第十七章自身免疫病ppt课件.ppt
第17章 自身免疫性疾病,第一节 概述,概念：自身免疫耐受（autoimmune-tolerance）：正常情况下，机体免疫系统能识别“自我”，对自身组织不发生免疫应答，或仅有微弱的免疫应答。自身免疫(autoimmunity)：是指机体免疫系统针对自身成分发生免疫应答反应，出现自身抗体或致敏淋巴细胞的现象。生理性：清除自身衰老死亡细胞病理性：持续或强烈攻击，造成组织损伤,自身免疫性疾病的分类,器官特异性：病变局限于某一特定器官毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）胰岛素依赖型糖尿病（IDDM)重症肌无力（MS）非器官特异性（系统性）：多器官病变类风湿性关节炎(RA)系统性红斑狼疮（SLE）,自身免疫性疾病(autoimmune disease, AID)：因自身免疫反应导致组织器官损伤或功能障碍所致疾病。,1、多数病因不明；2、女性多见，发病率随年龄增高；3、有遗传倾向；4、存在自身抗体和（或）自身反应性T细胞；5、疾病的重叠现象；6、病程迁延，发作与缓解交替；7、免疫抑制剂治疗有一定疗效,基 本 特 征,胡某：女，27岁，2001年5月18日，刚新婚两周，突发烧390C,乏力，口腔溃疡，雷诺现象，情绪反复无常，WBC3.2109 /L,两个月未能明确诊断，后查抗核抗体（ANA）阳性，抗Sm阳性，为SLE，至今未生育，也不工作。,病例1,张某：男，42岁，私企老总，2009年2月感觉下蹲、上楼困难，手无力，低烧。单项CK2999U/L,先怀疑心肌问题，一个月后查抗Jo-1 抗体阳性，肌活检示肌纤维变性，诊断：早期多发性肌炎，后碾转北京、上海、广州半年治疗，未有好转。,病例2,黄某：女，39岁，16岁起经常腹泻，有脓血，人消瘦，多次大便细菌培养，均无致病菌生长，用抗生素治疗，症状缓解，停药就发，数年不能诊断。后经结肠镜确认为溃疡性结肠炎。至今未治愈。,病例3,第二节 自身免疫病的免疫损伤机制及典型疾病,常见的几种人类自身免疫性疾病,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病,1. 细胞膜抗原或膜吸附抗原的自身抗体补体杀伤：自身抗体识别并结合细胞膜上的抗原激活补体系统破坏细胞；ADCC：自身抗体包被的细胞被巨噬、自然杀伤细胞识别抗体依赖的细胞介导细胞毒作用（ADCC）杀伤；调理吞噬：由抗体及补体受体识别，巨噬细胞吞噬；介导炎症：激活补体系统招募中性粒细胞释放酶和介质引起细胞损伤,举例：自身免疫性血细胞减少症,2. 细胞表面受体的自身抗体：自身抗体与细胞表面受体结合，过度刺激器官功能（如Graves病），或阻断受体与配体结合，抑制器官功能（如重症肌无力）。 （型超敏反应）激动型毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病）：血清中针对促甲状腺激素受体（TSHR）的IgG抗体（抗TSHR），与TSHR结合模拟了甲状腺刺激素的作用，持续刺激甲状腺细胞分泌甲状腺素，进而发生甲状腺功能亢进。阻断型重症肌无力：患者体内存在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，Ag-Ab结合后，并使之内化减少，从而使肌细胞对运动神经元释放的乙酰胆碱的反应性降低，出现进行性肌无力。,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病,举例：甲亢（激动型）,举例：重症肌无力（阻断型）,3. 