结构生物学01章结构生物学绪论(一)ppt课件.ppt

1,结构生物学,2,人类基因组计划,（Human Genome Project， HGP）,3,人类基因组计划,（Human Genome Project， HGP）,也称人类基因测序计划，主要目标是完成人类的基因组所有碱基序列的测定，阐明人体中全部基因的位置、结构、功能、表达、调控方式及致病突变的全部信息。,4,人类基因组计划,基因组顺序解读标志着人类探索生命奥秘的进程和生物技术的发展进入一个崭新的时期,Human Genome Project（HGP）与曼哈顿原子弹计划和阿波罗登月计划并称“三大科学计划”,5,基因组（Genome）是指生物体的染色体、细胞器中所含的全套遗传物质；一种生物全部基因的集合称为“基因组”。基因组学（Genomics）研究基因组结构和功能的科学。,基因组与基因组学,6,基因是DNA分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应DNA分子片段。基因位于染色体上，它可通过复制把遗传信息传递给下一代，从而使后代表现出与亲代相似的性状。基因与心脑血管疾病、糖尿病、肝病、癌症等困扰人类健康的主要疾病有密切关系。人体基因的破译、排序工作的突破将为我们检测、预防和治疗提供可能。,7,人类基因组的组成（3109 bp=30亿个碱基对）,8,人体（男）体细胞染色体,9,基因组学的分类,基因组学可以分为结构基因组学和功能基因组学。 结构基因组学： 对基因组物理结构的作图和测序的研究功能基因组学： 研究基因和蛋白的生物学功能 结构基因组学 功能基因组学,历史回顾,几乎每过50年，人类就前进一大步，150年来走了三大步。最早，1865年孟德尔提出遗传因子也就是“基因”的概念。大约50年后的1913年，科学家定位了第一个人类基因。1953年发现了DNA的双螺旋结构;1956年，第一次数清人类46条染色体，建立了人类染色体组。,又过了50年，2003年，完成了人类基因组计划。向前看，到2050年，基因组医学将呈现出什么样的新面貌，相信一定又有一个飞跃。,12,第一例遗传病的发现,1902 年英国医生加洛特（A.Garrod）从家族病史，发现并研究了第一例遗传病尿黑酸症，并发现该病在家族中的遗传遵循孟德尔规律，是由单个隐性基因控制的。加洛特预测，尿黑酸病病人缺乏一种酶，而正常人有，加洛特把这种遗传病症状称为“先天性代谢差错”。后来的研究证明加洛特的预见是对的。加洛特的工作推动了对一系列遗传病的发现,13,什么是遗传病？,当时，对遗传病的认识是： 由于某个基因的缺失、突变或异常，导致一定病症的出现。可以遗传给下一代子女。这类病的遗传遵循孟德尔规律,迄今已记录的遗传病有 6000 多种，找到了 200 多个与遗传病有关的基因。,14,尿黑酸症,尿黑酸症（Alcaptonuria）是酪氨酸代谢中缺乏尿黑酸酶引起的代谢遗传病。这种病人的尿中含有尿黑酸，在碱性条件下暴露于氧气中，氧化并聚合为类似于黑色素的物质，从而使尿成黑色。酪氨酸可在酪氨酸转氨酶的催化下，生成对羟苯丙酮酸，再生成尿黑酸后，进一步转变成乙酰乙酸和延胡索酸，二者分别参加糖代谢和脂代谢。,15,苯丙酮尿症,由于苯丙氨酸（PA）代谢途径中的酶缺陷，使得苯丙氨酸不能转变成为酪氨酸，导致苯丙氨酸及其酮酸蓄积，并从尿中大量排出。疾病后果的严重程度远大于尿黑酸症。因为脑发育受阻，严重脑力呆滞，智商 050 。,16,白化病,由于酪氨酸酶缺乏或功能减退引起的一种皮肤及附属器官黑色素缺乏或合成障碍所导致的遗传性白斑病。一种是常染色体隐性遗传疾病。,17,镰刀状贫血症,一种常染色体隐形基因遗传病。患病者的血液红细胞表现为镰刀状，其携带氧的功能只有正常红细胞的一半。问题在于血红蛋白 -链 一个谷氨酸残基变成了缬氨酸残基。,18,亨廷顿氏病,一种显性家族遗传病。患者出现不由自主动作，渐渐记忆丧失，行为失常，直至行动失控、致死。研究发现4号染色体的存在基因缺陷。此基因包含一段 CAG 重复序列，相当于谷氨酸重复序列。正常基因含1034 个 CAG 拷贝，病人含 40 以上甚至 100 个拷贝。