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化学制药工艺学,石晓华,化学制药工艺学,第一章 绪 论,第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容,第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中的地位,第三节 国内外化学制药工业的发展和 现状,化学制药工艺学,第一节 化学制药工艺学的研究对象和内容,一、研究对象 化学合成药物生产的特点： 1、品种多，更新快，生产工艺复杂； 以喹诺酮类抗菌药为例:第一代(20世纪60年代初)：萘啶酸（1962）、噁喹酸、吡咯酸。第二代(20世纪60年代末至70年代末)：吡哌酸（1974）、氟甲喹。第三代(20世纪80年代以后)：1978年氟喹诺酮类问世。代表产品有诺氟沙星、氧氟沙星、环丙沙星。按照药物中所含氟基团的数量可分三类： (1)单氟化物：诺氟沙星(氟哌酸)、环丙沙星、依诺沙星、氧氟沙星、氨氟沙星、培氟沙星、左氧氟沙星； (2)双氟化物：洛美沙星 (3)三氟化物：氟罗沙星、托氟沙星。第四代：吉米沙星、莫西沙星等。目前，国外有将近50个品种正处在研发的各个阶段。,化学制药工艺学,2,4-二氯甲苯路线2,4-二氯氟苯路线3-氯-4-氟苯胺路线,化学制药工艺学,化学制药工艺学,化学制药工艺学,2、原辅材料繁多，且原辅材料及中间体多为易燃、易爆、有毒；3、产品质量要求严格，基本采用间歇生产方式；4、三废多，且成分复杂，严重危害环境。 化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学。,化学制药工艺学,二、研究内容,化学制药工艺学,研究内容：1、化学制药工艺路线的设计和评价及选择方法。2、化学合成制药的工艺研究技术，反应条件与影响因素是药物工艺研究的主要任务。3、中试放大，生产工艺规程，安全生产技术。4、“三废”防治。,化学制药工艺学,第二节 化学制药工业的特点及其在化学工业中地位,一、化学制药工业的特点 1、和人类生活休戚相关的，常盛不衰，长期高速发展的工业。,化学制药工艺学,2、以新药研究与开发为基础的工业。 新药研究与开发主要包括：（1）突破性新药研究开发（NCEs）；（2）模仿性新药创制（me-too）；（3）延伸性研究开发（已知药物的化学结构修饰以及单一 对映体或异构体的研究和开发）；（4）应用生物技术开发新的生化药品；（5）现有药物的药剂学研究开发；（6）新技术路线和新工艺的研究开发。,化学制药工艺学,3、利润比较高，专利保护周密，竞争激烈的工业。二、其在化学工业中地位 据报道，19611990年30年间，世界20个主要国家一共批准上市的受专利保护的创新药物2071种，其中大部分是化学合成药物。 世界上制药工业产品销售额占化学工业各类产品的第二或第三位。,化学制药工艺学,第三节 国内外化学制药工业的发展和现状,一、国外化学制药工业发展的特征和趋势1、新药研究开发竞争加剧。 2、巨型企业增多。美国辉瑞 强生默克 雅培英国葛兰素史克瑞士诺华罗氏3、重视科技信息，开展预测及新药评价工作。二、我国化学制药工业发展和前景 仿制为主，现已行不通。 创制有特点（青蒿素），难度大。,化学制药工艺学,第二章 药物工艺路线的设计和选择,第一节 概 述,第二节 药物工艺路线的设计,第三节 药物工艺路线的评价与选择,化学制药工艺学,第一节 概述,全合成由结构比较简单的化工原料经过一系列化学合成和物理处理过程制得。 P183 半合成由已知具有一定基本结构的天然产物经化学改造和物理处理过程制得。 药物工艺路线具有工业生产价值的合成途径，称为药物的工艺路线或技术路线。 药物生产工艺路线是药物生产技术的基础和依据。它的技术先进性和经济合理性，是衡量生产技术高低的尺度。,化学制药工艺学,理想的药物工艺路线 1）化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短； 2）需要的原辅材料少而易得，量足； 3）中间体易纯化，质量可控，可连续操作； 4）可在易于控制的条件下制备，安全无毒； 5）设备要求不苛刻； 6）三废少，易于治理； 7）操作简便，经分离易于达到药用标准； 8）收率最佳，成本最低，经济效益最好。,化学制药工艺学,国内外文献资料的调研,化学制药工艺学,第二节 药物工艺路线的设计,一、药物工艺路线设计的基本内容和意义内容：针对已经确定化学结构的药物或潜在药物，研究如何应用化学合成的理论和方法，设计出适合其生产的工艺路线。