细胞外成分的自身抗体肺出血肾炎综合征：由抗基底膜IV型胶原（存在于肾脏、肺、内耳等）自身抗体引起的自身免疫性疾病，常见表现为肾炎、肺出血。,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病,4. 免疫复合物引起的系统性自身免疫性疾病自身抗体和相应抗原结合形成的免疫复合物引起自身免疫性疾病（型超敏反应）。系统性红斑狼疮（SLE）患者体内存在在多种针对抗DNA和组蛋白的自身抗体，抗红细胞、血小板等自身抗体。自身抗体和自身抗原形成大量的免疫复合物可沉积在皮肤、肾小球、关节、小血管壁，激活补体，造成组织细胞损伤。,一、自身抗体介导的自身免疫性疾病,系统性红斑狼疮（SLE）：,自身细胞核抗原,IgG型自身抗体,复合物沉积于 肾小球、关节和其它器官的细胞壁,细胞损伤,释放更多的核抗原,胰岛素依赖型糖尿病由CD8+T细胞介导：患者体内存在的自身反应性T淋巴细胞可持续杀伤胰岛细胞，致使胰岛素分泌严重不足。多发性硬化病患者体内的自身反应性T淋巴细胞浸润脑组织，引起典型的炎性损害。不同机制的共同作用：如重症肌无力（MC）在抗乙酰胆碱受体的自身抗体，也存在乙酰胆碱受体自身反应性T淋巴细胞。,二、自身反应性T淋巴细胞介导的自身免疫性疾病（型超敏反应）,第三节 自身免疫病的致病因素及机制,自身免疫病的致病因素及机制,自身抗原的因素免疫系统的异常改变遗传因素性别因素：雌激素,一、自身抗原的出现,隐蔽抗原的释放自身抗原发生变化分子模拟表位扩展,1. 隐蔽抗原的释放,部分组织存在解剖屏障，正常情况下（包括胚胎期）不与免疫系统接触，称为隐蔽抗原，故无免疫耐受性。例如眼内容物、脑、精子等。若由于感染、手术或外伤等原因造成隐蔽抗原释放，与免疫系统接触便导致自身免疫病发生。例如：由于一侧眼外伤释出的眼内容性抗原物质可刺激机体产生自身抗体，该自身抗体可启动对另一侧正常眼睛的免疫攻击，引发自身免疫性交感性眼炎。,2. 自身抗原性质改变,某些药物、电离辐射、病毒感染等改变了某些自身组织原有的抗原结构，产生新的抗原决定簇，从而打破原有的自身耐受，发生免疫应答。,甲基多巴,血细胞抗原改变,中性粒细胞吞噬病原体时释放的溶酶体酶,变性IgG,抗自身IgG抗体（类风湿因子）,3. 分子模拟,外来微生物和寄生虫的某些抗原成分可能与自身抗原有共同决定簇，当机体产生抗外来抗原的抗体时，既消除外来抗原，也可结合自身抗原，引起自身免疫病。,病原体,共同抗原引起的交叉反应,微生物和人体蛋白交叉抗原举例,4. 表位扩展,免疫系统对抗原（外来的/自身的）进行应答的过程中，发生对该抗原表位数目扩大识别的现象。,抗原表位,优势表位隐蔽表位,初始接触时,后续免疫应答中,免疫系统对自身抗原或病原体的持续应答过程中，会相继识别隐蔽决定基，使诱发应答的抗原表位数目不断增加。,是自身免疫病迁延并不断加重的原因，如在SLE、类风关、多发性硬化症、胰岛素依赖型糖尿病,系统性红斑狼疮发生中的表位扩展示意图,多克隆活化及旁路活化：微生物或其产物非特异性活化T、B细胞MHC-II类分子表达异常 ：协同刺激分子表达异常（增高）：Th1和Th2细胞功能失衡：调节性T细胞亚群异常：,二、免疫系统的异常改变（免疫忽视被打破）,免疫忽视（immunological ignorance）：指对低水平自身抗原不发生自身免疫应答的现象。,多克隆活化,单克隆活化,多克隆活化,旁路活化,一卵双生和双卵双生发生同样疾病的几率（%） 自身免疫病 一卵双生 双卵双生 类风湿关节炎 32 11 SLE 57 5糖尿病 （胰岛素 ） 50 5 甲亢 47 3 多发性硬化症 25 2 患自身免疫病的风险一半来自遗传因素,三、遗传因素,与自身免疫性疾病发生相关的基因1.HLA基因型2. 