NSAID和胃肠道损伤课件.ppt

非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗,非甾体类抗炎药相关性胃十二指肠损害的预防与治疗,NSAID在临床广泛应用,肌肉-骨骼疼痛风湿性疾病感冒、头痛心、脑血管病（预防）大肠癌（预防）,NSAID在临床广泛应用肌肉-骨骼疼痛,NSAID相关的胃肠道损害,上消化道小肠 大肠食管炎 溃疡 溃疡粘膜下出血点 狭窄 狭窄糜烂 隔膜 憩室出血或穿孔溃疡(胃十二指肠) 肠病 胶原性结肠炎?出血(胃十二指肠) IBD复发穿孔,NSAID相关的胃肠道损害上消化道小肠,NSAID相关性胃肠道粘膜损伤,电话方式调查NSAIDs OTC使用者535例NSAIDs OTC使用者1068例随机对照结果: 与1068例随机对照者相比GI症状发生率2.1倍GI用药率2.7倍85%有症状NSAIDs使用者未看过医生Straus, et al. Gastroenterol 2000;118: A218,NSAID相关性胃肠道粘膜损伤电话方式调查NSAIDs OT,中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况,例数 83内镜下粘膜正常 37 （44.6%）胃十二指肠损伤 46 （55.4%） 胃 27 （32.6%） 糜 烂 23 溃 疡 4 十二指肠球部 11 （13.2%） 糜 烂 5 溃 疡 6 复合性损伤 8 （9.6%） 复合性溃疡 3 胃糜烂+球部糜烂 2 胃糜烂+球部溃疡 2 胃出血点+球部糜烂 1,中山一院NSAIDs使用者内镜下胃肠粘膜损伤情况 例数,症状 例数 粘膜正常 胃十二指肠损伤消化不良 24 11 13 (54%)黑便 3 0 3其他 5 3 2无症状 51 23 28 (55%) 总计 83 37 46,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,自主症状与内镜下粘膜损伤的关系,NSAID引起的胃十二指肠损害,疾病相对危险度（OR）PU（GUDU）34出血3.09穿孔5.93死亡（并发症相关）7.62,Sung et al. J Gastroenterol Hepatol 2000; 15: G58-68 Larkal et al. J Clin Gastroenterol 1989; 11: 158-62 Graham et al. Ann Intern Med 1993; 119: 257-62 Hawkey. Gastroenterol 2000; 119: 521-35,NSAID引起的胃十二指肠损害疾病相对危险度（OR）,NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔、狭窄、出血,美国FDA估计每年有2%4%长期服用NSAIDs的病人出现严重胃肠损伤，其中约10%会因而死亡,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,NSAIDs可能诱发严重、甚至致命的胃肠损伤，其中包括穿孔,死亡人数,Singh G and Ramey D. Jrheum, 1998, 25 (suppl), 8-16,美国因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡人数每年达16,500,ARAMIS资料库最新统计显示：因NSAIDs诱发胃肠损伤而死亡的病人数目超过子宫颈肿瘤、哮喘和恶性黑色素瘤致死的病人。,子宫颈肿瘤,哮喘,恶 性黑素瘤,NSAIDs胃肠道损伤,白血病,糖尿病,AIDS,死亡人数Singh G and Ramey D. Jrheu,急诊内镜检查NSAIDs 溃疡的比例,使用NSAIDs病例38.5（ 25/65）,2001.9-2002.2,所有病例 3820 例急诊内镜检查病例 143 例溃疡病例 65 例,St. Marianna University School of Medicine,急诊内镜检查NSAIDs 溃疡的比例 使用NSAIDs病,胃溃疡,76%,十二指肠溃疡,16%,胃粘膜糜烂,8%,胃体,48%,胃角,16%,幽门,16%,16%,4%,St. Marianna University School of Medicine,十二指肠,需要急诊内镜检查的NSAIDs起因性溃疡 内镜诊断和溃疡部位,贲门,胃溃疡76%十二指肠溃疡16%胃粘膜糜烂8%胃体48%胃角1,发病情况,内镜下溃疡 胃溃疡 15% 十二指肠溃疡 35%有症状溃疡年发病率 24%溃疡并发症年发病率 0.52%,发病情况内镜下溃疡,NSAID与溃疡出血,溃疡出血组 无并发症溃疡组* 中山一院胃镜检查连续病例溃疡出血患者与性别、年龄匹配的无并发症溃疡患者比较（p0.05）陈旻湖，等. 