意义： 1、具有生物活性和医疗价值的天然药物，由于它们在动植物体内含量太少，不能满足需求，因此需要全合成或半合成。 2、根据现代医药科学理论找出具有临床应用价值的药物，必须及时申请专利和进行化学合成与工艺设计研究，以便经新药审批获得新药证书后，尽快进入规模生产。 3、引进的或正在生产的药物，由于生产条件或原辅材料变换或要提高医药品质量，需要在工艺路线上改进与革新。,化学制药工艺学,二、药物结构的剖析 在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法。 药物剖析的方法： （1）对药物的化学结构进行整体及部位剖析 时，应首先分清主环与侧链，基本骨架与功能基团，进而弄清这些功能基以何种方式和位置同主环或基本骨架连接。,化学制药工艺学,（2）研究分子中各部分的结合情况，找出易拆键部位。键易拆的部位也就是设计合成路线时的连接点以及与杂原子或极性功能基的连接部位。 如：CO、 CS 、CN键等。 （3）考虑基本骨架的组合方式，形成方法； 如：基本骨架是芳香环，可采用苯或者苯的同系物或衍生物为原料合成； 基本骨架为杂环化合物的，有一部分可以以天然来源的杂环化合物为原料，例如吡啶，但大部分需要采用缩合或者环合的方式合成。,化学制药工艺学,（4）功能基的引入、变换、消除与保护； （5）手性药物，需考虑手性拆分或不对称合成等。 药物工艺路线设计的主要方法：类型反应法、追溯求源法、模拟类推法、分子对称法、光学异构体拆分法等。,化学制药工艺学,三、药物工艺路线设计方法1、类型反应法 类型反应法指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计。 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换、保护的合成反应单元。 对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计。,化学制药工艺学,利用典型有机化学反应：如烷基化反应、酰基化反应、酯化反应、缩合反应等等。例1 抗霉菌药物克霉唑（邻氯代三苯甲基咪唑）,CN键是一个易拆键，可由咪唑的亚胺基与卤烷通过烷基化反应形成。,化学制药工艺学,化学制药工艺学,线路2： FriedelCrafts反应,化学制药工艺学,线路3,化学制药工艺学,功能基的形成、转换、保护（1）功能基定位：位阻效应；邻、对位定位规律；引入临时取代基如：安妥明的合成老工艺：,化学制药工艺学,新工艺：,化学制药工艺学,化学制药工艺学,（2）功能基的转化与保护a、转化R-NH2（芳胺）可转化为-OH、-X、-CN、-SO3H等等；R-X（脂肪族）可转化为-OH、-NH2、-CN等等；R-COOH可转化为酯、酰氯、酰胺等等。b、保护-NH2酰化为-NHCHO、-NHCOCH3；-OH酯化为-OCOCH3、-OCOC6H5等；-CHO、 转化为缩醛或缩酮。,化学制药工艺学,2、追溯求源法 追溯求源法从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法。 首先从药物合成的最后一个结合点考虑它的前驱物质是什么和用什么反应得到，如此继续追溯求源直到最后是可能的化工原料、中间体和其它易得的天然化合物为止。,化学制药工艺学,（1）药物分子中具有CN，CS，CO等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位。,应用倒推法设计工艺路线时，若出现两个或两个以上的连接部位的形成顺序时,即各接合点的单元反应顺序可以有不同的安排顺序时,不仅需从理论合理安排，而且必要时还需通过实验研究加以比较选定。,化学制药工艺学,化学制药工艺学,化学制药工艺学,(2)倒推法也适合于分子具有C C、C=C、C-C键化合物的合成设计。环己烯：止血药氨甲环酸：,化学制药工艺学,3、模拟类推法 对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测。通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计。可模拟类似化合物的合成方法。故也称文献归纳法。例：黄连素的合成,化学制药工艺学,黄连素 巴马汀 延胡索乙素 二苯并a, g喹嗪,化学制药工艺学,1969年Muller等发表的巴马汀合成法：,化学制药工艺学,参照上述巴马汀的合成，设计了从胡椒乙胺与邻甲氧基香兰醛出发合成盐酸黄连素的工艺路线，并试验成功。,化学制药工艺学,4、分子对称法 分子对称法有许多具有分子对称性的药物可用分子中相同两个部分进行合成。