如果有36段以上的谷氨酰胺序列时，该蛋白质的形状即发生改变，在细胞内逐渐聚集，形成大的分子团，这些不溶水的分子团被称为“包涵体”。包涵体破坏了神经元。,19,常染色体显性基因遗传病的家族遗传特征,20,血友病,一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，其共同的特征是活性凝血酶生成障碍，凝血时间延长，终身具有轻微创伤后出血倾向，重症患者没有明显外伤也可发生“自发性”出血。血凝机制包括一系列蛋白水解酶活化过程的级联反应。涉及十个左右凝血因子。其中凝血因子 和 位于X染色体上。血友病正是因为这两个因子之一的基因发生突变，所以血友病是基因位于 X染色体的隐性基因遗传病。,21,血友病家族的一个著名的例子是英国维多利亚女王（18191901）家族。维多利亚女王身上的血友病缺陷基因使凝血因子失活通过皇族通婚，传递到普鲁士皇室，西班牙王室和俄罗斯王室。,英国维多利亚女王及其家族,血友病,22,血友病,维多利亚女王家族谱系,23,多基因遗传病,有的病受几对基因控制，这类遗传病发病与否，不但取决遗传，也在很大程度上受环境影响。相当一部分常见病或多发病，如：肿瘤、糖尿病、高血压、支气管哮喘等，都属多基因遗传病。医学分子生物学研究的深入，使越来越多的代谢疾病和器质性疾病中遗传因素被揭示出来，归入多基因遗传病，所以遗传病对人类健康的威胁日益凸现出来。,24,人类基因组计划的产生与“肿瘤计划”的搁浅是分不开的。美国从70年代起启动了“肿瘤计划”，但是，不惜血本的投入换来的是令人失望的结果。 人们渐渐认识到，包括癌症在内的各种人类疾病都与基因直接或间接相关。测出基因的碱基序列，则是基因研究的基础。,人类基因组计划产生的背景,25,科学家们当时面临两种选择：要么“零敲碎打”地从人类基因组中分离和研究出几个肿瘤基因，要么对人类基因组进行全测序。 1986年3月，科学家杜伯克在科学杂志上发表了一篇题为癌症研究的转折点：测序人类基因组的文章，这篇短文后来被称为人类基因组计划的“标书”。 杜伯克说，正确的选择是对人类基因组进行全测序，并且这样大的项目应当由世界各国的科学家携手共同来完成。,人类基因组计划产生的背景,26,人类基因组计划是生命科学中的一项世界性重大科学工程，旨在得到人类基因组的全部核酸序列，鉴定人类的全部基因。人类将通过此项计划的实现，破译生命“天书”，解读了人类自身的奥秘。,21世纪第一项伟大的科技成就,27,人类基因工程蓝图,28,人体细胞内有23对染色体，共46条染色体是成对存在的，每对染色体相对应部分颜色相同，表明相对应部分成分相同或相似,人体 （女）体细胞染色体,29,我国于1999年加入该计划，承担其中1%的任务，即人类3号染色体短臂上约30Mb的测 序任务。 特别引人关注的是继美、英、德、日、法之后，中国是第6个参与人类基因组计划的国家，虽然中国参与这一计划最晚，而且是唯一的发展中国家，但是中国科学家仅用了半年多的时间，就按照人类基因组的测序任务，拿到了3号染色体短臂上3000万对碱基的“工作框架图”,30,31,2000年6月28日六国科学家公布了人类基因组工作草图 2001年2月16日人类基因组计划完成,32,33,第一任首席科学家：James Watson，1988年成立NIH基因组研究办公室，因DNA顺序专利争论于1992年辞职第二任首席科学家：Francis Collins，美国国家健康研究院(NIH)研究员美国Baylor医学院、英国Sanger中心、德、法、日和中等6个国家的16个单位整个计划耗资4.37亿美元，耗时13年,人类基因组计划执行团队,34,35,36,Watson(沃森)与Venter(文特尔)关于DNA顺序专利之争,In June 1991, Venter and colleague Mark Adams had developed a new technique, called expressed sequence tags, that enabled them to find genes at unprecedented speed. Venter boasted that this