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2022肝内胆汁淤积诊断和治疗研究进展（全文）肝内胆汁淤积症（IHC）是由涉及肝实质细胞和（或）肝内胆管的疾病引起的肝内胆汁酸代谢和转运障碍，多与身体异常和遗传代谢相关，常见于胆汁淤积性肝病（CLD）、妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）、新生儿肝内胆汁淤积以及遗传代谢相关胆汁淤积等。IHC在慢性肝病中普遍存在，早期往往无症状，持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。因此，在慢性肝病的早期和全程中需要对IHC进行监测和随访。IHC的治疗原则应去除病因和对症治疗；改善肝脏功能，缓解症状及延缓疾病进展是其主要治疗目标。本刊特邀上海交通大学附属第一人民医院陆伦根教授，针对近年来在IHC诊断和治疗领域中取得的进展进行综述。胆汁淤积是指胆汁形成和（或）胆汁流障碍，根据发生部位的差异可分为肝内和肝外胆汁淤积。IHC由涉及肝实质细胞和（或）肝内胆管的疾病引起，进一步又可分为小叶内（肝实质细胞和转运分子疾病）和小叶外（肝内胆管疾病）胆汁淤积；而肝外胆汁淤积或梗阻性胆汁淤积是由于肝脏外的排泄物阻塞以及肝外胆管疾病引起。一项2015年的统计数据表明，上海市住院慢性肝病患者IHC发病率为10.26%,在病因学上，发病率最高的为原发性硬化性胆管炎（PSC）和原发性胆汁性胆管炎（PBC）,其他的依次为肝肿瘤、自身免疫性肝炎（AIH）、药物性肝病、酒精性肝炎、隐源性肝硬化、血吸虫性肝硬化、酒精性肝硬化、混合性肝硬化、病毒性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病；对各年龄段的统计数据表明，发病率随着年龄增加呈现上升趋势。IHC的原因多样，给诊断和治疗带来困扰。一旦排除机械性梗阻，大多数原因可分为免疫介导、感染或其他原因。随着肿瘤免疫治疗的愈发成熟，免疫检查点抑制剂（ICI）相关胆汁淤积患者越来越多，临床需多加警惕。ICl相关肝脏毒性（IMH）是免疫抑制剂相关不良反应（irAE）中免疫介导性肝损伤，胆汁淤积型是IMH的一种重要类型。在一项非肝细胞癌患者的中国人群荟萃分析中，ICl单药治疗的IMH发生率6.9%-13.1%,联合治疗为12.2%-37.8%,少数患者会出现肝衰竭。持续IHC可导致肝脏不可逆病变，可能诱发肝硬化、肝癌，最终导致肝衰竭。IHC的持续发作最终亦可导致严重机体各系统并发症，如中枢神经系统功能障碍，心血管系统的心肌收缩力下降和心动过缓等多系统损伤。另外，IHC对于妊娠期患者也会带来严重影响。一项为期8年的研究表明，胆汁淤积会对产妇造成严重的出血事件，其发生率是正常产妇的两倍；同时新生儿呼吸窘迫综合征的发病率也提高了近3倍。因此，临床上需要及时对IHC疾病做出诊断和治疗，并做好全程的监测和随访。国内外的指南均指出，在生化指标方面,ALP和GGT升高是胆汁淤积最具有特征性的血清生化表现，建议对ALP高于1.5X正常值上限（ULN）和（或）GGT水平高于3×LN者，行进一步检查以明确诊断。IHC临床诊断和鉴别诊断流程如图1所示。图1.IHC临床诊断和鉴别诊断流程在无症状胆汁淤积患者中，早期的生化异常往往表现为血清碱性磷酸酶（AKP）和Y-谷氨酰转氨酶（Y-GT）水平升高，随着病情进展可出现高胆红素血症。胆汁淤积引起的胆红素升高以直接胆红素升高为主；间接胆红素升高主要是溶血（红细胞破坏过多）、GiIbert征等；而肝细胞损害引起的黄疸，因为同时有摄取、结合、排泄的障碍，因此直接和间接胆红素均可升高，但大多数直接胆红素升高比间接胆红素升高的幅度大。血清总胆汁酸水平升高是妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）的重要特点，但由于肝胆系统疾病如妊娠期急性脂肪肝、重度妊高症肝损害以及胆石症均可引起血清总胆汁酸增高，这就意味着血清总胆汁酸对于ICP的诊断特异性较差，临床迫切需要寻找新的ICP诊断标志。国内一项研究发现，胆汁酸代谢轮廓分析对ICP具有较高的诊断价值，可作为早期ICP鉴别诊断的标志物指标。IHC通常可以分为早期、隐性黄疸期、显性黄疸期、重度黄疸期和恢复期，重症时也会出现胆酶分离的情况。检测血清中自身抗体如ANA、抗平滑肌抗体（ASMA）、抗肝肾微粒体抗体（LKM）、抗肝细胞胞质抗原1型抗体（LC-1）、抗线粒体抗体（AMA）.