例1：,化学制药工艺学,化学制药工艺学,例2:,化学制药工艺学,化学制药工艺学,5、立体化学控制与不对称合成异构体具有相同的活性，如抗炎药布洛芬。异构体各有不同的生物活性，如镇痛药右丙氧芬; 其对映体诺夫特则为镇咳药。一个异构体有效，另一个异构体无效。其中一个异构体有效，另一个异构体可致不良副作用。,化学制药工艺学,（1）外消旋体的一般性质,a、外消旋混合物:当各个对映体的分子在晶体中对其相同种类的分子具有较大的亲和力时，那么只要有一个（）分子进行结晶，则将只有（）分子在上面增长。(-)-分子的情况相似。 外消旋混合物是(+)-型晶体和(-)-型晶体的混合物。,化学制药工艺学,b、外消旋化合物 当一个对映体的分子对其相反的对映体的分子比对其相同种类分子具有较大的亲和力时，相反的对映体即将在晶体的晶胞中配对，而形成在计量学意义上的真正的化合物。,化学制药工艺学,c、外消旋固体溶液 在某些情况下，当一个外消旋体的相同构型的分子之间和相反构型分子之间的亲和力相差很小时，则此外消旋体所形成的固体，其分子的排列是混乱的。于是得到的是外消旋固体溶液。外消旋固体溶液与两个对映体在许多方面的性质都是相同的。,化学制药工艺学,区分方法：加入纯的对映体， 1)熔点上升，则为外消旋混合物； 2）熔点下降，则为外消旋化合物； 3）熔点没有变化，则为外消旋固体溶液。,化学制药工艺学,（2）外消旋体的拆分a、诱导结晶法适用范围：仅适用于外消旋混合物的拆分，如：（)酒石酸铵钠盐。方法：在外消旋混合物过饱和溶液中加入其中一种(+)或(-)纯的对映体结晶作为晶种，则晶体成长并优先析出同种对映体结晶；迅速过滤；再往滤液中加入一定量的外消旋混合物，则溶液中另一种对映体达到过饱和，一经冷却，该单一对映体便结晶出来。如此反复操作，便可连续拆分交叉得到(+)或(-) 对映体即单旋体。,化学制药工艺学,特点：不需要拆分剂； 操作简单； 母液可以套用多次； 拆分条件控制要求严格； 拆分所得光学异构体的纯度不够高。溶剂：水、水甲醇、水盐酸、丙酮水、水甲酸铵等。,化学制药工艺学,b、非对映异构体结晶拆分法适用范围：对外消旋混合物、外消旋化合物及外消旋固体溶液均可适用。方法：利用消旋体的化学性质使其与某一光学活性试剂（即光学拆分剂）作用以生成两种非对映体，然后利用这两种物质的某些理化性质（如溶解度、熔点和旋光度等）的差异，通常是利用溶解度的差异，将它们分离；然后再脱去拆分剂，便可分别得到左旋体(-)或右旋体(+)。,化学制药工艺学,拆分试剂：,化学制药工艺学,光学拆分剂的选择依据：拆分剂必须易与外消旋体形成非对映异构体，拆分完成后拆分剂易于脱除。所形成的两种非对映异构体之间具有较大的溶解度差异。拆分剂必需来源方便，价格低廉，拆分后能全部回收，反复使用。拆分剂的光学纯度尽可能高。溶剂：水、醇、酮、醚、酯等，或者混合溶剂。,化学制药工艺学,化学制药工艺学,化学制药工艺学,c、生物拆分法原理：利用酶对光学异构体具有选择性的酶解作用，使外消旋体中一个光学异构体优先酶解，另一个因难酶解而被保留，进而达到分离。特点：优点是副反应少、拆分效率高、生产条件温和、环境污染小；酶一般具有很强的底物专一性，对于一种拆分底物，需要在较大范围内进行酶的培养和筛选。此外，酶法拆分对溶剂的种类和浓度范围都有一定的限制。,化学制药工艺学,d、色谱分离 用非对称化合物作为色谱的吸附剂，有可能使一个外消旋体被拆分为单一的旋光体。特点：产品纯度高，操作步骤多，需特定的设备条件。,化学制药工艺学,（3）不对称合成不对称合成一个反应，其中底物分子整体中的非手性单元由反应剂以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元。前手性分子：具有羰基、碳碳双键、碳氮双键或在这些基团的相邻碳原子上有两个氢原子的化合物。,化学制药工艺学,一个成功的不对称合成的标准: (1)高的对映体过量（e.e.）; 对映体过量：在二个对映体的混合物中，一个 对映体过量的百分数。 e.e.=( E1E2)/(E1E2)100 (2)手性辅剂易于制备并能循环利用； (3)可以制备到R和S两种构型； (4)最好是催化性的合成。,化学制药工艺学,不对称合成的基本类型有：非手征性试剂和手征性反应物的反应手征性试剂和非手征性反应物的反应非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应,化学制药工艺学,a、非手征性试剂和手征性反应物的反应在前手征基团近邻预先有一个手征中心，从而使分子的这部分具有一个对称面时，则试剂优先从位阻较小的一边进攻，结果形成两个立体异构体的量就不相等。 