new approach was a bargain in comparison to the genome project and claimed he could find 80% to 90% of the genes within a few years, for a fraction of the cost (Science, 21 June 1991, p. 1618). Venter described his work at a congressional hearing. NIH was so impressed with his progress, it was filing patent applications on the partial genes he was identifying-at a rate of 1000 a month. Watson denouncing the patenting scheme as sheer lunacy and noting that virtually any monkey could do what Venters group was doing (Science, 11 October 1991, p. 184). The fight cost Watson his job. In April 1992 he returned to Cold Spring Harbor Laboratory (Science, 17 April 1992, p. 301).,37,38,39,39,2001年2月15日出版的英国nature杂志和2001年2月16日出版的美国science杂志，分别正式公布了人类基因组计划项目组和塞莱拉遗传公司的人类基因组全序列数据。,40,Celera声称，不会对人类染色体申请专利，但将对有重要医学作用的基因申请专利权。他们不是对简单的序列数据感兴趣，而要利用基因分析和其他服务来赚钱。 Celera公司的主要业务是开发有关基因组、蛋白质组及相关的生物学和医学信息，并综合应用开发开发的信息进行医药、生物技术以及有关的基础研究。,41,41,2001年国际人类基因组组织（HUGO）又启动了一项十分艰难、但非常必要的“纠错补漏”程序,用了2年多时间将草图一点点地丰满起来在20032006年之间，终于将此草图转化为一张既高度精确又相当完整的人类基因组图。人类基因组精确测序工作发表在2004年10月21日 ature（2004， 431：931）上。,42,42,基因组序列共包含285亿个核苷酸，它近乎完整，涵盖了99以上的常染色质基因组序列；准确率为99.999，误差小于10万分之一，比最初制订的目标精确了10倍蛋白编码基因的数量仅为2万25万个。人类基因组中存在“热点”和大片“荒漠”:基因组上大约1/的区域是长长的、没有基因的片段。种族歧视毫无根据男性基因突变比例更高,人类基因组精确测序结果表明：,43,HGP计划中各国科研单位的贡献情况,麻省理工学院怀特黑德生物医学研究所,英国桑格测序中心,44,1%项目：中国人的贡献,我国于1999年9月正式加入人类基因组计划，承担人类基因组第三号染色体短臂端3000万对碱基的测序研究任务，因为占整个人类基因组30亿对碱基的百分之一，故又称1项目。 “1项目” 让中国在短短的6个月内走过了其它国家10年的历程，缩短了我们与其他科技强国之间的差距。,通过参与这一计划，我国在国际社会中的形象得到了提高，成为“人类基因组计划”最重要的后续研究国际“单体型图（HapMap）计划”的五个成员国之一，承担了10的任务。,45,1项目的意义,改变了国际人类基因组研究的格局，提高了人类基因国际合作的形象，受到了国际同行、特别是参与“人类基因组计划”的各个中心以及发展中国家的欢迎和称颂。,46,“1项目”，使我国理所当然地分享“人类基因组计划”的全部成果与数据、资源与技术，拥有有关事务的发言权。建立了我国自己的、接近世界水平的基因组研究实力。,1项目的意义,47,48,49,又一次成功！ 