[医学]传出神经系统胆碱能N课件.ppt

传出神经系统药理概论,1,传出神经系统药理概论1,内容提要,传出神经系统的递质和受体传出神经系统的生理功能传出神经系统药物基本作用及其分类,2,内容提要2,第一节 概述,传出神经分类,1. 按传统生理解剖学分类,第一节 概述传出神经分类1. 按传统生理解剖学分类,医学传出神经系统胆碱能N课件,医学传出神经系统胆碱能N课件,第二节 传出神经系统的递质和受体,突触和神经冲动的传递,2.递质释放,神经冲动的传递(胞裂外排) 神经冲动 到达神经末梢 突触前膜去极化 Ca2+内流 囊泡膜与突触前膜融合 递质释放入突触间隙,突触后膜,突触间隙,受体,与突触后膜受体结合生物效应与突触前膜受体结合调节递质释放,Ca2+,6,第二节 传出神经系统的递质和受体突触和神经冲动的传递2.递质,第二节 传出神经系统的递质和受体,合成：乙酰CoA(原料)胆碱胆碱乙酰化酶(胞浆)Ach贮存：与ATP囊泡蛋白一起贮存于囊泡释放：胞裂外排消失：主要方式：突触间隙胆碱酯酶水解次要方式：再摄取,7,第二节 传出神经系统的递质和受体合成：7,第二节 传出神经系统的递质和受体,合成:酪氨酸(原料) 酪氨酸羟化酶(限速酶) 多巴 多巴脱羧酶多巴胺 多巴胺羟化酶(囊泡) NA 贮存:与ATP嗜铬颗粒蛋白结合存于囊泡释放:胞裂外排消失:再摄取: 摄取1 神经系统(78-98%); 摄取2 非神经系统(15-25%),8,第二节 传出神经系统的递质和受体合成:8,第二节 传出神经系统的递质和受体,9,第二节 传出神经系统的递质和受体9,受体 分布 受体激动后效应 肾上腺素受体 受体 1受体 皮肤、黏膜、内脏平滑肌 收缩 瞳孔开大肌 扩瞳 2受体 突触前膜 负反馈调节、抑制NA释放受体 1受体 心脏 心率，传导加快，收缩力增强 2受体 支气管平滑肌 舒张 冠状、骨骼肌血管 舒张 肝脏 肝糖元分解增加，促糖异生 3受体 脂肪组织 脂肪分解,第二节 传出神经系统的递质和受体,四、肾上腺素受体,10,受体 分布,传出神经系统的生理功能,第二节 传出神经系统的递质和受体,11,去甲肾上腺素能神经兴奋 胆碱能神经兴奋心脏兴奋抑制,第二节 传出神经系统的递质和受体,传出神经系统的生理功能小结去甲肾上腺素能神经兴奋:机体运动、观察及应激胆碱能神经兴奋:机体对外界的反应下降，进行休整和积蓄能量双重支配、优势效应、中枢/局部调节交感优势：心血管副交感优势：消化、泌尿、腺体,12,第二节 传出神经系统的递质和受体传出神经系统的生理功能小结1,2. N胆碱受体：配体门控型受体 其有4个亚基组成，每个N受体由两个亚基和亚基组成五聚体，中间形成通道，两个亚基上有ACh激动点。 神经冲动ACh释放两个亚基离子通道开放终板电位达阈值激活通道终板电位,第二节 传出神经系统的递质和受体,五、受体功能及其分子机制,M胆碱受体： G-蛋白偶联受体 一级结构 460-590个氨基酸 M受体激动与G蛋白偶联磷脂酶C 三磷酸肌醇(IP3),二酰基甘油(DAG) 效应,3. 肾上腺素受体 ：G-蛋白偶联受体 1激活磷脂酶(C，D，A2) IP3,DAG 2激活腺苷酸环化酶 cAMP 激活腺苷酸环化酶 cAMP,13,2. N胆碱受体：配体门控型受体第二节 传出神经系统的递质和,第三节 基本作用及其分类,药物可能的作用环节?,14,第三节 基本作用及其分类药物可能的作用环节?14,第三节 基本作用及其分类,一、传出神经系统药物基本作用（一）直接作用于受体激动剂拮抗剂 （二）影响递质1. 影响递质生物合成 2. 影响递质释放 3. 影响递质的转运和贮存 4. 