Cram不对称诱导经验规则：L最大取代基 M中间取代基 S最小取代基,化学制药工艺学,例如，手征性酮酸酯与格氏试剂反应而得到不等量的非对映异构体羟基酯，水解可得到不等量的对映体醇酸。,化学制药工艺学,b 、手征性试剂和非手征性反应物的反应手征性试剂与非手征性反应物之间同样也是形成非对映异构体的过渡态，而进行不对称合成。硼烷（BH3）2的两个氢原子被两个手征性分子取代，即得手征性硼烷试剂:这个P*BH与烯烃加成，然后用H2O2氧化，可以得到光活性丁醇-2，光收率高达70%90% .,化学制药工艺学,c、非手征性反应物在手征性催化剂影响下的反应,化学制药工艺学,ee% up to 99%MacMillan et al, JACS, 2002,化学制药工艺学,金属配合物催化剂优点：催化活性好，立体控制选择性高缺点：需要贵重金属、配体成本高、催化剂对空气和水汽敏感、回收利用困难、产物中残留金属的毒性问题等。有机催化剂优点：催化条件简单、易于回收利用缺点：催化活性和选择性有待提高,化学制药工艺学,第三节 工艺路线的评价与选择,化学制药工艺学,1、以对硝基苯酚为原料Fe还原：制备简捷，适合工业大生产；原料供应常受染料和农药生产的制约，铁泥的三废处理问题催化加氢：Pd/C、Pt/C，价格较高,化学制药工艺学,2、以苯酚为原料收率8085用硫化钠做为还原剂，产生少量硫化氢，环境污染问题,化学制药工艺学,原料易得，收率高（9598%）钯碳价格昂贵，成本高,化学制药工艺学,3、以硝基苯为原料铝粉还原：中和后氢氧化铝不易过滤催化加氢： 反应选择性问题电解还原：产品纯度高，洁净无污染；收率较低（73），电解设备要求高。,化学制药工艺学,一、原辅材料的供应 选择工艺路线，首先应考虑每一合成路线所用的各种原辅材料的来源、规格和供应情况，其基本要求是利用率高、价廉易得。 利用率，包括化学结构中骨架和功能基的利用程度；取决于原辅材料的化学结构、性质以及所进行的反应。,化学制药工艺学,二、合成步骤、操作方法与收率路线一：路线二：,化学制药工艺学,化学制药工艺学,三、单元反应次序安排经济原则：收率低的放前面顺序问题：,化学制药工艺学,四、技术条件与设备要求高温、高压、低温、高真空、严重腐蚀等成本、生产率、劳动保护、环境保护技改五、安全生产与环境保护,化学制药工艺学,思考题：,1、化学制药工艺学的定义、研究对象及研究内容。2、化学制药工业的特点。3、药物工艺路线的定义及理想的药物工艺路线特点。4、药物工艺路线设计的基本内容及意义。5、药物结构剖析的一般方法。6、药物工艺路线设计的方法一般有哪些？7、类型反应法、分子对称法、追溯求源法、模拟类推法的定义及适用范围。8、外消旋体，外消旋混合物，外消旋化合物，外消旋固体溶液的定义及它们之间的差别。9、详细说明手性拆分（外消旋体拆分）的几种主要方法。10、药物工艺路线的评价及选择的主要内容。,化学制药工艺学,第五节 新反应与新技术的应用,一、新的合成技术1、新合成方法：声化学合成、热效应合成、电化学合成、等离子体化学合成、手性合成、光化学合成、超临界状态下的合成、”一锅烩“合成技术、生物合成技术、绿色化学合成技术”一锅烩“：将多步反应或者多步操作置于一个反应釜内进行，无需再分离中间产物。因而具有高效、高选择性、操作条件温和等特点。P35 （P40）,化学制药工艺学,2、新催化技术：配位催化、相转移催化、酶催化、超强酸（碱）催化、杂多酸催化、氟离子催化、钛化合物催化、纳米离子催化、光催化、晶格氧选择催化、非晶态合金加氢催化,化学制药工艺学,二、新的分离技术1、膜分离技术：液膜分离、气膜分离、反渗透膜分离、电渗、超滤微滤、纳滤2、超临界技术：超临界萃取、超临界重结晶、超临界干燥、超临界色谱3、新型蒸馏技术：反应蒸馏、吸附蒸馏、加盐蒸馏、分子蒸馏、膜蒸馏4、新型结晶技术：熔盐结晶、加压结晶5、其他：变压吸附、深冷分离、低温蒸馏、毛细管电泳,化学制药工艺学,三、相转移催化反应1、定义：在非均相反应中加入一种有机试剂，它能使水相中的反应物转入有机相，从而改变了离子的溶剂化程度，增大离子反应活性，加快反应速率，简化处理手续。这种试剂称为相转移催化剂（PTC），这类新的合成方法称为相转移催化反应。,化学制药工艺学,2、相转移催化剂（1）鎓盐类化合物由第五族元素中的N、P、As、Sb、Bi所形成。如：R3N+RZ-最常用的是季铵盐类，如：三乙基卞基氯化铵（TEBAC） TOMAC三辛基甲基氯化铵,化学制药工艺学,催化反应历程PTC为高亲脂性时：,Na+Y- + Q+X- 水相,Q+Y- + RX Q+X- +RY 有机相,NaY X 水相,Q+Y- + RX Q+X- + RY 有机相,化学制药工艺学,特点：分子量比较大的鎓盐比分子量小的鎓盐具有较好的催化效果。