、持续时间、深度 - 肝脏 - 胆囊肿大 - 脾肿大灰色或白色粪便 尿液颜色皮肤黄色瘤 淋巴结肿大 腹水腹壁静脉曲张、蜘蛛痣、男子乳房发育,诊断和鉴别诊断：辅助检查,血清总胆红素、结合胆红素血清转氨酶、胆固醇凝血酶原时间、国际标准化比值（INR)血清病毒标志物免疫球蛋白和自身抗体影像学检查（B超、CT、MRI和MRCP)肝活检病理检查内窥镜（ERCP)腹腔镜检查剖腹探查其他：铜兰蛋白、血清铁和铁蛋白等检查,超声检查,胆管扩张,胆管不扩张,CT、MRCP、ERCP、PTC,根据临床资料,？胆管疾病,？肝内淤胆,MRCP/ERCP,肝活检,胆汁淤积的诊断步骤,结石,胰腺或壶腹部肿瘤,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,治疗策略,病因治疗基础治疗药物治疗继发症状的治疗,Apoptosis,Necrosis,治疗原理,BileAcids,BileAcids,Paumgartner and Beuers, Clin Liver Disease 2004; 8:67.,病因治疗,停止使用引起胆汁淤积的药物戒酒治疗自身免疫性肝炎病毒性肝炎感染所致者抗病毒治疗细菌感染者抗菌治疗针对病因进行手术治疗，包括内镜介入治疗和外科手术治疗如肝移植等,基础治疗,注意补充脂肪 限制胆固醇的摄入 补充足够的热量 注意蛋白质的补充,药物治疗,熊去氧胆酸S腺苷蛋氨酸激素和免疫抑制剂中药,熊去氧胆酸(UDCA),亲水、非细胞毒性胆汁酸熊胆汁成分之一UDCA在人体胆汁中的含量非常低，约1%-3%1981年，Leuschner等首先成功地应用UDCA使胆石症伴慢性肝炎患者的胆结石得以溶解原发性胆汁性肝硬化（PBC）和原发性硬化性胆管炎（PSC）有疗效慢性病毒性肝炎、酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝病和肝移植等有效,Years,Bilirubin,(mol/l),Placebo,(n=73),UDCA,(n=73),10,20,30,40,Poupon et al., N Engl J Med, 1991,0,1,2,UDCA能改善PBC病人的胆汁分泌,12,10,8,6,4,2,0,0,0.25,0.50,0.75,1.00,Years,Corpechot et al., Hepatology 2000,95% C.I.,UDCA,Placebo,UDCA能够抑制早期PBC病人的肝脏纤维化进程 (n=103),无严重肝纤维化或肝硬化,硫氨基酸衍生物，肝细胞转甲基中起重要作用 膜磷脂甲基化可恢复肝细胞膜结构流动性和Na-K -ATP酶活性 促进胆酸转运，具有解毒和细胞保护作用 肝病时内源性SAMe合成减少，导致谷胱甘肽减少 或耗竭 补充外源性SAMe对肝内胆汁淤积有防治作用,S-腺苷蛋氨酸(SAMe),腺苷蛋氨酸,转甲基途径,腺苷蛋氨酸,甲基,H,H,H,质膜磷脂,CH3,转甲基,激素,神经递质,药物,核酸,C,腺 苷 蛋 氨 酸,转硫基途径,解毒,胆汁酸硫化,与胆汁酸结合,硫酸盐,牛磺酸,谷胱甘肽,半胱氨酸,高胱氨酸,半胱蛋氨酸,腺苷高胱氨酸,腺苷蛋氨酸,CH3,腺苷蛋氨酸的代谢,蛋氨酸,腺苷蛋氨酸,转硫化通路,高胱氨酸,胱硫醚,半胱氨酸,S-腺苷高胱氨酸,谷胱甘肽,牛黄酸,硫酸盐,转甲基反应,腺苷,丝氨酸,腺苷蛋氨酸 合成酶,半胱氨酸 合成酶,ATP,磷酸,CH3,A meta-analysis of therapeutic trials with ademetionine in the treatment of intrahepatic cholestasis (I),a meta-analysis of 6 controlled clinical trials with ademethionine in the symptomatic treatment of intrahepatic cholestasis The therapeutic response to ademethionine treatment, for 15 to 30 days, proved to be superior to placebo, as assessed by resolution of pruritus, normalisation or 50% improvement in serum total bilirubin, serum conjugated bilirubin, ALT, GGT and ALP At present, the therapeutic effect of ademethionine should be regarded as symptomatic, but long term studies on the effect of drug administration on the course of the disease and survival are being performed,Frezza M. Ann Ital Med Int. 1993;8 Suppl:48S-51S.,高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积（IIa）,18例ICP患者随机单盲分成三组治疗20天 Group I：200 mg per day of i.v. Group II：800 mg per day of i.v. Group III：control 治疗10和20天后，高剂量组转氨酶、结合胆红素和总胆汁酸较治疗前明显降低，其他两组未见治疗结束后高剂量组相关指标较其他两组低瘙痒症状（0-4级）改善仅见于高剂量组结论：高剂量SAMe可减轻妊娠肝内胆汁淤积,Frezza M，et al.Hepatology 1984;4:274-8,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),激素：常用剂量为强的松1030mg/d,以后逐渐减量。