药理学解热镇痛抗炎药ppt课件.ppt

1,第20章 解热镇痛抗炎药 Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs,河北医科大学药理教研室,2,阿片类镇痛药 代表药：阿片生物碱类及其合成代用品2.解热镇痛抗炎药 代表药：阿司匹林3. 麻醉药,镇痛药分类,3,抗炎药分类解热镇痛药糖皮质激素（甾体抗炎药）抗风湿病药抗痛风药H1受体拮抗药,4,解热镇痛药是一类具有解热、镇痛，而且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。此类药物也称为非甾体抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs）。由于阿司匹林是本类药物的典型代表药，故此类药物也称“阿司匹林类药物”。,概 述,5,公元前1千多年 古埃及的“the Ebers papyrus”和我国的“神农本草经”观察到柳树皮有明显止痛效果 ：柳之根、皮、枝、叶均可入药，有祛痰明目，清热解毒，利尿防风之效，外敷可治牙痛； 1828年 法国药学家Henri Leroux和意大利化学家Raffaele Piria从柳树皮中提取水杨苷(salicin, salicylic acid，水杨酸）。 1897年 乙酰水杨酸（Aspirin）由德国化学家霍夫曼合成。 1899年 Aspirin应用于临床，为德国Bayer公司的百年老药。,A:乙酰基（Acetyl）；spir:绣线菊（spirea)；in：药名结尾,概 述,6,1、按化学结构： 1）水杨酸类：乙酰水杨酸（阿司匹林） 2）苯胺类：对乙酰氨基酚（扑热息痛）3）吡唑酮类：保泰松 4）吲哚衍生物及类似物：吲哚美辛（消炎痛） 5）丙酸类：布洛芬（芬必得） 2、按药物对环氧酶（cyclooxygenase， COX）作用的选择性： 1）非选择性COX抑制药：阿司匹林 2）选择性COX抑制药：塞来昔布,药物分类,1960年 百种的NSAIDs 逐步发展和上市 1971年 NSAIDs机理：抑制前列腺素合成酶的学说 1991-1995 环氧化酶两种异构体COX-1和COX-2的发现和COX概念形成 近年来 COX-2抑制剂在临床上应用推动了这一重要概念的进展,7,概 述,for their discoveries concerning prostaglandins and related biologically active substances,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 1982,Sune K. Bergstrm,Sweden,Bengt I. Samuelsson,Sweden,John R. Vane,United Kingdom,PG,致热,致炎,致痛,9,解热，镇痛，抗炎,（）,10,前列腺素（ PG）,作用机理,通过抑制环氧酶（PG合成酶）发挥作用,共同作用机制,通过抑制环氧合酶 (cyclo-oxygenase, COX) 而抑制PG的合成,COX-1,COX-2,13,COX-1 COX-2 结构型 诱导型 生成 固有的，存在于 诱导产生，存在 正常组织中 于受损伤的组织中功能 血管：血管舒缩、血小板聚集 强的致炎、 胃：维持血管完整性， 致痛、 抑制胃酸分泌，促进粘液分泌 升高体温调定点 肾：维持正常功能抑制 不良反应 治疗作用,COX-1 和 COX-2的特性比较,14,15,COX-1,COX-2,药物对COX1/2的选择性,COX-1,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,N-端,疏水“通道”,523 位有结构 较大的异亮氨酸 (isoleucine) 将 亲水的“侧袋”“封闭”,523 位 有结构 较小的 缬氨酸 (valine)让亲水的 “侧袋”可以 形成,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),C-端 活性 片断,在 120 位置的 精氨酸 (Arginine),疏水“通道”,C-端 活性 片断,COX-1 和 COX-2 