其他基因,HLA-B27强直性脊椎炎 90%#,四、性别因素,第四节 自身免疫病的治疗原则,预防和控制病原体的感染使用免疫抑制剂抗炎疗法细胞因子治疗调节特异性抗体治疗口服自身抗原,附录：自身免疫病介绍,（一）I型糖尿病（二）系统性红斑狼疮（三）类风湿性关节炎（四） Graves 病（五）重症肌无力,常见自身免疫病举例,患者由于缺乏胰岛素导致糖代谢紊乱和血糖增高，依赖外源性胰素治疗。 症状：多尿、烦渴尿酮过多、体重下降等。 患者胰岛内有大量淋巴细胞浸润 患者体内能测到抗胰岛素和胰岛细胞的自身抗体,（一）I型糖尿病（insulin-dependent diabetes mellitus,IDDM）,自 身 免 疫 性 胰 岛 损 伤,淋巴细胞,I 型糖尿病患者血清中的自身抗体,诱因不清，可能与遗传、免疫失调、内分泌异常及环境因素等有关。SLE患者对自身细胞核抗原发生免疫应答，产生抗核的IgG，抗核IgG与核抗体形成大量的免疫复合物，沉积于肾小球，关节等的小血管壁，激活补体，造成细胞损伤，主要为III超敏反应。多器官，多系统，以肾，脑为重* 发病率：男：女约为1:10，在我国成年女性中的发病概率为1/1000，大部分SLE为育龄妇女,（二）系统性红斑狼疮（SLE）,DNA+抗DNA抗体 形成IC 沉积肾小球、关节及其他部位血管壁 肾小球肾炎、关节炎、脉管炎等,系统性红斑狼疮蝴蝶斑,乏力、发烧、光过敏、狼疮发、蝶形红斑、盘状红斑、指甲变化,雷诺现象、口腔溃疡、多关节疼痛、肿痛等,RA 患者手指关节实质性损伤,病原体的持续感染或代谢产物变性IgG 抗自身IgG抗体（类风湿因子） IC沉积于小关节滑膜RA,（三）类风湿性关节炎（rheumatic arthritis ，RA ）,类 风 湿 性 关 节 损 伤,关节软骨,滑液与滑膜腔,滑膜,滑膜增厚,骨质损伤,炎性滑液,关节软骨受损变薄,(a) 健康关节,(b) 类风湿性关节炎,风湿病： 乙型溶血性链球菌咽峡炎后的晚期并发症，心脏、关节和血管最常被累及，以心脏病变最为严重，心脏瓣膜中二尖瓣最常被累及。常见风湿性关节炎和风湿性心脏病。,抗原模拟,（四）风湿病,A组链球菌感染,二尖瓣狭窄,心房内压增高,呼吸困难,右心负荷增加,右心衰,体循环淤血,下肢水肿,二尖瓣面容：见于严重二尖瓣狭窄的患者，由于心排血量减低，患者两颧呈紫红色，口唇轻度紫绀。四肢末梢亦可见发绀。,慢性病容疾病的急性发作或慢性转重 容颜憔悴，面色晦暗，杜瘦无力，目光无神，表情抑郁,预防,增强体质，预防呼吸道感染；居住环境通风，避免潮湿；急性咽炎、扁桃体炎在未明确病原菌之前及猩红热均应及时用抗生素治疗。,（五）甲状腺功能亢进（Graves病）,Graves病属于自身免疫性抗受体病，是一种特殊的II型超敏反应，即抗体刺激型超敏反应。该病患者体内产生抗甲状腺细胞表面甲状腺刺激素（thyriod stimulating hormone，TSH）受体的自身抗体（IgG）。TSH的生理功能是刺激甲状腺上皮细胞合成分泌甲状腺素。该种抗体能与甲状腺细胞表面TSH受体结合，其半衰期比TSH长，刺激作用更强，可刺激甲状腺细胞合成分泌大量甲状腺素，引起甲状腺功能亢进。因此，这种自身抗体(IgG)被称为长效甲状腺刺激素（LATS）。,甲状腺上皮细胞异常表达MHC-II类分子,甲亢：凸眼、甲状腺肿大、出汗、消瘦、肌无力,病理机制：抗AchR抗体与神经肌肉接头处AchR结合，对此受体起封闭和破坏作用,引起神经冲动不能传至肌肉,（六）重症肌无力,