水稻基因研究,2002,4,5:以杨焕明为首的中国科学家在Science发表了水稻全基因组框架序列图,50,51,52,53,2007年10月，深圳华大基因研究院、生物信息系统国家工程研究中心、中国科学院北京基因研究所共同完成绘制的“中国人基因组图谱”,54,生物技术领域的最大成就：人类基因组测序，让我们更清楚认识自己,1865，孟德尔定律,1977，DNA测序技术,1953，DNA双螺旋结构,2001，人类基因组草图2002，小鼠基因组草图,1990，人类基因组计划启动,Collins et al., Nature 4/24/03,基因测序触手可及,第四代测序技术纳米孔测序技术,原理：分子在通过纳米孔道时，会对通过纳米孔的电流，或横穿过纳米孔的电流（隧穿电流）产生影响，而每种不同的分子通过时，对电流产生的影响具有可区别的差异。于是利用这种差异，纳米孔测序技术就可以识别基因中碱基（对）的排列顺序。,第四代测序技术纳米孔测序技术,特点：物理方法，无需生物化学预处理，直接对DNA进行读取真正实现单分子检测和电子传导检测相结合的测序方法完全摆脱了洗脱过程、PCR扩增过程成本低廉：最有希望实现1000美元基因组甚至100美元基因组的技术超高读长高通量易集成，小型化速度快，测序时间更少数据分析更为简单实现了从低读长到超高读长、从光学检测到电子传导检测的双重跨越,58,1000美元解码人类基因组,十多年，数十亿美元 几天，数千美元 数小时，1000美元,每个人都将拥有自己的基因组序列，并且可以将这些信息装在一个U盘中”-生物医学家曾这样给我们描绘一幅美妙的蓝图，人们将知道自身面临的疾病风险，从而帮助医生和自己预防或治疗这些疾病。,2012年3月29日，Life Technoligies公司宣布在中国推出新的台式基因测序仪Ion ProtonTM。该公司大中华区基因分析事业部高级总监Dale Patterson称，借助该产品技术，只需1000美元即可在一天时间内完成个人全基因组测序。,59,个人基因图谱,通过测定基因序列的方法将个人的基因详尽测定出来而获得独立的遗传基因信息2007年5月30日，美国人詹姆斯沃森，也是DNA双螺旋结构的发现者，成为世界上第一个拥有个人“生命之书”（个人基因图谱）的人。美国454生命科学公司花了两个月的时间，外加100万美元,60,时间简史的作者斯蒂芬霍金微软的创立者之一保罗艾伦苹果的乔布斯,这些人都知道自己的全基因组序列,这些人和我们有什么区别？,可能有很多差别，但其中一个很有趣的差别是：,61,62,2003年，人类基因组计划完成，绘制出人类基因组图谱，将人类基因组这部天书上的文字一一辨识出来虽然基因组测序产生了数千兆字节的原始数据，却仍旧无法解释基因的运作方式科学家提出了DNA元件百科全书(Encyclopedia of DNA Elements, ENCODE)项目,旨在对天书上这些文字进行注解这一工作还远远没有做完，人类 这部天书仍有很多细节需要填补,63,ENCODE: DNA元件百科全书,ENCODE项目旨在描述人类基因组中所编码的全部功能性序列元件。该项目于2003年9月正式启动。来自英国、美国、西班牙、新加坡和日本的32个实验室中442名科学家参与这个项目。,2012年9月5日，ENCODE数据库计划第1期目标以30篇论文形式宣布完成，这也许是本世纪迄今为止最重大的生物学和医学成果,64,人类基因组计划发现人的基因组中仅有1.2%的序列 给蛋白质编码，其余的序列是以前认为的“垃圾”。 ENCODE项目发现超过80%的基因组序 列都有其特 定生物学功能。 “垃圾DNA”实际上是一个庞大的控制面板，调控数 以百万计基因的活性。没有这些开关调控，基因将不能正常工作，其异常也许导致人类患上疾病。尽管人类距离真正读懂这本生命“天书”还相差十万八千里，好在，我们依然在接近。