的结构,COX-1,N-端,NSAID的羧基端 与120位 精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基与疏水 “通道”结合,COX-2,N-端,NSAID的羧基端与120位精氨酸以盐键结合,C-端 活 性 片 断,NSAID氟比洛芬 (flurbiprofen)的苯基与疏水 “通道”结合,传统 NSAID 的羧基端与 COX-1 和 COX-2 在120 位的精氨酸结合,花生四烯酸,花生四烯酸,传统 NSAID: 无选择性抑制 COX-1 和 COX-2,COX-2,亲水的 “侧袋”,N-端,C-端 活性 片断,CSI 亲水的磺胺基与“侧袋”内的513 位精氨酸 、90位组氨酸形成氢键,CSI 结构 中的苯基与疏水 的“通道”结合,花生四烯酸,在120位置的 精氨酸(Arginine),磺胺端侧链与亲水“侧袋”紧密结合,特异性COX-2抑制剂与COX-2,COX-1,C-端 活 性 片 段,花生四烯酸,前列腺素,化学结构中较大的磺胺侧链阻碍 CSI 进入 COX-1 的通道,化学结构 没有可以 与120位 精氨酸 结合的 羧基,特异性COX-2抑制剂与COX-1,阿司匹林:不可逆性抑制（乙酰化）其它NSAIDs：可逆性抑制,NSAIDs对COX1/2抑制的可逆性,共同作用,解热作用镇痛作用抗炎抗风湿作用,1. 解热作用（Antipyretic Effect) 特点：降低发热者体温，对正常者体温无影响 机理：抑制PGs合成（PGs是致热物质）,解热镇痛药抗炎药共同的药理作用,Homeostasis (36 37）,Activates heat-loss center in hypothalamus,Skin blood vessels constrict,Skeletal muscles activated, shivering begins,Skin blood vessels dilate,Sweat glands activated,Imbalance,Imbalance,Body temperature decreases,Activates heat-promoting center in hypothalamus,Hot stimulus Blood warmer than set point,Cold stimulus Blood cooler than set point,Body temperature increases,体温调节,23,24,体温调节的生理基础 温感 温感受器 温感N 体 温调节中枢 血管扩张 发汗 散 热 冷感 冷感受器 冷感N 体温调节中枢 血管收缩 散热 肌肉颤动 产热 36-37,体温调定点升高,（细胞因子，如IL-6、IL-1、 IFN-、 IFN- 及TNF- ）,解热镇痛药的解热机制,NSAID抑制环氧酶，减少PG合成，发挥解热作用,特 点：1.仅使高热体温降至正常,对正常体温无影响。2.仅影响散热过程,不影响产热过程。3.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环氧酶(前列腺素合成酶)活性,从而抑制前列腺素(PG)的合成。,Q: 与氯丙嗪降温作用的区别？,27,放大疼痛,疼痛机制: 组织损伤或炎症时， 局部释放炎症介质PG 缓激肽 组胺,刺激痛觉感受器引起疼痛,痛觉感受器增敏,镇痛机制：解热镇痛药抑制局部PG的合成产生镇痛作用,2.镇痛作用,手机号码：15531129076,特点： 1.为非麻醉性(非成瘾性)镇痛药,无欣快感、耐受性、呼吸抑制。2.镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效,对创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.镇痛作用部位主要在外周。4.镇痛机制是抑制局部PG合成,减轻PG致痛作用，且降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。,Q: 与吗啡镇痛作用的区别,Aspirin和Morphine在镇痛作用方面的比较,3.