新医学 1998,45%,15%,NSAIDs,无,NSAID与溃疡出血溃疡出血组,长期服用NSAIDs病人胃、十二指肠损伤发生率,病人数（n）临床明显损害Geis, et al. J Rhe,溃疡出血危险性-不同剂型Aspirin,Kelly et al. 1997,溃疡出血危险性-不同剂型AspirinKelly et,低剂量Aspirin与GI出血,安慰剂,Aspirin 300mg qd, n=806,Aspirin 600mg bid,n=815,*,*,*,*,*,*,溃疡出血 任何出血 所有GI症状,Slattery et al. 1995,%,* P0.01,Peng Xiaozhong:,低剂量Aspirin与GI出血安慰剂Aspirin 300m,低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,903例心血管服用低剂量阿斯匹灵的连续病人(75325mg/d)平均随访45M41例(4.5%)因UGI出血住院, 1.2例次/100例/年,低剂量阿斯匹灵的安全性Serrano P, et al.,危险因素有PU或UGI出血史 (RR 3.1)阿斯匹灵剂量超过100mg/d (RR 1.8)安全因素同时服用抑酸药(RR 0.22)同时服用硝酸盐类药物(RR 0.73)Serrano P, et al. Aliment Pharmacol Ther 2002; 16:1945-53,危险因素,COX-2抑制剂,非选择性COX抑制剂 Aspirin及传统NSAID倾向性COX-2抑制剂 美洛昔康、尼美舒利、 萘丁美酮特异性COX-2抑制剂 celecoxib、rofecoxib,COX-2抑制剂非选择性COX抑制剂 Aspirin及传,塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤,人数 79名分组 塞来昔布/布洛芬 布洛芬/塞来昔布疗程 短程结果 溃疡发生率： 塞来昔布 2.6 布洛芬 17.9(P0.0056）,交叉RCT的内窥镜结果,Clin Gastroenterol Hepatol.2004 Apr;2(4): 290-5,研究一,塞来昔布与传统NSAID对比对健康志愿者胃粘膜的损伤人数,NSAID和胃肠道损伤课件,塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响,研究对象及分组：年龄66岁，开始服用 非选择性NSAIDs：5,391例 双氯芬酸米索前列醇：5,087例 罗非昔布：14,583例 塞来昔布：18,908例 对照组:随机选择没有服用NSAIDs者100,000例,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,加拿大政府组织的研究,研究二,塞来昔布：对老年人胃粘膜的影响研究对象及分组：Mamdani,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似,时间（天）,住院患者 (%),0,0.05,0.10,0.15,0.20,0.25,0.30,0.35,0,60,120,180,240,295,比率（95% CI）,安慰剂组1.0,罗非昔布1.9（1.3-2.8）,西乐葆1.0（0.7-1.6）,双氯芬酸+米索前列醇3.0（1.7-5.6 ）,传统NSAIDs4.0（2.3-6.9）,在服用处方NSAIDs药物的老年人中，因上消化道出血入院的风险估计值（调整后）,Mamdani M, et al. BMJ 2002; 325: 624-9,研究二,天,塞来昔布：上消化道出血的危险性与对照组相似时间（天）住院患者,有胃肠病史者服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs的上消化道出血风险性,1,2,3,4,塞来昔布,罗非昔布,传统NSAIDs,对照组（无胃肠病史）n2,906,消化道病史组n780,上述均为上消化道出血病人在出血前30天内服用塞来昔布、罗非昔布或传统NSAID的风险性,Aliment Pharmaco Ther 2004,19(7):81725,研究三,有胃肠病史者服用COX-2抑制剂及传统NSAIDs的上消化,环氧合酶(COX)同功酶,正常胃肠道 炎症部位,花生四烯酸,COX-1组织型,COX-2诱导型,糖皮质激素,细胞因子生长因子内毒素,NSAIDs,前列腺素,选择性COX-2抑制剂,(-),(+),(-),(-),环氧合酶(COX)同功酶正常胃肠道,花生四烯酸,胃肠道 肾 血 小 板,发 炎 部 位 巨 噬 细 胞 滑 膜 细 胞 内 皮 细 胞,传统NSAID,前列腺素,前列腺素,COX-2特异性抑制剂的机理,COX-2特异性抑制剂,COX-1(基础性),COX-2(诱导性),花生四烯酸胃肠道 发 炎 部 位 传统NSAID前列腺,现有的NSAIDs：,发炎、疼痛Pain, inflammation,二十四碳烯酸Arachidonic Acid,环氧化酶Cyclooxygenase,前列腺素Prostaglandins,保护胃肠粘膜Maintaining integrityof Gl mucosa,维持肾脏、血小板正常功能Maintaining normal kidneyAnd platelet functions,抗炎 antiinflammatory镇痛 analgesic胃肠粘膜损伤 Gl damage胃脏损害 kidney