,ENCODE: “垃圾”DNA不是垃圾,65,ENCODE:为人类之书添加注解,66,ED Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764,Genomic achievements since the Human Genome Project,1996 酵母,1865,1953,1990 HGP开始,1997 大肠杆菌,1998 线虫,2000 果蝇,2002 小鼠,鸡,大鼠,HapMap,南非人,韩国人,牛,黑猩猩,狗,ENCODE,1000 genomes,沃森,约鲁巴人,蜜蜂,GWAS,中国汉族人,癌症,恒河猴,鸭嘴兽,海胆,尼安德特人,2003HGP结束,2001 人类草图,67,酵母,大肠杆菌,果蝇,线虫,小鼠,模式生物,68,E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792,Cancer genome maps,interchromosomal translocations (purple)intrachromosomal translocations (green)amplifications and deletions (red and blue, on the inner ring).Individual nucleotide mutations are not shown,An image of colon cancer (Wellcome Trust),The genome of a colon cancer sample (Broad Institute),2012年，美国政府发起的癌症和肿瘤基因图谱（Cancer Genome Atlas，TCGA）计划，试图通过应用基因组分析技术，特别是采用大规模的基因组测序，将人类全部癌症（近期目标为50种包括亚型在内的肿瘤）的基因组变异图谱绘制出来，并进行系统分析，旨在找到所有致癌和抑癌基因的微小变异，了解癌细胞发生、发展的机制，在此基础上取得新的诊断和治疗方法，最后可以勾画出整个新型“预防癌症的策略”。,69,国际人类基因组单体型图计划,“HapMap”计划(20022005)的目标是构建涵盖世界上各大种族的人类基因组DNA序列中SNP多态性位点及其单倍型图。HapMap计划完成之后，成为当今最全面和最丰富的人类基因组SNP资源库，将为疾病遗传易感性、个性化医疗研究提供丰富的信息。,单核苷酸多态位点SNP和单体型(摘自Nature. 426:189-193) A：来自4个个体的一段序列上，有5处核苷酸不同(彩色)即SNPs。B：这段6kb区域的20个临近SNPs组成单体型(Haplotypes)。,90个尼日利亚约鲁巴人 （30个三体家系）45个东京的日本人 （无关个体）45个北京的汉族 （无关个体）90个美国的西北欧后裔 （30个三体家系）,270份DNA样品：,单体型（haplotype）：位于一条染色体上或某一区域的一组相关联的SNP 等位位点。可以理解为构成链的基本“模块”，每个“模块”包含5000至万个碱基对，具有特定的变异方式。,70,千人基因组计划：遗传多态性图谱,NIH发起，由中英美德等国科学家共同参与，旨在绘制迄今为止最详尽的、最有医学应用价值的人类基因组遗传多态性图谱。 2008年启动，目标是测定全世界26个国家和地区不同种族的2500人的基因数据 2012年11月，项目组在新一期英国期刊自然上发布了1092人的基因数据，这一成果将有助于更广泛地分析与疾病有关的基因变异。,HGP的意义,推动基础生物学理论的深入发展促进生命科学新技术的广泛开发 带动一场新的医学革命 1、对疾病机理的认识深入到分子水平 2、改变现有的医生看病模式 3、诊断技术的更新 (Gene Testing) 4、治疗方法的突破 (Gene Therapy) 5、延长人类寿命,72,1、将带动一场医学革命 (个体化医疗、精准医疗) 用基因图谱看病 基因药物治病 基因检测预防隐患 基因治疗疾病,2、获取了操纵生命的工具 控制生命的孕育-优生优育 延长人的寿命 选择最佳生活环境,3、得以进行精确的个体鉴定 基因身份证,4、将带来巨大的商机 生物制药 器官培植,人类基因组计划的应用价值,73,个性化医疗是指以个人基因组信息为基础，结合蛋白质组，代谢组等相关内环境信息以及生活环境、生活习惯等信息，为病人量身设计出最佳治疗方案，以期达到治疗效果最大化和副作用最小化的一门定制医疗模式。