具有一个长碳链的季铵盐 ，其碳链愈长，效果愈好。对称的季铵离子比具有一个碳链的季铵离子的催化效果好，例如四丁基铵离子比三甲基十六烷基铵离子的催化效果好。季磷盐的催化性能稍高于季铵盐，季磷盐的热稳定性也比相应的铵盐高。含有芳基的铵盐不如烷基铵盐的催化效果好。,化学制药工艺学,（2）冠醚类 也称非离子型相转移催化剂。 化学结构特点：分子中具有（YCH2CH2）n重复单位；式中Y为氧、氮或其它杂原子。,化学制药工艺学,催化原理： 冠醚的氧原子上的未共用电子对向着环的内侧，当适合于环的大小正离子进入环内，则由于偶极形成电负性的碳氧键和金属正离子借静电吸引而形成络合物。同时，又有疏水性的亚甲基均匀排列在环的外侧，使形成的金属络合物仍能溶于非极性有机介质中。 鎓盐类PTC一般只能用于催化液液反应，冠醚类可催化液液反应，也可催化固液反应。,化学制药工艺学,3、溶剂 固液相转移催化过程中：最常用的溶剂是苯、二氯甲烷、氯仿以及乙腈等。 液液相转移系统中：反应物为液体时，常用该液体作为有机相使用。原则上许多有机溶剂都可以用（非质子溶剂、弱极性溶剂），但是需要溶剂与水不互溶。,化学制药工艺学,4、应用（1）C-烷基化反应,化学制药工艺学,化学制药工艺学,镇咳药卡拉美芬：,化学制药工艺学,（2）O-烷基化 历程：在两相条件下，醇或酚先与浓氢氧化钠溶液作用，失去质子而形成负离子，再与催化剂鎓离子形成离子对而转移到有机相与烷基化试剂反应。 反应在非极性介质中进行，并与亲脂性的鎓离子形成离子对，避免了在一般条件下醇或酚的负离子的溶剂化作用，有利于反应的进行。 醇或酚的负离子与较大的鎓离子形成离子对，其正负电荷的距离比醇钠或酚钠等离子对的正负电荷间距离大，所以前者的负离子的活性高于后者。,化学制药工艺学,脂肪醚：芳基烷基醚：萘酚、硝基酚、邻苯二酚都能发生O烷基化反应邻位香兰醛采用PTC进行甲醚化，使收率提高24%以上：,化学制药工艺学,羧酸负离子制备酯类：,化学制药工艺学,（3）N-烷基化 N烷基化反应通常需要用氨基钠在液氨中进行，或采用氢氧化钠在非质子传递溶剂中进行，反应条件苛刻。 这类胺中氮原子与吸电子基结合在一起或与芳香基团相连接，可进行N烷基化反应。 -肾上腺素受体阻断剂酚妥拉明,化学制药工艺学,抗焦虑药中间体2-烷胺基二苯甲酮： 用硫酸烷基酯在乙酸中用聚磷酸酯直接烷基化，得到单烷基化和双烷基化产物。 用PTC，在THF中用粉状氢氧化钠和TBAB为催化剂，只要一步就可以得到单烷基化产物，纯度99%。,化学制药工艺学,（4）氧化反应葵-1-烯氧化成壬酸（40，0.5h，收率91%，PTC-三辛基甲基氯化铵）胡椒醛氧化为胡椒酸（收率66%，PTC-双十六烷基二乙基氯化铵）,化学制药工艺学,（5）还原反应有一定的应用，但具有较大的局限性：常用还原剂如氢化铝锂在水中分解，不能实现由水相向有机相的转移。（6）其他亲核取代反应,化学制药工艺学,四、酶催化反应1、特点：（1）反应活性高；1g-淀粉酶，在65下15min内，可使2吨淀粉转化为糊精。（2）高度的底物专一性；淀粉酶淀粉水解；蛋白酶蛋白质水解立体异构选择性（3）反应条件温和。室温、常压,化学制药工艺学,2、影响因素（1）温度温度升高，反应速率加快，达到一定温度时，酶失活。（2）pH值对不同的酶催化剂，在一定范围的pH值内，其活性较大。（3）酶抑制剂许多物质会抑制、减弱甚至破坏酶的活性，如：重金属离子Ag+、 Hg+、 Cu+，硫化物，生物碱，X射线，紫外线，超声波以及强振荡等。（4）酶激活剂K+、 Na+、 Mg+、 Zn+、 Mn+、 Fe+、 Cl-、 NO3-、 SO4-,化学制药工艺学,3、固相酶技术（1）固相酶又称水不溶性酶，它是将水溶性的酶或含酶细胞固定在某种载体上，成为不溶于水但仍具有酶活性的酶衍生物。（2）特点便于将固相酶与底物、产物分开，简化了生产工艺；可反复使用，并能装柱连续进行反应；可以提高酶催化的稳定性；反应过程容易进行控制；酶催化剂利用率提高，生产成本降低。,化学制药工艺学,（3）制备方法吸附法载体：活性炭、活性白土、氧化铝、多孔玻璃、硅胶、离子交换树脂、羧甲基纤维素（CMC）、羧甲基淀粉钠二乙胺基乙基纤维素(DEAE)、DEAE-葡萄糖凝胶等。优点：操作简单，条件温和。缺点：酶和载体结合力较弱，使用时易流失。,化学制药工艺学,载体偶联法将酶蛋白质分子上非必需的氨基酸以共价键的形式偶联到经活化的载体上。优点：酶蛋白与载体结合牢固，可延长使用寿命。缺点：操作复杂，反应条件不易控制，酶蛋白易失活。,化学制药工艺学,交联法以双功能基团试剂在酶蛋白分子间发生交联，形成网状结构的固相酶。优点：寿命长。缺点：反应条件较剧烈，固定化酶活性较低，颗粒较细，一般不单独使用。