damage,(-),现有的NSAIDs：发炎、疼痛二十四碳烯酸环氧化酶Cyclo,NSAID损害的系统作用,NSAID微血管损害 ICAM-1 前列腺素合成中性粒细胞粘附 粘液、表面磷脂 上皮修复微血管缺血 HCO3-分泌 胃粘膜血流量自由基增加粘膜损害,NO,NSAID损害的系统作用NSAIDNO,NSAID损害的局部作用,胃内pH2.5非离子化NSAID离子化NSAID 细胞能量代谢及离子转运抑制 细胞膜通透性 H+反弥散粘膜损害,NSAID损害的局部作用,NSAID溃疡的特点, GUDU 多发性 较大 无痛性不少患者以溃疡出血或穿孔为首发症状,NSAID溃疡的特点 GUDU,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。内镜下发现胃多发性溃疡、球部溃疡,女，63岁，骨性关节炎，服用麦洛昔康2周，无任何消化道不适。,男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。内镜下示胃角溃疡,男，69岁，类风湿性关节炎。服用麦洛昔康近3月，自觉上腹痛。,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。内镜下发现球部溃疡伴活动性出血、胃窦糜烂，给予内镜下钛夹止血,男，61岁，痛风5年，一直服用布洛芬，其间2次出现黑便。,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无任何消化道不适。内镜下发现DU,男，25岁，强直性脊柱炎，服用麦洛昔康2月，无,女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛。内镜下发现DU,女，34岁，类风湿性关节炎，服用麦洛昔康2月，自觉偶有饥饿痛,男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮及罗非昔布2周，无任何消化道不适。内镜下发现复合性溃疡,男，58岁，类风湿性关节炎，服用尼美舒利、萘丁苯酮,NSAID溃疡的危险因素, 用量 剂量相关 疗程 用药头1个月内 间歇用药也可以引起严重并发症 药物选择 非选择性COX抑制剂 倾向性COX-2抑制剂 特异性COX-2抑制剂,NSAID溃疡的危险因素 用量 剂量相关,NSAID溃疡的治疗, 可停用NSAID H2RA、PPI常规治疗 继续使用NSAID 首选PPI常量或倍量，疗程4-8周 H2RA常量分2次服，疗程延长 检测Hp，阳性者应根除Hp 治愈后如不能停用NASID，常规抑酸剂维持 治疗,NSAID溃疡的治疗 可停用NSAID,Treatment of NSAID-associated gastric ulcer:effect of stopping or continuing NSAID,All patients on ranitidine 150mg bid,Cumulative healing rate(%),71,95,100,54,* 63,79,NSAID stopped(n=47),NSAID continued(n=37),Weeks of treatment,* P=0.004* P=0.001,Lancaster Smith et al. 1991; 32:252,Treatment of NSAID-associated,NSAID和胃肠道损伤课件,NSAID和胃肠道损伤课件,症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防措施, 有消化性溃疡病史 高龄患者（65y） NSAID与阿斯匹林同用 NSAID与皮质类固醇或抗凝剂同用(?) 有严重伴随病,症状性NSAID溃疡发生的高危因素 什么情况需要采取预防,NSAID和胃肠道损伤课件,NSAID和胃肠道损伤课件,NSAID和胃肠道损伤课件,NSAID溃疡的预防,对有高危因素患者必须采取预防措施 尽可能选择副反应少NSAID、有效最小剂量 PPI、H2RA，胃黏膜保护剂？ 有溃疡病史者常规根除Hp,NSAID溃疡的预防对有高危因素患者必须采取预防措施,胃黏膜保护剂在预防与治疗NSAID相关溃疡的作用替普瑞酮（施维舒）,胃黏膜保护剂,日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人,日本圣玛丽安娜大学医院的RA和OA病人所有病人659192,40003500300025002000150010005000,患者数,圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (1991 - 1999),RA病人数OA病人数,4000患者数圣玛丽安娜医院就诊的RA和/或OA患者 (19,替普瑞酮治疗的患者,40003500300025002000150010005000,患者数,加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1991 - 1999),91,92,93,94,95,96,97,98,99,年,替普瑞酮4000患者数加用替普瑞酮治疗的RA和OA患者数(1,3.53.02.52.01.51.00.50,(%),91,92,97,98,99,93,94,95,96,年,替普瑞酮组与对照组比较溃疡发生率 (1991 - 1999),*,*,*,*,*,*,替普瑞酮治疗组非替普瑞酮组,* p0.05, * p0.01(Fishers 直接概率法,3.5(%)919297989993949596年替普瑞酮组,临床研究,1. 