简单的说，就是从对“症”下药改变为对“人”下药，这是个性化医疗的“个性”所在了。它的“个性”，贯穿在疾病预防、分析、诊断、治疗的各个阶段。,什么是个体化医疗？,74,目前对于检出疾病的病人，医生的治疗方案，都是对症下药。但同样的药物，同样的病，不同人的治疗效果可能完全不同。不同的人会对同样的药物产生不同的效果，主要是由单核苷 酸(SNP)决定的。通过基因组学研究发现，同一个药物在不同个体内的效果和 毒副作用的差异可以达到300倍，仅依靠医生的经验判断，往 往不足以保证治疗方案的绝对安全。所以不同的人对药物的 选择应根据基因的差别决定即使在选择同种药物时也应有药量和剂型的差别,为什么要进行个体化医疗？,75,76,高血压而言，目前至少有6种不同的药物类别、超过一百种不同的药物来治疗血压问题，而每一个高血压病人都有不同的根源。科学家在研究中发现，有一种高血压与Adducin基因有关，这种基因变体存在于大约20高血压患者体内。于是，就有一项针对携带Adducin基因变体患者具体疗法问世，此疗法对这一基因携带者效果很好，患者血压平均下降了14毫米汞柱。,为什么要进行个体化医疗？,77,黄嘌呤氧化酶(XO)抑制剂,体内的嘌呤代谢紊乱或摄入嘌呤过多都会导致体内的嘌呤含量过高，从而使得尿酸生成过剩，导致其在关节等处沉积，最终形成痛风,别嘌醇可通过竞争抑制黄嘌呤氧化酶（XO）从而降低尿酸的生物合成来治疗痛风病。,78,79,80,别嘌醇（allopurinol）是次黄嘌呤的异构体，是目前最为有效抑制尿酸合成的药物。别嘌醇在2小时内几乎全部代谢为活性代谢产物-别黄嘌呤，而后者的半衰期达18-30小时，所以别嘌醇的活性主要是其活性代谢产物介导的。但别嘌醇有严重皮肤过敏等不良反应，甚至可引起死亡基因学和免疫学研究提示药物引起的皮肤超敏反应与人类白细胞抗原HLA有关，其中与别嘌醇的皮肤严重不良反应相关联的是HLA-B*58:01等位基因，HLA-B*58:01已被多种指南认定为是别嘌醇严重皮肤反应（SCARs）的最大危险因素和特异性基因标志物。 HLA-B*58:01在不同种族间分布存在差异性，中国汉族人和泰国人该等位基因频度较高，达到8%左右，而白种人和日本人的基因频率仅为1%和0.5%。如果携带该基因，使用别嘌醇就有发生严重皮肤过敏的风险,81,82,精准医疗在中国,精准医疗的四个要素,精确（the right treatment）： 合适的病人、合适的时间、合适的治疗准时（Timingis Everything）：所有的医疗只有在合适的时间才是真正合适的，这也体现了预测医学和预防医学的含意，即“五前”：婚前、孕前、植入前、产前以及症状前这样的合适时间段。共享（give all of us access）: 个体化（personalized information）：“每个病人都是独一无二的，医生们要极尽所能去因人用药。就像你要输血，血型一定要匹配。”,精准医疗的四个要素,86,87,精准医疗的目标,89,90,91,92,93,94,95,96,97,98,99,100,101,102,103,104,105,106,107,108,109,癌症作为精准医疗先行领域的借鉴基因检测靶向治疗治疗策略,2001伊马替尼,1998曲妥珠单抗,1960发现染色体异常与癌症的关系（白血病）,1987发现肿瘤细胞的遗传学弱点（EGFR）,1997FDA批准首个癌症靶向药物（利妥昔单抗）,2003人类基因组计划测序完成,2004贝伐珠单抗西妥昔单抗厄洛替尼阿扎胞苷,2006地西他滨舒尼替尼,2003吉非替尼,2005索拉非尼,2005癌症基因组图谱在美国启动,2007替西罗莫司拉帕替尼,2008脱氮氨基蝶呤,2008血液循环肿瘤细胞检测技术,2009依维莫司帕唑帕尼,2010地诺单抗伊匹单抗,2011威罗菲尼阿西替尼阿比特龙,2012瑞格菲尼阿柏西普恩杂鲁胺,2015,病因学研究阶段全身性化疗为主的治疗方案,针对病因的靶向治疗时代,111,个体化医疗,112,113,114,克隆得到正常基因,以病毒DNA为载体,正常基因转入人体细胞,再转入病人身体,基因治疗,116,基因治疗,117,PGD(preimplantation genetic diagnosis)，即种植前基因诊断,也就是第三代“试管婴儿”。