影响递质的生物转化：胆碱酯酶抑制剂,15,第三节 基本作用及其分类一、传出神经系统药物基本作用15,第三节 基本作用及其分类,传出神经系统药物的分类及代表药 拟 似 药 拮 抗 药 拟胆碱药 抗胆碱药 胆碱受体激动药 胆碱受体阻断药 （阿托品） M,N受体激动药 （卡巴胆碱） 1受体阻断药 M受体激动药 （毛果芸香碱） N 2受体阻断药 N受体激动药 （烟碱） 胆碱酯酶抑制药 （新斯的明 ）,16,第三节 基本作用及其分类 传出神经系统药物的分类及代,第三节 基本作用及其分类,拟似药 拮抗药拟肾上腺素药抗肾上腺素药 受体激动药（） 受体阻断药（拉贝洛尔） 受体激动药（） 受体阻断药（酚妥拉明） 受体激动药（） 1受体阻断药（哌唑嗪） 1受体激动药（多巴酚丁胺) 受体阻断药（普萘洛尔）2 受体激动药（沙丁胺醇） 1 受体阻断药（阿替洛尔）,17,第三节 基本作用及其分类 17,拟胆碱药物,18,拟胆碱药物18,作用机制:胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,19,作用机制:胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists）可激动胆碱受体，产生与乙酰胆碱类似的作用。 M胆碱受体激动药胆碱酯类 乙酰胆碱、醋甲胆碱、卡巴胆碱、贝胆碱生物碱类 毛果芸香碱、毒蕈碱N胆碱受体激动药 N胆碱受体有NN和NM两种亚型。由于烟碱作用广泛、复杂，故无临床实用价值，仅具有毒理学意义。,内容提要,一、胆碱受体激动药,20,胆碱受体激动药（cholinoceptor agonists,神经递质不稳定酯键不易透过血脑屏障季铵盐选择性低作用广泛副作用多只作工具药,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),胆碱受体激动药,21,神经递质乙酰胆碱(acetylcholine, ACh)胆碱,【药理作用】,M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋 减少消耗贮存资源N 样作用 N1受体：全部自主神经节兴奋 N2 受体：骨骼肌兴奋产生收缩中枢作用:无 (学习记忆| 镇静全麻),乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),胆碱受体激动药,22,【药理作用】M样作用: 胆碱能神经全部节后纤维兴奋乙酰胆碱(,M样作用（ M样症状）,1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩（缩瞳、视力模糊）2./ 腺体 泪腺、汗腺、唾液腺 （流泪、流涎、盗汗）3/ 平滑肌 胃肠、膀胱、呼吸道平滑肌括约肌 （恶心呕吐、腹痛腹泻、尿失禁、呼吸困难、肺水肿）4/ 心血管 心脏血管扩张（心率 、血压 ）,乙酰胆碱(acetylcholine, ACh),胆碱受体激动药,23,M样作用（ M样症状）1/ 瞳孔 缩小、睫状肌收缩,其他人工合成胆碱酯类卡巴胆碱仅用于青光眼（glaucoma）, 0.51.5%滴眼液。醋甲胆碱：适用于口腔粘膜干燥症,胆碱受体激动药,24,其他人工合成胆碱酯类胆碱受体激动药24,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),叔胺化合物，易吸收 激动M胆碱受体眼及腺体作用强心血管系统作用弱,M胆碱受体激动药,25,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品) 叔胺,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),缩瞳调节痉挛降低眼内压,1、对眼的作用,M胆碱受体激动药,26,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品)缩瞳1、对,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),2. 对腺体作用： 激动腺体M受体使分泌增加， 对汗腺唾液腺影响最明显,27,M胆碱受体激动药毛果芸香碱 (pilocarpine，,M胆碱受体激动药,毛果芸香碱 (pilocarpine，匹鲁卡品),临床用途:青光眼 (glaucoma) 首选药物虹膜炎：防止炎症时虹膜与晶状体粘连其他: M受体阻断药的解救 不良反应 / 注意事项,28,M胆碱受体激动药毛果芸香碱 (pilocarpine，,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收兴奋自主神经节和神经肌肉接头的N受体作用广泛、复杂，故无临床实用价值,N胆碱受体激动药,烟碱 (nicotine, 尼古丁),（剧毒）,29,液态生物碱，脂溶性极强，可经皮肤吸收N胆碱受体激动药烟碱,作用机制:胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:激动胆碱受体抗胆碱酯酶药 间接作用拟胆碱药:抑制胆碱酯酶活性,拟胆碱药物,30,作用机制:胆碱受体激动药 直接作用拟胆碱药:,二、抗胆碱酯酶药,易逆性抗胆碱酯酶药 作用机制一般特性常用易逆性抗胆碱酯酶药难逆性抗胆碱酯酶药有机磷酸酯类中毒机制中毒表现中毒诊断及防治,31,二、抗胆碱酯酶药 31,抗胆碱酯酶药,乙酰胆碱酯酶 (acetylcholinesterase，AChE),32,抗胆碱酯酶药 32,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程,33,乙酰胆碱酯酶水解乙酰胆碱的过程 33,易逆性抗AChE药新斯的明Neostigmine毒扁豆碱Physostigmine他克林 Tacrine多奈哌齐 Donepezil,难逆性抗AChE药有机磷酸酯类(organophosphate),抗胆碱酯酶药,34,难逆性抗AChE药抗胆碱酯酶药 34,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,药动学特点： 1. p.o生物利用度低2. 不易透过BBB3. 不易透过角膜,抗胆碱酯酶药,化构中含季铵基团,35,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂 药动学特点： 抗胆碱酯酶,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,作用与机制ACh积聚胆碱酯酶长时间受抑制与骨骼肌运动终板上N2受体结合,抗胆碱酯酶药,36,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂作用与机制抗胆碱酯酶药 36,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用（1）重症肌无力 (myasthenia gravis)自身免疫性神经肌肉传递功能障碍，发病率0.05%, N2受体抗体，终板N2受体数减少7090）15min起效，维持24h。过量引起“胆碱能危象” ：出现M样N样症状，肌无力加重。疗效不佳时+免疫抑制药,抗胆碱酯酶药,37,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂临床应用抗胆碱酯酶药 37,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂,临床应用（2）术后腹气胀和尿潴留，促进排气和排尿。（3） 对抗阿托品中毒的外周症状。（4） 非去极化型肌松药（筒箭毒碱）中毒解救不良反应：使用治疗量，副作用比较小过量产生胃肠道反应，肌肉颤动等。机械性肠梗阻、尿路阻塞和支气管哮喘患者禁用,抗胆碱酯酶药,38,新斯的明：易逆性胆碱酯酶抑制剂临床应用抗胆碱酯酶药 38,毒扁豆碱 Physostigmine（依色林 Eserine）,局部用于眼用途与毛果芸香碱相同与毛果芸香碱不同处： 机制不同 作用快、强、久，刺激性强,吸收作用机制与新斯的明相似与新斯的明不同处： P.O、注射易吸收（叔铵） 易透过BBB(中枢作用) 易透过角膜,抗胆碱酯酶药,39,毒扁豆碱 Physostigmine（依色林 Eseri,抗胆碱酯酶药,可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆阿尔茨海默病（Alzheimers disease AD)他克林多奈哌齐,40,抗胆碱酯酶药 可逆性抑制中枢胆碱酯酶，用于老年性痴呆4,难逆性胆碱脂酶抑制药有机磷酸酯类中毒及解救一.有机磷酸酯类的中毒：农用杀虫剂：E1059、敌百虫、敌敌畏、乐果化学毒气：沙林、塔朋、索曼有机溶剂： 增塑剂,抗胆碱酯酶药,41,难逆性胆碱脂酶抑制药 抗胆碱酯酶药 41,“胆碱脂酶老化”,【有机磷酸酯类中毒机制】,与胆碱脂酶抑制药形成共价键结合，不易解离 胆碱脂酶抑制药失活 Ach大量积聚 M、N受体过度兴奋,抗胆碱酯酶药,42,“胆碱脂酶老化”【有机磷酸酯类中毒机制】与胆碱脂酶抑制药形成,【中毒症状】急性中毒：1. 