,化学制药工艺学,包埋法将酶蛋白包埋于凝胶的微细格子里或半透性的聚合物胶膜中。优点：活性高，酶分子不易脱落。,化学制药工艺学,（4）应用抗生素的半合成拆分旋光异构体底物：甘氨酸固相酶：丝氨酸羟甲基转移酶DEAE-Sephadex A25条件：50，pH=7.3产物：L-丝氨酸,化学制药工艺学,思考题：,1、什么是“一锅烩”合成法？2、什么是相转移催化反应？鎓盐类化合物在相转移催化烃化反应时的机理如何？3、酶催化反应的特点及影响酶催化反应的因素有哪些？4、什么是固相酶？固相酶有哪些特点？,化学制药工艺学,第二章 工艺研究和中试放大,化学反应的内因（物质的性能） 主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等。化学反应的外因（反应条件） 反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等。,化学制药工艺学,药物生产工艺研究的七个重大课题：1)配料比 参与反应的各物料相互间物质量的比例称为配料比。通常物料以摩尔为单位，则称为投料的摩尔比。2)溶剂 化学反应的介质、溶剂化作用3)催化 酸碱催化、金属催化、相转移催化、酶催化等，加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。,化学制药工艺学,4)能量供给 化学反应需要热、光、搅拌等能量的传输和转换等。5)反应时间及其监控 适时地控制反应终点。可使获得的生成物纯度高、收率高。6)后处理 蒸馏、过滤、萃取、干燥等分离技术。7)产品的纯化和检验 化学原料药的最好工序（精制、干燥、包装）必须在符合GMP规定的条件下进行。,化学制药工艺学,第一节 反应条件与影响因素,一、反应物的浓度与配料比基元反应凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应。非基元反应凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。,化学制药工艺学,伯卤代烷的水解：对于任何基元反应，反应速度总是与它的反应物浓度的乘积成正比。,化学制药工艺学,叔卤代烷的碱性水解：,化学制药工艺学,1、化学反应过程按化学反应进行的过程来看：简单反应由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应。复杂反应两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。如可逆反应、平行反应和连续反应等。,化学制药工艺学,质量作用定律当温度不变时，反应的瞬间反应速度与直接参与反应的物质瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应物浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如：,化学制药工艺学,（1）单分子反应 如在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。反应速度与反应物浓度成正比。 热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构。,化学制药工艺学,（2）双分子反应 当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。反应速度与反应物的乘积（相当于二次方）成正比。加成反应、取代反应、消除反应等,化学制药工艺学,（3）零级反应 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速度为常数。如某些光化学反应、表面催化反应、电解反应等。,化学制药工艺学,（4）可逆反应,化学制药工艺学,化学制药工艺学,（5）平行反应 平行反应一反应物系统同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。 35 65,化学制药工艺学,氯苯初浓度a，硝酸初浓度b，反应t时后，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x，y，其速率分别为dx/dt，dy/dt,化学制药工艺学,一般情况下，反应物浓度，反应速率，设备能力，溶剂用量；副反应速率。如解热镇痛药吡唑酮类的合成中：,化学制药工艺学,2、反应配料比1)可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速度和增加产物的收率。