或地塞米松510mg，加入葡萄糖液中静脉点滴，3-5天后递减甲氨喋呤(MTX)：对于自身免疫性疾病引起的肝内胆汁淤积有一定疗效。常用剂量为0.1mg/kg/d环孢素(CSA) ：可用于免疫反应引起的胆汁淤积性肝病 2.5-3mg/kg/d,皮质激素和免疫抑制,中 药,茵栀黄注射液等有一定退黄作用 复方丹参注射液、川芎注射液等通过改善肝脏微 循环起辅助退黄作用,胆汁淤积发生机制和诊治策略,概述发病机制病因诊断治疗继发症状的治疗,瘙痒的治疗,瘙痒是胆汁淤积患者一个非常痛苦的症状，严重时可导致患者失眠，精神抑郁，甚至自杀瘙痒的发生原因仍未阐明，其程度与血清或皮肤胆汁酸水平高低无明确相关近来认为内源性鸦片系统、羟色胺、胆汁酸和组织胺与其发生有关,瘙痒的治疗,消胆胺UDCASAMe抗组胺药肝药酶诱导剂阿片受体拮抗剂5-HT受体拮抗剂,一种阴离子交换树脂，可阻断胆汁酸的肠肝循环，从而降低血清胆汁酸水平，对控制瘙痒有良好疗效消胆胺的结合能力是非特异性的，许多药物也能与消胆胺结合，因此服用消胆胺后至少间隔2-4h才能服用其他药物消胆胺有异味，可引起消化道症状，如便秘、腹胀，因而耐受性较差尽管从理论上来讲消胆胺对治疗瘙痒有效，但在临床实际应用中不多,消胆胺,UDCA和消胆胺治疗妊娠肝内胆汁淤积有效性和安全性（I),Kondrackiene J, et al.Gastroenterology 2005;129:894-901,Roncaglia N, et al. Br J Obstet Gynaecol 2004;111:17-21,随机对照比较UDCA和SAMe治疗妊娠肝内胆汁淤积(I),抗组胺药,苯海拉明和非那根缓解瘙痒作用可能与镇静有关，可作为夜间瘙痒患者的辅助用药,肝药酶诱导剂,确切机制尚未阐明，可能是通过诱导肝细胞内酶发挥作用利福平每日300-450mg或10mg/kg，可在天内使瘙痒缓解，6周内使50%患者的瘙痒消失。使用利福平后患者尿色变红，还可出现中毒性肾损害、肝毒性，偶有溶血发生。也有认为利福平有鸦片受体拮抗剂作用苯巴比妥(60mg,tid)可增加胆汁酸非依赖性胆汁流，诱导细胞色素P450，增加胆汁酸羟化，对瘙痒有改善作用,鸦片受体拮抗剂,内源性阿片物质与瘙痒的发病机制有关，阿片受体拮抗剂如纳美芬、纳络酮和纳曲酮对缓解瘙痒和疲劳有效。一对照临床研究显示，用0.4mg纳络酮持续静脉滴注（0.2g/kg/min）可明显有效地缓解慢性胆汁淤积性肝病的瘙痒。纳曲酮和纳美芬口服生物利用度高，对鸦片受体拮抗作用强，长期应用对胆汁淤积的瘙痒也有较好疗效，并具有良好的耐受性，但对胆汁淤积本身无作用。,5-羟色胺拮抗剂,中枢5-羟色胺（5-HT）可能参与诱发胆汁淤积瘙痒昂丹司琼为选择性5-HT3受体拮抗剂昂丹司琼 48mg静推，3060分钟后瘙痒显著减轻，持续时间达26小时口服8 mg Tid，一周后起效,Demographic and biochemical characteristics at entry(there were no significant differences between the two groups),ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,Mean pruritus scores (S.E.M.) by visual analogue scale before (day 0) and after (days 15) treatment with ondansetron or placebo,Ondansetron was of no benefit in this group of pruritic patients during short-term treatment,ODonohue JW,et al. Aliment Pharmacol Ther 2005;21:1041-5,肝移植手术,经上述治疗无效的顽固性瘙痒患者，如因严重影响患者生活质量，可考虑进行肝移植手术,骨质疏松症的治疗,慢性胆汁淤积疾病如PBC、PSC可加重骨质疏松症，某些胆汁淤积病变如移植物抗宿主反应，患者需要激素治疗，从而导致骨质疏松症缓慢加重这些患者应从乳制品或钙剂中补充钙，1500mg/d，可同时补充维生素D400-1000IU/d应每12年定期检查骨质密度和血清维生素D水平绝经后妇女可予激素进行替代治疗。,脂溶性维生素缺乏,慢性肝炎、肝外胆汁淤积可因肠内胆汁酸减少而发生脂肪泻，导致脂溶性维生素吸收障碍。补充维生素A、D、E和K1应当注意的是这些继发症状的治疗只是使症状暂时得到缓解，且其疗效有限，应注意原发病的治疗对于严重肝功能受损患者，还是考虑尽早进行肝移植治疗,总 结,引起胆汁淤积的原因较多发生机制比较复杂全面分析症状、体征和相关检查，作出诊断病因治疗UDCA和SAMe治疗瘙痒、骨质疏松等并发症治疗肝移植,