抗炎作用,作用机制 NSAIDS的抗炎作用主要与其抑制COX的活性，抑制PGs的生成有关。除此之外，可能尚有其他作用机制参与。,NSAIDs对COX-1和COX-2作用的不同可能是其药理作用和不良反应不一致的原理： 对COX-1的抑制作用越强，导致的不良反应就越大； 而对COX-2的抑制作用越强，其抗炎、镇痛效果就越显著。,水杨酸类阿司匹林(aspirin),非选择性环氧酶抑制药,水杨酸 （ Salicylic Acid）,阿司匹林 （ Aspirin, 乙酰水杨酸）,代谢: 水杨酸主要在肝脏代谢,自肾排泄； Aspirin 1g t1/2= 2-3 h (恒比消除) Aspirin 1g t1/2=15-30 h (恒量消除) 易中毒 大剂量治疗风湿、类风湿时应根据患者的反应 及血药浓度监测确定给药的剂量及间隔时间,体内过程,排泄: 尿液pH值对水杨酸盐排泄影响很大，水杨酸为弱酸性,尿液碱化时药物解离多,肾小管重吸收少。 如药物过量中毒时，可用NaHCO3碱化尿液，使排泄加速，降低血药浓度。,体内过程,38,解热镇痛作用 具有明显的解热镇痛作用，常与其他解热镇痛药配成复方，用于头痛、牙痛、肌肉痛、神经痛、关节痛、痛经及感冒发热等的治疗。 抗炎抗风湿作用 大剂量（3-5g/日，为最大耐受剂量）有明显抗炎抗风湿作用，用于急性风湿热诊断和治疗，使急性风湿热患者症状缓解，是临床首选药之一；明显减轻风湿和类风湿性关节炎炎症和疼痛。,【药理作用和临床应用】,39,40,抗血栓作用 小剂量阿司匹林不可逆抑制血小板中COX活性，减少血栓素（TXA2）的产生，而不影响血管内皮COX活性，不干扰前列环素（PGI2）的产生大剂量阿司匹林对COX的抑制作用没有选择性临床应用：小剂量用于防止血栓形成，预防血栓栓塞性疾病。,【药理作用和临床应用】,41,血栓素(TXA2)为血小板释放和聚集的诱导物,PGI2 与 TXA2 有生理拮抗作用,血小板中的cox对阿司匹林的敏感性比血管中的高,抑制血小板中的COX-1,小剂量 血小板中TXA2,抑制血小板聚集和血栓形成,抑制血管壁细胞中COX-1,大剂量,促进血栓形成,前列环素(PGI2),44,【不良反应和注意事项】,1.胃肠道反应 2. 对血液系统影响3. 过敏反应4. 水杨酸反应 5. 阿斯匹林哮喘 6. 瑞夷综合征,发生率高，表现为恶心、呕吐、上腹不适; 较大剂量或长期服用易诱发胃炎、胃溃疡及胃出血。,对胃粘膜的直接刺激作用 浓度高时兴奋延髓催吐化 学感受区(CTZ)引起呕吐 抑制了PG(如PGE2)对胃粘 膜的保护作用,机制可能的,1.胃肠道反应,措施：饭后服药，同服抗酸药或服用肠溶片可减轻。,2.凝血障碍,一般剂量引起TXA2/PGI2比值下降,抑制血小板聚集延长出血时间较大剂量或长期应用还可造成出血倾向,严重肝损害 低凝血酶原血症 维生素K缺乏及血友病患者禁用 临产前不宜应用；术前一周应停用,抑制凝血酶原形成（ 5g）,血管内皮可合成COX,3.水杨酸反应,用量过大时 可引起头痛,恶心、呕吐、视听功能减退等反应, 称为水杨酸反应严重时可因过度换气及酸碱失衡引起精神错乱及昏迷,治疗： 促进排泄:静滴碳酸氢钠 碱化尿液可加速其排泄 对症支持治疗,抑制环氧酶 PG 合成受阻,4. 过敏反应, 荨麻疹,血管神经性水肿,过敏性休克(少数) 某些可诱发阿司匹林哮喘发生机理：,经脂氧酶的代谢产物 LT 相对增多诱发哮喘,哮喘、鼻息肉及慢性荨麻疹患者禁用,5.瑞夷综合征(Reyes syndrome）,病毒感染伴发热的儿童或青年服用该药后，偶可发生严重的肝衰合并脑病的表现表现为惊厥、谵妄及昏迷等反应死亡率较高少见但预后恶劣故儿童感染病毒性疾病(流感、水痘、麻疹、流行性腮腺炎等)慎用,6.对肾脏的影响,对正常人群影响较小对特殊人群(老年及心、肝、肾功能损害者)易导致水肿、多尿等肾小管受损表现发生机制：抑制PGs合成，取消前列腺素的代偿机制，病人原本体内存在阴性肾脏损害和肾小球灌注不足,52,【药物相互作用】,与血浆蛋白结合率高的药物合用，可竞争血浆蛋白结合；与口服抗凝血药合用易引起出血；与肾上腺皮质激素合用，有协同药理作用，但诱发溃疡和出血的倾向增加；与磺酰脲类口服降糖药合用，可引起低血糖反应。