2)当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比。最适合的配料比应是收率较高，同时单耗较低的某一范围内。,化学制药工艺学,乙酰苯胺与氯磺酸投料摩尔比1.0：4.8，收率84；摩尔比1.0：7.0，收率87。工业上，1.0：4.55.0。,化学制药工艺学,3)若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应。催眠药苯巴比妥的合成中：,化学制药工艺学,4)当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应物用量，以增加主反应的竞争力。如：氟哌啶醇中间体4-对氯苯基-1,2,3,6-四氢吡啶：,化学制药工艺学,5)为防止连续反应（副反应）的发生，有些反应当配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来。工业上，乙烯：苯0.4：1.0,化学制药工艺学,二、反应温度阿累尼乌斯反应速率方程：T，kE值大，T，kE值小，T，k变化不显著范特霍夫规则：,化学制药工艺学,四种类型：（1）一般反应： （2）爆炸反应反应速率k与温度t是指数关系可用阿累尼乌斯方程计算,化学制药工艺学,（3）催化加氢或酶催化反应 （4）特殊反应,化学制药工艺学,吸热反应与放热反应：温度对化学平衡的关系式：R-气体常数，T-绝对温度，H-热效应，K-平衡常数H为正值，吸热反应，T升高，K增大；H为正值，放热反应，T升高，K减小。,化学制药工艺学,三、反应压力1、压力影响化学平衡；2、加压可增加气体在液体中的溶解度或催化剂表面的浓度，促进反应进行；3、加压可提高反应物或溶剂的沸点，提高反应温度，缩短反应时间。,化学制药工艺学,思考题：,1、化学反应的影响因素有哪些？2、可逆反应的特点是什么？提高可逆反应转化率的方法有哪些？3、平行反应反应物浓度对反应的选择性有什么影响？4、连串反应的特点是什么？5、在药物合成的工艺研究中，原料配比的选择一般应注意哪些原则？,化学制药工艺学,四、溶剂1、溶剂的作用：传质、传热、其他2、溶剂的分类：溶剂化：指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着。由于溶质离子对溶剂分子施加特别强的力，溶剂层的形成是溶质离子和溶剂分子间作用力的结果。,化学制药工艺学,质子性溶剂：含有易取代氢原子，可与含阴离子的反应物发生氢键结合，产生溶剂化作用，也可与阳离子的孤对电子配价，或与中性分子中的氧原子（氮原子）形成氢键，或由于偶极矩的相互作用产生溶剂化作用。如水、醇类、醋酸、硫酸、氨及胺类化合物,化学制药工艺学,非质子性溶剂：不含有易取代的氢原子，主要是靠偶极矩或范德华力的相互作用而产生溶剂化作用。介电常数15 极性溶剂；介电常数15 非极性溶剂（惰性溶剂）非质子性极性溶剂：醚类、酮类、卤素化合物、硝基烷类、苯系、酰胺系等等惰性溶剂：脂肪烃类（正己烷、环己烷、石油醚）,化学制药工艺学,3、溶剂对反应速度的影响离子型反应如：贝克曼重排，催化剂为硫酸、多聚磷酸、苯磺酰氯等质子性溶剂，甲醇？,化学制药工艺学,非质子性极性溶剂溶剂中反应速度：C2H4Cl2CHCl3C6H6 介电常数 10.7 5.0 2.28,化学制药工艺学,溶剂的改变能够相应地改变均相化学反应的速率和级数。选择合适的溶剂，可以实现化学反应的加速或减缓。 碘乙烷与三乙胺生成季铵盐的反应,化学制药工艺学,4、溶剂对反应方向的影响例1 甲苯与溴进行溴化时，取代反应发生在苯环上，还是在甲基侧链上，可用不同极性的溶剂来控制。,化学制药工艺学,例2 苯酚与乙酰氯进行FriedelCrafts反应，在硝基苯溶剂中，产物主要是对位取代物。若在二硫化碳中反应，产物主要是邻位取代产物。,化学制药工艺学,5、溶剂对产品构型的影响由于溶剂极性不同，有的反应产物中顺反异构体的比例不同。Wittig试剂与醛类和不对称酮类反应时，得到的烯烃是一对顺反异构体。,化学制药工艺学,研究表明，当反应在非极性溶剂中进行时，有利于反式异构体的生成；在极性溶剂中进行时则有利于順式异构体的生成。DMF 96顺式 苯 100反式,化学制药工艺学,5、溶剂极性对互变异构体平衡的影响 溶剂极性的不同影响了化合物酮型烯醇型互变异构体系中两种型式的含量，因而也影响产物收率等。 1,3-二羰基化合物存在三种互变异构体：二酮式（A）、顺式烯醇式（B）、反式烯醇式（C） 溶剂极性降低，烯醇式含量提高。,化学制药工艺学,五、催化剂 某一种物质在化学反应系统中能改变化学反应速度，而本身在化学反应前后化学性质没有变化，这种物质称之为催化剂。 