抗SpIOO抗体、抗核膜糖蛋白210（GP210）抗体、抗可溶性肝抗原抗体（SLA/LP）和IgG4等可帮助进一步明确诊断。对于慢性胆汁淤积性肝病，如PSC.PBCx自身免疫性胆管炎，或这些疾病中的重叠综合征以及AIH,自身抗体是诊断的重要组成部分。肝脏活检也有助于评估胆汁淤积的各种潜在病因。肠道微生态检测可帮助评估病因及指导治疗，已成为IHC诊治中的重要手段。肠道微生物群（GM）也被称为新的虚拟代谢器官，它与肾脏、大脑、心血管、骨系统等多个肠外器官构成轴。GM群体水平的变化可能在肠-肝轴中发挥调控作用，从而参与慢性肝病发病机制的调控。这可能对未来的治疗策略产生积极的影响。另外基因测序亦可为临床诊断提供新的支持，对于原因不明、患者有家族史或者近亲结婚的患者建议行靶向基因位点测序、外显子组基因测序分析。瘙痒是慢性胆汁淤积的典型症状，在肝内胆汁淤积症中更常见。肝内胆汁淤积还可引起乏力、纳差、恶心、上腹不适等非特异症状。瘙痒症在不同胆汁淤积性肝病中的患病率差异很大，其发生率随着疾病进展而降低，在妊娠期肝内胆汁淤积症患者中瘙痒发生率可达100%,PBC或PSC患者发生率可达70%-80%o胆汁淤积所致瘙痒症往往不易缓解，长期存在易使患者感觉痛苦和难以忍耐，严重时会导致患者生活质量受损，在极端情况下可能导致自杀。我国2021年版肝内胆汁淤积症诊治专家共识指出,IHC的治疗原则应去除病因和对症治疗。改善肝脏功能，缓解症状及延缓疾病进展是治疗目标。随着IHC的进展出现肝细胞损伤时，需要进行抗炎、护肝等综合治疗。在治疗时，我们应根据疾病阶段选择合适的治疗手段，早期主要以抗炎为主，晚期需要减少胆汁盐毒性，针对抗纤维化和肝硬化进行治疗。临床上何时启动IHC治疗比较难掌控，在治疗时可以参考ALP和（或）GGT的水平，当出现异常时，往往意味着胆汁分泌已经出现问题，如果等到出现黄疸时再进行治疗，此时IHC已经进展到比较严重的时期，治疗效果会比较差。因此，ALP或GGT异常即可启动IHC的治疗。胆汁淤积性肝病不同阶段的病因不同，利用早期生物标志物进行早诊断、早治疗尤为重要。熊去氧胆酸（UDCA）是PBC和PSC治疗的主要药物，主要促进胆汁酸的排泄，具备抗炎和减少胆盐毒性的特点。S-腺昔蛋氨酸治疗胆汁淤积具有独特的多重作用机制，其可通过转甲基、转硫基和转氨丙基作用，促进胆汁的流动和排泄，减少胆汁酸蓄积、抗氧化、解毒，并促进肝细胞再生，保护肝脏功能。临床研究表明，S-腺昔蛋氨酸治疗非酒精性相关IHC患者,可显著降低生化指标，如AKP、GGT.ALT、AST和血清胆红素水平，并改善患者的黄疸、瘙痒和乏力症状。针对IPCzS-腺苜蛋氨酸亦可显著降低肝功能指标，总胆汁酸、总胆红素、直接胆红素和AST水平经治疗后均明显降低，同时极大地改善了妊娠结局，IHC导致的早产率和剖宫产率均极大降低，新生儿窘迫综合征发生率也得到极大改善。并且S-腺昔蛋氨酸长期序贯治疗8周后,可有效降低AKP水平。随着药物研发的大力投入和科技能力的突破，一些新型药物和技术也出现在了胆汁淤积的治疗当中。研究表明，微生态调节可在一定程度上改善胆汁淤积，PSC患者使用抗生素治疗后，ALP降低了33.2%,差异有统计学意义；其他的微生物群治疗干预，如益生元、益生菌和粪便微生物群移植也在进一步的研究验证当中。对于严重胆汁淤积性肝病伴高胆红素血症，经内科药物治疗效果不佳的患者，人工肝可改善高胆红素血症及肝衰竭病情。肝移植是治疗IHC所致中晚期肝衰竭的最有效方法之一，适用于经积极内科综合治疗和（或）人工肝治疗疗效欠佳，不能通过上述方法好转或恢复者，并可显著延长晚期胆汁淤积性肝病患者的生存期。在病因治疗方面，针对PBC的免疫和生理方面存在多种实验药物来抑制炎症反应，未来可针对其机制通路的不同靶点设计药物（表1）。针对胆汁酸的药物也值得关注，因为胆汁酸可以使肝脏炎症持续发生，并随着时间的推移导致纤维化。除此之外，随着纳米医学技术的进展，带有耐受性免疫修饰纳米颗粒的生物制剂有望改善包括PBC在内的自身免疫性疾病的临床结果。表1.PBC的目前及未来的用药前景免疫如制剂名称UDCAOCA布地奈德利妥昔S抗非诺贝特苯扎贝特TropifexorCilofexorNGM282E6011益生元间充质干细胞LUM1瞰改变汁胆酸池FXR激动剂免疫抑制剂B细胞耗雪PPARa激动剂FXR激动剂FGF1诩动剂CX3CL1抗体肠道微生态抑制T细胞增殖ASBTml剂未来可能的治疗耐受性纳米颗粒抑制免疫细胞