,二、苯 胺 类对乙酰基氨基酚（acetaminophen）,又名扑热息痛（paracetamol）,非那西丁 对乙酰基氨基酚,55,【体内过程】,口服易吸收，主要在肝代谢为无活性代谢物，极少部分代谢为对肝有毒的羟化物。,56,【药理作用及应用】,解热镇痛作用，无抗炎、抗风湿作用。临床用于感冒发烧、头痛、神经肌肉痛。,【不良反应】,常用剂量较安全，剂量过大或伴肝功能不良患者应用可致肝损伤，甚至急性中毒性肝坏死；非那西丁过量可引起高铁血红蛋白血症和溶血性贫血。,57,保泰松,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全，血浆蛋白结合率高达 98%；关节组织浓度可达血浓度的50%；可诱导肝药酶，主要经肝脏代谢生成羟基保泰松和-羟基保泰松，-羟基保泰松无活性，但可促尿酸排泄。,抗炎抗风湿作用较强，解热镇痛作用弱。主要用于风湿及类风湿性关节炎。因不良反应多，现已少用。,胃肠道反应；水钠潴留；过敏反应；肝肾损害；甲状腺肿大、粘液性水肿（抑制碘摄取）,58,吲哚美辛（Indomethacin）， 消炎痛,【体内过程】,【药理作用及应用】,【不良反应和注意事项】,口服吸收快而完全；血浆蛋白结合率90%；经肝脏代谢；代谢物由尿、胆汁和粪便排除。,具有显著的抗炎抗风湿和解热镇痛作用，是最强的PG合成酶抑制剂之一，主要用于急性风湿性、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、骨关节炎的 治疗，尚可用于急性痛风、癌性发热。但不良反应限制了其临床应用。,胃肠道反应；中枢神经系统反应；抑制造血系统（粒细胞、血小板、再生障碍性贫血）；过敏反应,舒林酸（ Sulindac）,吲哚美辛的前体药物； 代谢物抑制COX作用较舒林酸强而持久； 胃肠道反应轻（因胃、肠粘膜未直接暴露于高浓度的活性药物下）适应症: 风湿性关节炎， 骨关节炎，强直性脊椎炎和急性痛风。不良反应与吲哚美辛相似，但较轻。,邻氨基苯甲酸类,代表药：双氯芬酸 有解热、镇痛和抗炎作用，抗炎作用比阿司匹林强，临床主要用于风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、头痛、牙痛、神经痛等的治疗。扶他林：双氯芬酸,芳基烷酸类,代表药：布洛芬、萘普生等 解热镇痛抗炎作用强，主要用于风湿及类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎的治疗。不良反应较轻，易耐受，常用。 芬必得布洛芬缓释胶囊，镇痛效果比阿司匹林强，退热效果比阿司匹林更持久，对阿司匹林不能耐受的人可选用芬必得解热。芬必得可引起阿司匹林哮喘，有阿司匹林哮喘病史者禁用。,时间（分）,有临床意义疼痛缓解的患者比例,安慰剂,扑热息痛,布洛芬,在紧张性头痛治疗中，布洛芬服药至有临床意义的头痛缓解中位时间明显短于扑热息痛,布洛芬缓解疼痛的起效时间明显短于扑热息痛,%,布洛芬有效缓解关节炎患者的疼痛,关节炎患者使用布洛芬和扑热息痛治疗14天，布洛芬组疼痛强度（VAS评分）的降低程度明显大于扑热息痛组,时间（天）,疼痛强度（mm）,*P0.05, * P0.005,吡罗昔康piroxicam （炎痛喜康 ） 具有镇痛、抗炎及解热作用，用于缓解各种关节炎及软组织病变的疼痛和肿胀的对症治疗。半衰期长，胃肠道反应较常见。,美洛昔康meloxicam 对COX-2具有一定的选择性。口服吸收快, 主治风湿性、类风湿性关节炎和骨关节炎。其抗炎作用优于其它非甾体抗炎药。对胃肠道的刺激作用明显小于其他非甾体抗炎药。,塞来昔布（celecoxib）、尼美舒利（nimesulide） 对COX-2有高度选择性抑制作用，主要优点是胃肠道反应少，阿斯匹林哮喘者可用。用于风湿、类风湿及骨关节炎的治疗。具抗肿瘤作用，可能存在增加心血管疾病发生的危险。,常用解热镇痛药复方制剂成分表( g/片）,药物 解 热 镇 痛 抗炎抗风湿阿司匹林 + + +扑热息痛 + + -布洛芬 + + +消炎痛 + + +保泰松 + + +炎痛喜康 + + +,常用解热镇痛药作用强度比较,重点内容,NSAID共同药理作用，机制。阿司匹林的药理作用、临床应用，不良反应。阿司匹林哮喘，水杨酸反应。对乙酰氨基酚药理作用,