正催化 负催化 自动催化,化学制药工艺学,1、催化作用机理：1)催化剂能降低反应活化能，增大反应速度，但不能改变反应的平衡状态。 在工业生产上：对于平衡常数大，反应速度慢的反应，用合适的催化剂来加快反应速度，缩短反应时间，在工业上获得较高的收率。可以解决化学反应在热力学因素和动力学因素之间的矛盾。（T、K、v）对于可逆反应，催化剂同时加快正反应、逆反应的速度。可以用来测定较慢反应的反应热和平衡常数。,化学制药工艺学,2)催化剂具有特殊的选择性。 不同类型的化学反应，有各自适宜的催化剂； 对于同样的反应物系统，应用不同的催化剂，可以获得不同的产物。,化学制药工艺学,2、催化剂的活性及其影响因素 催化剂的活性就是催化剂的催化能力。在工业上常用单位时间内单位重量（或单位表面积）的催化剂在指定条件下所得到的产品量来表示。例如：接触法生产硫酸，24h生产1吨硫酸需要催化剂100Kg，则活性A：,化学制药工艺学,影响催化剂活性的因素较多：1)温度 温度对催化剂活性影响很大，温度太低时，催化剂的活性小，反应速度很慢，随着温度上升，反应速度逐渐增大，但达到最大反应速度后，又开始降低。绝大多数催化剂都有活性温度范围。,化学制药工艺学,2)助催化剂 在制备催化剂时，往往加入少量物质（10%），这种物质对反应的活性很小，但却能显著提高催化剂活性、稳定性或选择性。合成氨的Fe催化剂，加入45三氧化二铝、12氧化钾和1氧化铜作为助催化剂，可使Fe催化剂活性显著提高。,化学制药工艺学,3)载体（担体） 常把催化剂负载在某种惰性物质上，这种物质称为载体。常用的载体活性碳、硅藻土等 使用载体可以使催化剂分散，从而使有效面积增大，既可以提高其活性，又可以节约其用量。 还可以增加催化剂的机械强度，防止其活性组分在高温下发生熔结现象，影响催化剂的使用寿命。 减少催化剂的流失。 改善后处理工艺。,化学制药工艺学,4)催化剂毒物 对于催化剂的活性有抑制作用的物质，叫做催化毒物。有些催化剂对毒物非常敏感，微量的催化毒物即可以使催化剂的活性减少甚至消失。,化学制药工艺学,3、酸碱催化 酸碱催化是指在溶液中的均相酸碱催化反应，它在有机合成中的应用广泛。Lewis酸这个中性分子，虽无酸的功能基团，但如其结构中有一个原子尚未完全满足的价电子层，且能与另一个具有一对未共享电子的原子发生结合，形成配位键化合物的称Lewis酸。Lewis碱一个中性分子，若具有多余的电子对，且能与缺少一对电子的原子或分子以配位键相结合的，成为Lewis碱。 AlCl3、BF3是酸 H2O、NH3是碱,化学制药工艺学,通常，催化反应是将反应过程分成几步降低活化能。催化剂必须容易与反应物之一作用，形成中间络合物；这中间络合物又必须是活泼的，即容易与另一反应物发生作用，重新释放出催化剂。对于许多极性分子间的反应，容易放出质子或接受质子的物质，如酸碱很符合这个条件，故而成为良好的催化剂。,化学制药工艺学,例如酯化反应的历程:,在这里，若没有质子催化，则碳原子上的正电荷不够，醇分子中的孤电子对作用能力薄弱，无法形成加成物，酯化反应就难于进行。,化学制药工艺学,Lewis酸催化剂有AlCl3，FeCl3，BF3，ZnCl2等。,若没有lewis酸的催化，卤代烃的正碳离子上正电荷不够无法形成反应的中间复合物，烃化反应就无法进行。,化学制药工艺学,在醇醛缩合反应中含有-氢原子的醛或酮类。在碱地催化作用下，生成醇醛或醇酮。如乙醛在稀碱溶液中，由于碱地催化作用，使一个-氢原子从醛分子中以质子的形式分离出来，形成碳阴离子，然后与另一醛分子结合生成醇醛。,没有碱催化，难以形成碳阴离子，反应无法进行。,化学制药工艺学,常用酸性催化剂有无机酸，如盐酸，氢溴酸、氢碘酸、硫酸、磷酸等；弱碱强酸盐，如氯化铵、吡啶盐酸盐；有机酸，如对甲苯磺酸、草酸、磺基水杨酸等。 卤化物作为Lewis酸类催化剂，有AlCl3、ZnCl2、FeCl3、SnCl4、BF3、TiCl4等。（无水条件） 碱性催化剂有：金属的氢氧化物、金属氧化物、弱酸的强碱盐类、有机碱、醇钠、和金属有机化合物。 强酸型阳离子交换树脂（固体酸） 强碱型阴离子交换树脂（固体碱）,化学制药工艺学,六、原料、中间体的质量控制1、由于原料或中间体含量的变化，若按原配比投料，就会造成原料的配比不符合要求，从而影响中间体或产品的质量或收率。2、由于原料或中间体所含杂质或水分超过限量，致使反应异常或影响收率。3、由于副反应的存在，许多有机反应往往有两个或两个以上的反应同时进行，生成的副产物混杂在主产物中，致使产品质量不合格，有时需要反复精制，才能合格。,化学制药工艺学,化学制药工艺学,七、反