设计,随机对照试验,2. 分组,A组 吡罗昔康 + 雷贝拉唑B组 吡罗昔康 + 替普瑞酮C组 吡罗昔康,内镜,内镜,雷贝拉唑,吡罗昔康,替普瑞酮,吡罗昔康,吡罗昔康,A,B,C,开始,2周后,处方医生不参与内镜检查。 内镜检查为“盲法”,临床研究 1. 设计随机对照试验2. 分组A组 吡罗昔康,Grade 0 =Grade 1 =Grade 2 =Grade 3 =Grade 4 =Grade 5 =,无糜烂/出血点局限于一个区域的2个或以下的糜烂/出血点局限于一个区域的3-5糜烂/出血点2个区域以上的糜烂/出血点.或一个区域6个及以上的糜烂/出血点，但整个胃体不超过10个糜烂/出血点糜烂/出血点在3个及以上区域，或多个部位，包含整个胃胃溃疡,Grade 0 =Grade 1 =Grade 2 =Grade 3 =Grade 4 =,无糜烂/出血点1-2 糜烂/出血点3-5 糜烂/出血点 6 糜烂/出血点十二指肠溃疡,胃损伤,十二指肠损伤,胃肠损伤的内镜分级（改良Lanza评分法）,Grade 0 =无糜烂/出血点Grade 0 =无糜烂/出,替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果,MLS,胃,十二指肠,吡罗昔康吡罗昔康+ 替普瑞酮,MLS,0-146,213,320,521,410,合计1010,0-188,200,422,300,合计1010,Wilcox检验,N.S.,N.S.,吡罗昔康吡罗昔康+ 替普瑞酮,替普瑞酮预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果MLS胃十二,MLS,胃,十二指肠,MLS,0 or148,210,322,520,410,合计1010,0 or 189,201,420,300,合计1010,p=0.059,Wilcox 检验,雷贝拉唑预防NSAID引起的急性胃粘膜损伤的效果,吡罗昔康吡罗昔康+ 雷贝拉唑,吡罗昔康吡罗昔康+ 雷贝拉唑,MLS胃十二指肠MLS0 or12354合计0 or 124,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤,健康志愿者信封随机法试验：双氯灭痛（75 mg/day）,A. Yanagawa et al : Jpn.J.Clin.Exp.Med., 67, 941 (1990), p 0.0 5 ( U检验),对照组 (n=10),施维舒组 (150 mg/day) (n=10),M LS - 0,1M LS - 2M LS - 3M LS - 4M LS - 5,改良 Lanza 评分 (MLS),施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损伤健康志愿者信封随机法试,T. Endo et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 70, 2957 (1993),双盲试验：双氯灭痛75 mg/天,对照组(n=10),施维舒组 (150 mg/day) (n=9),M LS - 0,1M LS - 2M LS - 3M LS - 4M LS - 5,改良 Lanza评分 (MLS),施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,T. Endo et al: Jpn.J.Clin.Exp.,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,双盲试验： 吲哚美辛75 mg/天,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),施维舒组 (150 mg/day) (n=10),对照组 (n=10),改良Lanza评分 (MLS) :,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害双盲试验： 吲哚美辛7,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),(1),改良Lanza评分 (MLS) :,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,双盲试验（ Hp 阴性患者）： 吲哚美辛75 mg/天,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.,M. Tada et al: Jpn.J.Clin.Exp.Med., 71, 2737 (1994),M LS - 2,M LS - 0,1,M LS - 3,M LS - 4,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘膜损害,双盲试验（ Hp 阳性患者）： 吲哚美辛75 mg/天,改良Lanza评分 (MLS) :,(1)(4)(2)(1)(1)(1)p 0.0 5 (,NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间,A. Yanagawa, T. Endo. Inflammation & Regeneration, 2001, 21:149-153.,NSAIDs起因性溃疡平均治愈时间平150100.075.0,施维舒抑制NSAIDs对细胞的直接损伤,水岛, 彻等. 