轻度：M样症状2. 中度：M+N样症状3. 重度：MNCNS症状先兴奋（兴奋、不安、谵妄、抽搐）后抑制 ：呼吸中枢麻痹（死亡主因）慢性中毒：血中AChE减少，神经衰弱综合征、多汗、腹胀等。,抗胆碱酯酶药,43,【中毒症状】抗胆碱酯酶药 43,M受体阻断药阿托品 （迅速对抗M样作用，对中枢症状如惊厥、躁动不安等抑制作用差） 胆碱酯酶复活药 一类能使已被有机磷酸酯类抑制的胆碱酯酶恢复活性的药物，主要药物有碘解磷定和氯解磷定,【中毒的防治】,抗胆碱酯酶药,44,【中毒的防治】抗胆碱酯酶药 44,【机理】1.复活AchE:氯解磷定 磷酰化AChE(无活性)磷酰化氯解磷定AChE2.结合游离的有机磷:有机磷氯解磷定 磷酰化氯解磷定,氯解鳞定(pralidoxime chloride),胆碱酯酶复活药,45,【机理】氯解鳞定(pralidoxime chloride,【特点】1.对不同有机磷酸酯类中毒疗效存在差异2.对骨骼肌处的AChE复活最明显,能迅速控制肌肉震颤。,氯解鳞定(pralidoxime chloride),胆碱酯酶复活药,46,【特点】氯解鳞定(pralidoxime chloride,【不良反应】 偶见轻度头痛、头晕、恶心、呕吐和视力模糊。因本药给药方便，不良反应较碘解磷定轻，且价格低廉，因此已成为胆碱酯酶复活药中的首选药。,氯解鳞定(pralidoxime chloride),胆碱酯酶复活药,47,【不良反应】氯解鳞定(pralidoxime chlori,思考题,1. 双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒扁豆碱，你认为哪只眼的瞳孔会缩小？请说明理由。2. 阿托品解救有机磷酸酯类中毒的机制是什么？最先解除哪些症状？,48,思考题1. 双眼去动眼神经的兔，左眼滴毛果芸香碱，右眼滴毒,抗胆碱药物,（Anticholinergic drugs）,49,抗胆碱药物（Anticholinergic drugs）49,分类： M胆碱受体阻断药： N1受体阻断药 N胆碱受体阻断药 N2受体阻断药,抗胆碱药,50,分类：抗胆碱药50,阿托品和阿托品类生物碱 代表药物：阿托品药理作用及作用机制临床应用不良反应及中毒禁忌证 其他药物：山莨菪碱、东莨菪碱,M受体阻断药,51,阿托品和阿托品类生物碱M受体阻断药51,2.颠茄生物碱的合成、半合成代用品 合成扩瞳药： 后马托品、托吡卡胺、环喷托酯 合成解痉药：季铵类解痉药 异丙托溴铵、溴丙胺太林叔铵类解痉药 盐酸双环维林、盐酸黄酮哌酯、 选择性M受体阻断药： 哌仑西平,M受体阻断药,52,M受体阻断药52,颠茄,曼陀罗,莨菪,1、 阿托品和阿托品类生物碱,53,颠茄曼陀罗莨菪1、 阿托品和阿托品类生物碱 53,【药代】 口服或粘膜给药易吸收全身分布（血脑屏障和胎盘屏障）达峰和消除快60%以原形从尿排出。,阿托品 Atropine,1、 阿托品和阿托品类生物碱,54,【药代】阿托品 Atropine 1、 阿托品和阿托品,【药理作用机制】选择性M受体阻断（但对M受体亚型选择性低），大剂量对N1受体也有阻断作用。,阿托品 Atropine,1、 阿托品和阿托品类生物碱,55,【药理作用机制】阿托品 Atropine 1、 阿托品,【药理作用】 阿托品的作用广泛，各器官对阿托品的敏感性不一样，从高到低依次为： 腺体分泌减少 瞳孔开大和调节麻痹 心率增快 膀胱和胃肠道平滑肌的兴奋性下降 中枢作用,1、 阿托品和阿托品类生物碱,56,【药理作用】 1、 阿托品和阿托品类生物碱 56,作用 用途 不良反应1、抑制腺体分泌,严重盗汗流涎症,口干乏汗、皮肤干燥,唾液腺汗腺泪腺呼吸道腺体胃腺,全身麻醉前给药,强弱,1、 阿托品和阿托品类生物碱,57,作用 用途 不良反应严重盗汗流涎,作用用途 不良反应2、眼（局部滴眼或全身给药均出现）,扩瞳升眼内压调节麻痹,虹膜睫状体炎检查眼底验光配镜（限于儿童）,视力模糊*青光眼禁用,1、 阿托品和阿托品类生物碱,58,作用用途 不良反应扩瞳虹膜睫状体炎,1、 阿托品和阿托品类生物碱,59,虹膜角膜睫状体松弛悬韧带晶状体悬韧带晶状体调节于视远物清楚睫,作用 用途 不良反应3、平滑肌,解痉止痛（胃肠绞痛）膀胱刺激症胆、肾绞痛时+哌替定,便秘小便困难*禁用于前列腺肥大,胃肠平滑肌膀胱逼尿肌胆管、输尿管呼吸道、子宫,强弱,阿托品能松弛许多内脏平滑肌，对过度活动及痉挛者，其松弛作用较明显。