主要用于检查胚胎是否携带有遗传缺陷的基因。它是在试管婴儿技术基础上出现的，精子卵子在体外结合形成受精卵，并发育成胚胎后，要在其植入子宫前进行基因检测，以便使体外授精的试管婴儿避免一些遗传疾病并能提升试管婴儿成功率。,优生优育,118,人类基因组计划的应用隐患,可能造成“正常基因组”“疾病基因组”的遗传歧视可能导致发达国家对发展中国家进行基因掠夺可能制造出 “种族选择性生物灭绝武器”,119,基因档案当属绝对隐私。谁来保管它？ 预知缺陷基因，是否就有理由剥夺他生下来的权利？或生存的机会？如何确定基因好坏，“次等”的基因被获知是否会受到歧视与不公正待遇？个人的基因资料是否具有隐私权？雇员可否因基因组“敏感”序列而拒绝雇主或上级部门的工作调动与安排？,我的基因我做主？,社会如何对待那些被认为有“暴力”倾向基因型的成员？,120,你是否愿意保险公司了解你的基因信息？如果将来就业、婚姻都要经受基因的考验，谁将是受益者？,我的基因我做主？,美国公平就业机会委员会将美国北圣菲铁路公司告上法庭，要求这家公司停止对雇员进行基因缺陷检测。这是美国首例与工作场所基因隐私和基因歧视有关的法律纠纷案。,121,如果婚前都要求对方提供基因信息或检查是否“忠诚基因”，这样的基因应用会给我们带来更多的家庭幸福吗？,招工居然要看看基因这合理吗？,我的基因我做主？,配偶或恋人是否有权获知对方基因组中自己感兴趣的基因组成？,公司可否拒绝基因组序列中存在某些“缺陷”人员的工作申请？,122,如果父母可以在孩子出生前就先检测胚胎的各种基因，那么他们是否有权扼杀劣质基因的胎儿呢？,我的基因我做主？,如果婴儿一出生，我们就知道他所有的事情，比如预测他会死于胰脏癌，或者料到他长大会变成有盗窃癖的人，那活着还有什么希望？,123,后基因组时代,人类基因组计划完成之后，生物学被重新划分为前基因组学和后基因组学两部分。科学研究已开始进入“后基因组学时代”，主要任务是开展蛋白质组学的研究。有科学家形象地说道：即使基因测序全部完成，也只好像是一本没有姓名、只有号码的电话簿。“后基因组时代”的最终目标，是要把深奥的DNA语言变成一本基因大百科全书。,124,后基因组学,125,126,后基因组时代研究范畴,人类基因组组织 HUGO 1990,人类蛋白质组组织 HUPO 2001,人类基因组测序全部完成是一个阶段的结束，也是一个崭新的开始。换言之，这宣告着基因组功能研究与基因组医学新世代的来临。,127,哺乳动物基因组功能注释计划Functional Annotation of the Mammalian genome （FANTOM）,由日本理化学研究所（RIKEN，理研）在2000 年启动的大型多国协作计划，并于2014年3月27日在Nature发布了首个人类基因活动的全图谱，首次从全局的角度揭示了人体内不同细胞中，调控基因表达的复杂网络。,128,129,人类是一个高度复杂的多细胞有机体，包含了至少400 种不同的细胞类型。这种多姿多彩的细胞类型多样性赋予了我们看、听、思考、运动和抵御感染的能力，而这一切都源自一个相同的基因组。细胞之所以有不同类型，原因是基因的差异化表达。,130,该研究改变了我们对人类基因组的理解，人类基因组中包含有许多遗传指令，用以构建和维持人体内多种不同的细胞类型。所有的细胞都含有相同的DNA指令，但基因在不同的细胞和不同的时间里被开启和关闭的情况不同。,131,132,133,134,135,136,137,138,139,140,人类蛋白质组计划,美国牵头的人类血浆蛋白质组计划中国牵头的人类肝脏蛋白质组计划德国牵头的人类脑蛋白质组计划瑞士牵头的大规模抗体计划英国牵头的蛋白质组标准计划日本牵头的糖蛋白质组计划加拿大牵头的模式动物蛋白质组计划,141,结构生物学的未来建立在人类基因组计划的基础上,142,结构生物学,143,参考教材,结构生物学 梁毅主编 科学出版社，2005结构生物学与药学 杨铭 主编 科学出版社 2003生物大分子的结构与功能 陈惠黎 编著 上海医科大学出版社，1999年,144,谢谢大家！,