第71届日本生化学会，1998年10月,施维舒抑制水岛, 彻等. 第71届日本生化学会，1998年1,施维舒预防NSAIDs引起的胃粘液厚度的下降,替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛 (5 mg/kg)组(n=10),吲哚美辛组(5 mg/kg) ( n = 10 ),对照组(n=10),Bilski, J., et al. : Digestion, 41, 22(1988),23120,14113,0,1 0 0,2 0 0,3 0 0 (mm ),mean S.E.,粘液厚度,施维舒预防替普瑞酮 (200 mg/kg) + 吲哚美辛组(,施维舒促进PGE2和PGI2的合成,Matsuda Y, et al: Clin. Report, 23, 6823 (1989),* p 0.0 5，* p0.0 1 对比 阿司匹林组( t test ),对照组阿司匹林组(5 mg/kg)替普瑞酮 (200 mg/kg) 10天+阿司匹林 (5 mg/kg)组,施维舒促进PGE2和PGI2的合成Matsuda Y, et,施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用,PGE2,8 0 0 ( n g /g /min.),Debas T. et al.: New Developments in Ulcer Therapy Agents. Medical Tribune, 117 (1986),( n = 6 ) p0.0 5 p0.0 1( t 检验 ),0,2 0 0,4 0 0,6 0 0,胃窦,胃体,施维舒降低NSAIDs抑制PGE2合成的作用PGE28 0,替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤的作用机理,施维舒降低NSAIDs抑制胃黏膜PGE合成的作用增加胃黏膜表面黏液层的厚度其他作用,替普瑞酮预防NSAID胃肠道损伤的作用机理施维舒降低NSA,幽门螺杆菌与NSAIDs在溃疡发病中的作用,幽门螺杆菌与NSAIDs,HpNSAID溃疡 相加 ? 促进 ? 抵销 ?,HpNSAID,NSAID和胃肠道损伤课件,根除Hp对NSAID溃疡发生的影响*,Naproxen Naproxen P值 BMT例数 47 45溃疡发生率 26% 7% =0.01 (8W) Hp(+) Hp(-) 2%,=0.002,Chan FK, et al. Lancet 1997; 350: 975,* 研究病例原无溃疡病史,根除Hp对NSAID溃疡发生的影响*,根除Hp对NSAID溃疡出血复发的影响,Naproxen Neproxen Aspirin Aspirin Ome BMT Ome BMT例数 75 75 87 93再出血率 4.0 * 17.3 1.1 2.1 (%) * p=.008 Chan Gastroenterol 2000; 118:A194,根除Hp对NSAID溃疡出血复发的影响,NSAID和胃肠道损伤课件,Hp与NSAID, Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因素 计划长期使用NSAID者，应根除Hp Hp阳性的NSAID溃疡，必须根除Hp 有溃疡病史者，必须根除Hp，然后给予抑酸剂(胃黏膜保护剂?)预防用药,Hp与NSAID Hp与NSAID是引起溃疡的两个独立因,HP根除指证,HP阳性必须支持不明确PU早期胃癌术后 MALT淋巴瘤 明显异常慢性胃炎 计划长期使用NSAID 部分FD GERD 胃癌家族史 病人强烈要求治疗 胃肠道外疾病 ,中华内科杂志，2004,HP根除指证HP阳性必须支持不明确中华内科杂志,值得研究的问题,NSAID胃肠黏膜损伤的易感因素: 基因多态性?NSAID + 小剂量皮质激素（免疫抑制剂）对胃肠道的损伤作用: 无关? 协同作用？胃黏膜保护剂(替普瑞酮)的预防作用？非高危NSAID使用者胃肠黏膜损伤的预防?药物费效比(与PPI比较)?,值得研究的问题NSAID胃肠黏膜损伤的易感因素: 基因多态性,小结,NSAID胃肠道损伤的概况及机理低剂量阿斯匹林的胃肠道黏膜损伤选择性COX2抑制剂可减轻胃肠道黏膜损伤HP与NSAID在胃肠道损伤的相互影响NSAID胃肠道损伤的治疗与预防PPI胃黏膜保护剂：替普瑞酮,小结NSAID胃肠道损伤的概况及机理,NSAID和胃肠道损伤课件,谢谢,谢谢,