,1、 阿托品和阿托品类生物碱,60,作用 用途 不良反应解痉止痛（胃,（1）较大dHR（阻断窦房结M2受体）（12 mg）,药理作用 用途 不良反应4 、心脏,心悸、增加心肌耗氧量、心律失常,（2）房室传导加快,迷走神经过度兴奋缓慢型心律失常,1、 阿托品和阿托品类生物碱,61,（1）较大dHR药理作用 用途,作用 用途 不良反应5、血管与血压,皮肤潮红、温热,感染性休克*伴HR和T 者除外,较大剂量 扩血管改善微循环,治疗量 无显著影响,1、 阿托品和阿托品类生物碱,62,作用 用途 不良反应皮肤潮红、,作用 用途 不良反应6、CNS,兴奋延脑、大脑多言、谵妄、幻觉、定向障碍、运动失调、惊厥昏迷、呼吸麻痹,解救有机磷中毒,1、 阿托品和阿托品类生物碱,较大剂量中枢兴奋,63,作用 用途 不良反应兴奋,阿托品小结【药理作用】1.抑制腺体分泌2.眼（扩瞳、升眼内压、调节麻痹）3.解除内脏平滑肌痉挛4.心脏（心率、传导加快）5.血管与血压（扩血管抗休克） 6.CNS（先兴奋后抑制）,1、 阿托品和阿托品类生物碱,64,阿托品小结1、 阿托品和阿托品类生物碱 64,阿托品小结【用途】1.解除平滑肌痉挛（内脏绞痛）2.虹膜睫状体炎、眼底检查、验光配镜（限于儿童）3.制止腺体分泌（全麻前给药、严重盗汗、流涎）4.抗缓慢型心律失常5.抗休克（感染性休克）6.有机磷酸酯类、毒蕈碱中毒解救,1、 阿托品和阿托品类生物碱,65,阿托品小结1、 阿托品和阿托品类生物碱 65,阿托品小结莨菪碱类阿托品，抑制腺体平滑肌； 瞳孔扩展眼压升，调节麻木心率快； 大批改良微循环，中枢高兴须防备； 作用普遍有利弊，应用注意心血管。 临床用处有六点, 胃肠绞痛即时除； 抑制分泌麻醉前，散瞳配镜眼顶检； 防 止“虹晶粘”， 能 治 心 动 缓； 感染休克解痉挛，有机磷中毒它首选,1、 阿托品和阿托品类生物碱,66,阿托品小结1、 阿托品和阿托品类生物碱 66,山莨菪碱又称654，人工合成品称为654-2 *用于感染性休克、内脏平滑肌痉挛与Atropine比较：1.对血管痉挛的解痉作用选择性相对较高2.抑制腺体、扩瞳作用 Atropine3.不易透过BBB,山莨菪碱 Anisodamine,1、 阿托品和阿托品类生物碱,67,山莨菪碱 Anisodamine1、 阿托品和阿托品类,后马托品 Homatropine与阿托品相比，起效快，作用时间短。用于散瞳查眼底，验光。作用快、短 注意：调节麻痹作用不如Atropine所以儿童验光需用Atropine,一、合成扩瞳药,2、阿托品的人工合成代用品,68,后马托品 Homatropine一、合成扩瞳药 2、阿托品的,季铵（P.O、BBB）与阿托品相比：不易透过血脑屏障，中枢作用少，对胃肠道选择作用强，同时抑制胃酸分泌 应用： 治疗腹痛和胃、十二指肠溃疡 （与H2阻断剂合用如西米替丁cimetidine合用效佳）,二、合成解痉药,溴丙胺太林（普鲁本辛）,2、阿托品的人工合成代用品,69,季铵（P.O、BBB）二、合成解痉药溴丙胺太林（普鲁本辛）2,哌仑西平 （ pirenzepine ）1.M1 、M4受体阻断药2.抑制胃酸及胃蛋白酶分泌3.用于消化性溃疡的治疗4.不易进入中枢,三、选择性M受体阻断药,哌仑西平的化学结构,2、阿托品的人工合成代用品,70,哌仑西平 （ pirenzepine ）三、选择性M受体阻断,内容小结,拟胆碱药,抗胆碱药,胆碱受体激动剂：,胆碱酯酶抑制剂：,M受体拮抗剂,N受体拮抗剂,生物碱类：阿托品,合成类：,胆碱能神经系统用药,毛果芸香碱,毒扁豆碱、新斯的明、有机磷酸酯类,山莨菪碱,后马托品、溴丙胺太林、哌仑西平,NN 神经节阻断药 少用NM 骨骼肌松弛药,71,内容小结拟胆碱药抗胆碱药胆碱受体激动剂：胆碱酯酶抑制剂：M受,